Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®) 6/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante

En esta sección

• Determinantes del tratamiento
  • Características histológicas
  • Edad versus comorbilidad
  • Estado funcional
• Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
  • Quimioterapia citotóxica combinada
  • Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
  • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)
  • Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR
  • Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)
  • Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
  • Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
  • Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (para pacientes con fusiones de NTRK)
  • Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta
  • Terapias locales y consideraciones especiales
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
• Ensayos clínicos en curso

De todos los pacientes con diagnóstico reciente de un cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 40 % presentan una enfermedad en estadio IV. Los objetivos del tratamiento son la prolongación de la supervivencia y el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia citotóxica, fármacos de terapia dirigida e inmunoterapia. Los factores que influyen en la selección del tratamiento son la comorbilidad, el estado funcional (ES), las características histológicas, y las características moleculares e inmunológicas del cáncer. Por lo tanto, es muy importante evaluar los cambios genómicos del tumor y la expresión del ligando 1 de la proteína de muerte programada (PD-L1). En determinados casos se administran radioterapia y cirugía para paliar los síntomas.

Determinantes del tratamiento

En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia a base de cisplatino mejora la supervivencia y produce paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con un tumor de tipo histológico de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis, hemorragia o episodios cardiovasculares recientes quizás se beneficien de la adición de bevacizumab al paclitaxel y carboplatino. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, en particular aquellos originarios del este de Asia, que nunca fumaron y que tienen un adenocarcinoma quizás se beneficien de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que albergan translocaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o reordenamientos de ROS1 se pueden beneficiar de los inhibidores de ALK y ROS1 como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que expresan PD-L1 (>50 % por inmunohistoquímica) tienen mejor supervivencia con pembrolizumab. En el cáncer de pulmón de células no escamosas avanzado la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de carboplatino y pemetrexed mejora la supervivencia sin importar el grado de expresión de PD-L1.[2][Grado de comprobación: 1iiA] La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed o pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF (que no recibieron el mismo fármaco o uno similar durante la terapia de primera línea).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica en pacientes con un EF del Eastern Cooperative Oncology Group menor de 2 es menos clara.

Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien de recibir pemetrexed [3] y bevacizumab, así como la quimioterapia combinada con pembrolizumab.

Edad versus comorbilidad

Los datos probatorios apoyan el concepto que indica que los pacientes de edad avanzada con buen EF y comorbilidad limitada quizás se beneficien de la quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en pacientes de CPCNP avanzado. Los pacientes de edad avanzada con un buen EF disfrutan de mejor supervivencia y calidad de vida cuando reciben quimioterapia en comparación con cuidados de apoyo solamente. Se debe ser cauto al extrapolar los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) a los pacientes de 80 o más años porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[4,5]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

1. Los regímenes de quimioterapia combinada con derivados del platino proporcionan beneficios clínicos cuando se comparan con los cuidados de apoyo o con monoterapia; sin embargo, este tratamiento se contraindica en algunos pacientes de edad avanzada debido a reducción de la reserva funcional de muchos órganos relacionada con la edad o por afecciones comórbidas. Cerca de dos tercios de los pacientes con CPCNP tienen 65 o más años, y casi 40 % tienen 70 o más años.[6] Los datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años es de alrededor de 50 %.
2. En una revisión de datos de SEER de Medicare de 1994 a 1999 se encontró una tasa de uso de quimioterapia mucho más baja que la esperada para la población general.[7] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada tal vez tengan más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional, lo que podría dificultar la participación en un estudio, o incluso contraindicarla; la falta de datos de ensayos clínicos a veces influye en la decisión de tratar a un paciente con quimioterapia estándar.
3. Está claro que la monoquimioterapia y la quimioterapia combinada benefician por lo menos a algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[8]
   • Los pacientes que se trataron con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a 1 año de 32 %, en comparación con 14 % para los que se trataron solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia, y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptable.
4. En un ensayo realizado en Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina en monoterapia en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[9]
   • Las tasas de respuesta (22 vs. 10 %) y supervivencia sin progresión (SSP) (5,4 vs. 3,1 meses) fueron mejores con el docetaxel, pero la mediana de las tasas de supervivencia (14,3 vs. 9,9 meses) y las tasas de supervivencia a 1 año (59 vs. 37 %) no alcanzaron significación estadística.
5. Mediante el análisis de datos retrospectivos se comparó un grupo de pacientes más jóvenes (edad <70 años) con un grupo de pacientes mayores (edad ≥70 años) que participaron en ensayos aleatorizados numerosos sobre combinaciones biquimioterapéuticas, también se demostró que los pacientes mayores obtienen el mismo beneficio de supervivencia, pero tienen un riesgo más alto de efectos tóxicos en la médula ósea.[4,5,10-13]

Estado funcional

El EF es uno de los factores de pronóstico más importantes para la supervivencia de pacientes con CPCNP.[14] El beneficio de la terapia para este grupo de pacientes se evaluó en análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan el uso de evaluaciones adicionales de los abordajes quimioterapéuticos para el CPCNP metastásico y localmente avanzado; sin embargo, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con derivados del platino no permite determinar qué régimen específico que se debe considerar estándar. Fuera del entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales evaluables, y para pacientes que deseen este tratamiento después de informarles acerca de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

1. En el ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]) del Cancer and Leukemia Group B se inscribieron 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio) para comparar la combinación de carboplatino y paclitaxel con el paclitaxel en monoterapia.[12]
   • La mediana de supervivencia de los pacientes con un EF de 2 fue de 3,0 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue de 14 % en comparación con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %; esto demuestra el pronóstico precario que acarrea un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
   • Cuando se hizo el análisis de los pacientes con EF de 2 según el grupo de tratamiento, los pacientes que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más larga (4,7 vs. 2,4 meses), y una tasa de supervivencia a 1 año más larga (18 vs. 10 %) en comparación con los pacientes que recibieron monoterapia de paclitaxel.[12]
2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed en monoterapia con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que no habían recibido quimioterapia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
   • La mediana de SSP fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
   • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
   • Como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo que recibió la combinación.
   En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSP más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría del resto de estudios publicados. Esto tal vez indique diferencias en la selección de pacientes.
3. Se publicó un análisis de un subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo en el que se asignó al azar a más de 1200 pacientes a 4 regímenes con derivados del platino.
   • A pesar de una elevada incidencia de efectos adversos, incluso 5 muertes, en el análisis final se observó que los efectos tóxicos generales en los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los pacientes con un EF de 0 a 1.
   • En el análisis de eficacia, se observó una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron mucho más bajas que las cifras de los pacientes con EF de 0 a 1.
4. En un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina comparadas con carboplatino y paclitaxel participaron 102 pacientes con un EF de 2.[16]
   • Las tasas de respuesta fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 16 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel; la mediana de supervivencia fue de 6,8 meses en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 6,1 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel; las tasas de supervivencia a 1 año fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina y de 19 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero la supervivencia fue más prolongada que la prevista según los controles históricos.
5. Los resultados de dos ensayos indican que es posible que los pacientes con un EF de 2 presenten mejora sintomática.[17,18]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia citotóxica combinada con derivados del platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína o pemetrexed.
   • Quimioterapia combinada.
   • Programa de medicamentos y dosis de administración.
2. Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales.
   • Bevacizumab.
   • Cetuximab.
   • Necitumumab.
3. Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino).
   • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea.
   • Pemetrexed luego de la quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino.
   • Mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino.
4. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para pacientes con mutaciones en EGFR).
   • Osimertinib.
   • Gefitinib.
   • Erlotinib.
   • Afatinib.
5. Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) (para pacientes con translocaciones de ALK).
   • Alectinib.
   • Crizotinib.
   • Ceritinib.
6. Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1).
   • Crizotinib.
7. Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E).
   • Dabrafenib y trametinib.
8. Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (NTRK) (para pacientes con fusiones de NTRK) 
   • Larotrectinib
9. Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta.
   • Pembrolizumab con quimioterapia.
   • Pembrolizumab solo.
10. Tratamientos locales y consideraciones especiales.
    • Terapia láser endobronquial y braquiterapia (para lesiones obstructivas).[19]
    • Radioterapia de haz externo (RHE) (principalmente para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral).[20-22]
    • Tratamiento del segundo tumor primario.
    • Tratamiento de las metástasis encefálicas.

Quimioterapia citotóxica combinada

Quimioterapia combinada

En ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluaron extensamente el tipo y el número de fármacos quimioterapéuticos que se deben usar para el tratamiento de pacientes con CPCNP avanzado.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintas combinaciones farmacológicas con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado sin tratamiento previo. A partir del metanálisis de los ensayos, se obtuvieron las siguientes conclusiones:

• Determinadas combinaciones de tres medicamentos que incorporan fármacos dirigidos quizás mejoren la supervivencia.
• Los inhibidores de EGFR podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones en EGFR.
• La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino a veces mejora la SSP y la SG.
• Las combinaciones de derivados del platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y la frecuencia de los efectos tóxicos difieren, y es posible que esto determine el régimen preferido para un paciente determinado. Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien del pemetrexed.
• El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los desenlaces, pero producen diferentes efectos tóxicos. En algunos ensayos y metanálisis, pero no en todos, se indica que los desenlaces con cisplatino son superiores, aunque acarrean un riesgo más alto de ciertos efectos tóxicos como náuseas y vómitos.
• Las combinaciones sin derivados del platino no ofrecen ventajas sobre la quimioterapia con derivados del platino, incluso en algunos estudios se demuestra inferioridad de las combinaciones.
• Las combinaciones de tres fármacos quimioterapéuticos de uso frecuente no producen una supervivencia superior, y son más tóxicas que las combinaciones de dos fármacos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

1. La colaboración Cochrane revisó datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006 en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y de monoquimioterapia, o se compararon regímenes farmacológicos triples y dobles en pacientes de CPCNP avanzado.[23] Se encontraron 65 ensayos (13 601 pacientes).
   • En los ensayos en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y monoquimioterapia, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; IC 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a 1 año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen de biquimioterapia. El beneficio absoluto para la supervivencia a 1 año fue de 5 %, que corresponde con un aumento desde 30 % para la monoquimioterapia hasta 35 % para la biquimioterapia. En los pacientes que recibieron biquimioterapia, las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 aumentaron estadísticamente en comparación con los pacientes que recibieron monoquimioterapia, con una OR que osciló entre 1,2 y 6,2. Las tasas de infección no aumentaron con los regímenes de biquimioterapia.
   • No hubo aumento de la supervivencia a 1 año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes de quimioterapia triple versus los regímenes de biquimioterapia. La mediana del cociente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino eran mejores; los resultados fueron desiguales.[24-26] En un metanálisis se notificaron datos individualizados de 2968 pacientes que participaron en 9 ensayos aleatorizados.[24]
   • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino (30 %) que para los tratados con carboplatino (24 %); (OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
   • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento sin significación estadística en el riesgo de mortalidad en comparación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
   • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con carboplatino se relacionó con un aumento de la mortalidad con significación estadística (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 para los pacientes con tumores de células no escamosas; y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21 para los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación).
   • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR, 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y más efectos tóxicos renales (0,5 % vs. 1,5 %; OR, 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
   • Los autores concluyeron que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento importante del riesgo general de efectos tóxicos graves. Las conclusiones de este metanálisis detallado de datos individualizados de pacientes coinciden con las conclusiones de otros metanálisis en los que se analizaron los mismos ensayos clínicos, pero solo usaron datos publicados.
3. En tres metanálisis bibliográficos se incluyeron ensayos de comparación de las combinaciones con derivados del platino y otros medicamentos.[27-29]
   1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables con 7633 pacientes.[27]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con derivados del platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a 1 año aumentó en 5 % cuando se usaron regímenes con derivados del platino (34 vs. 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a 1 año cuando se compararon los tratamientos con derivados del platino y los regímenes combinados de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con derivados del platino fueron significativamente más altos para los efectos hematológicos y renales, así como para las náuseas y los vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis bibliográfico.
   2. En el segundo metanálisis, se identificaron 17 ensayos con 4920 pacientes.[28]
      • El uso de regímenes de biquimioterapia con derivados del platino se relacionó con una supervivencia a 1 año un poco más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03) y mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), pero el riesgo de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos fue más alto.
      • En un subanálisis, los regímenes de biquimioterapia con cisplatino mejoraron la supervivencia a 1 año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03) y la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002), con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • Por el contrario, los regímenes de biquimioterapia con carboplatino no aumentaron la supervivencia a 1 año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
   3. En el tercer metanálisis de ensayos aleatorizados de fase III sobre quimioterapia de primera línea de combinaciones con derivados del platino versus combinaciones con otros fármacos, se identificaron 14 ensayos.[29] Los grupos de investigación fueron gemcitabina con vinorelbina (n = 4), gemcitabina con un taxano (n = 7), gemcitabina con epirrubicina (n = 1), paclitaxel con vinorelbina (n = 1), y gemcitabina con ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III en los que se usaron regímenes de biquimioterapia con derivados del platino (2298 en el grupo con derivados del platino y 2304 en el grupo sin derivados del platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con derivados del platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a 1 año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de resistencia a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes con derivados del platino y 29 (1,3 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes sin derivados del platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de efectos tóxicos digestivos y hematológicos de grados 3 a 4 para los pacientes que recibieron quimioterapia con derivados del platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de neutropenia febril (OR, 1,23; IC 95 %, 0,94–1,60; P = 0,063).

Programa de medicamentos y dosis de administración

No se pueden recomendar de manera definitiva un programa de medicamentos y dosis de administración para las diferentes combinaciones de medicamentos activos, excepto para el carboplatino, el pemetrexed y el pembrolizumab para pacientes con un tipo histológico de células no escamosas.

Datos probatorios (programa de medicamentos y dosis de administración):

1. En un metanálisis de 7 ensayos con 2867 pacientes se evaluó el beneficio de docetaxel versus vinorelbina.[30] El docetaxel se administró con un derivado del platino en tres ensayos, se combinó con gemcitabina en dos ensayos y se administró en monoterapia en otros dos ensayos. En seis ensayos se administró un alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) combinado con cisplatino, y en un ensayo se administró el alcaloide solo.
   • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Se observaron mejorías similares en el análisis de sensibilidad de comparación con vinorelbina o cuando solo se analizó un régimen de biquimioterapia.
   • La neutropenia de grados 3 a 4 y los efectos adversos graves de grados 3 a 4 fueron menos frecuentes con los regímenes a base de docetaxel (OR, 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013) que para los regímenes a base de un alcaloide de vinca (OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001).
2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la administración semanal versus la administración cada 3 semanas de dosis de paclitaxel y carboplatino; no se notificaron diferencias significativas en la eficacia, y la tolerabilidad fue mejor para la administración semanal.[31,32] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino tal vez sean superiores a las combinaciones de carboplatino o las combinaciones sin derivados del platino, se debe sopesar la importancia clínica de las diferencias de eficacia contra la tolerabilidad prevista, la logística de administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
3. En un gran estudio aleatorizado de no inferioridad de fase III se comparó la SG en 1725 pacientes con CPCNP IIIB/IV y EF 0 a 1 que no habían recibido quimioterapia.[3] Los pacientes recibieron cisplatino en dosis de 75 mg/m2 el día 1 con gemcitabina 1250 mg/m2 los días 1 y 8 (n = 863), o cisplatino 75 mg/m2 con pemetrexed 500 mg/m2 el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta por 6 ciclos.
   • La SG para el grupo de cisplatino con pemetrexed (mediana de supervivencia de 10,3 meses) no fue inferior a la SG para el grupo de cisplatino con gemcitabina (mediana de supervivencia 10,3 meses; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
   • En los pacientes con adenocarcinoma (n = 847), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (12,6 meses) versus cisplatino con gemcitabina (10,9 meses); en los pacientes con carcinoma de células grandes (n = 153), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (10,4 meses) versus cisplatino con gemcitabina (6,7 meses).
   • En contraste, los pacientes con tipo histológico de células escamosas (n = 473) tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia cuando recibieron cisplatino con gemcitabina (10,8 meses) versus cisplatino con pemetrexed (9,4 meses). En el grupo de cisplatino con pemetrexed, las tasas de efectos de grado 3 o 4 fueron significativamente más bajas para la neutropenia, la anemia y la trombocitopenia (P ≤ 0,001); la neutropenia febril (P = 0,002); y la alopecia (P < 0,001); pero las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
   • En los resultados de este estudio se indicó que la combinación de cisplatino con pemetrexed es otro régimen de biquimioterapia alternativo para la quimioterapia de primera línea en pacientes con CPCNP avanzado, además se indicó que los resultados varían según el tipo histológico.

Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales

Bevacizumab

Datos probatorios (bevacizumab):

1. En dos ensayos aleatorizados se evaluó la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada estándar de primera línea.
   1. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV recidivante o avanzado, 444 recibieron paclitaxel con carboplatino, y 434 pacientes recibieron paclitaxel, carboplatino y bevacizumab.[33] Se administraron 6 ciclos de quimioterapia cada 3 semanas y se administró bevacizumab cada 3 semanas hasta que se manifestara progresión de la enfermedad o los efectos tóxicos fueran intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis de importante clínica, o funcionamiento orgánico o EF inadecuados (EF del Eastern Cooperative Oncology Group >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab fue de 12,3 meses en comparación con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIde muerte, 0,79, P = 0,003).
      • En el grupo de quimioterapia con bevacizumab, la mediana de SSP fue de 6,2 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y la tasa de respuesta fue de 35 % (P < 0,001) en comparación con una SSP de 4,5 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y una tasa de respuesta de 15 % (P < 0,001) en el grupo de quimioterapia sola.
      • Las tasas de hemorragia de importancia clínica fueron de 4,4 % en el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia con bevacizumab, entre ellas, 5 muertes por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, añadir bevacizumab a la quimioterapia con paclitaxel y carboplatino puede proporcionar beneficio de supervivencia.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. En otro ensayo aleatorizado de fase III se investigó la eficacia y la inocuidad de la combinación de cisplatino, gemcitabina y bevacizumab.[34] Los pacientes se asignaron al azar a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1250 mg/m2) hasta por 6 ciclos, con dosis bajas de bevacizumab (7,5 mg/kg), dosis altas de bevacizumab (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio principal de valoración se cambió de SG a SSP durante el curso del estudio. Se inscribieron 1043 pacientes (grupo de placebo, n = 347; grupo de dosis bajas, n = 345; grupo de dosis altas, n = 351).
      • La SSP fue significativamente más prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSP fueron de 0,75 en el grupo de dosis bajas (mediana de SSP, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSP, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[34][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab, estas fueron de 20,1 % para el grupo de placebo, 34,1 % para el grupo de dosis bajas de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis altas de bevacizumab con cisplatino y gemcitabina.
      • La frecuencia de efectos adversos de grado 3 o más graves fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares de grado 3 o más graves fueron de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar de que 9 % de los pacientes recibieron anticoagulación terapéutica.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia con derivados del platino, pero los resultados son menos impresionantes que para la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Es más, en este estudio no se observó diferencia significativa en la supervivencia, según se informó en el resumen.
      • En conjunto, estos hallazgos indican que el tipo de quimioterapia de base quizás sea importante cuando se añade bevacizumab.

Cetuximab

Datos probatorios (cetuximab):

1. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[35,36]
   1. En el primer ensayo, 676 pacientes de CPCNP en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV que no habían recibido quimioterapia y que no tenían restricciones derivadas del tipo histológico o la expresión del EGFR, recibieron cetuximab con un taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[35]
      • La adición de cetuximab no produjo mejoría estadísticamente significativa de la SSP, el criterio principal de valoración de este estudio, o de la SG.
      • La mediana de SSP fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 4,24 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con un taxano y carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 8,38 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • En los análisis específicos por grupos de tratamiento, no se encontraron relaciones significativas entre la expresión de EGFR, una mutación en EGFR, el número de copias de EGFR o las mutaciones en KRAS, y la SSP, la SG o la respuesta al tratamiento.[37]
   2. El segundo ensayo abarcó 1125 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR y que no habían recibido quimioterapia, estos pacientes iniciaron tratamiento de quimioterapia con cisplatino, vinorelbina y cetuximab, o quimioterapia sola.[36]
      • El criterio principal de valoración del estudio, la SG, fue más prolongado para los pacientes tratados con cetuximab y quimioterapia (mediana 11,3 vs. 10,1 meses; CRIde muerte, 0,871; IC de 95 %, 0,762–0,996; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se observó un beneficio en la supervivencia; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes que no eran blancos o en los pacientes asiáticos. Solo fue significativa la interacción entre el tratamiento y el origen étnico (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso relacionado con el cetuximab fue una erupción acneiforme (grado 3, 10 %).
   3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor según la expresión de EGFR o los regímenes quimioterapéuticos.

Necitumumab

Datos probatorios (necitumumab):

1. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del necitumumab (anticuerpo de segunda generación dirigido contra el EGFR tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada) a un régimen de biquimioterapia con un derivado del platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP escamosas o no escamosas en estadio avanzado.[38,39]
   1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058) se asignó al azar a 1093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[39]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSP también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los efectos adversos de grado 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
   2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111) se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes del grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencias de TRO o SSP entre los grupos.
      • Los efectos adversos graves y los de grado 3 a 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de necitumumab; las muertes relacionadas con el tratamiento también fueron más frecuentes (5 vs. 3 %).
      • A partir de estos resultados, no se recomienda añadir necitumumab a la quimioterapia de primera línea estándar para pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)

Una estrategia de tratamiento que se ha investigado mucho para el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Las opciones de terapias de mantenimiento investigadas son las siguientes:

• Continuación del régimen de quimioterapia combinada inicial.
• Continuación de la monoquimioterapia.
• Introducción de un fármaco nuevo como mantenimiento.

En múltiples ensayos aleatorizados se evaluó la eficacia de continuar la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea después de 3 o 4 ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

1. En ninguno de los ensayos de continuación de las combinaciones citotóxicas se encontró una ventaja significativa para la SG cuando se prolonga el periodo de tratamiento o se usan más de 4 ciclos de quimioterapia. En dos estudios con pacientes de CPCNP y no escamosas se demostró mejores tasas de SSP y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[40]
2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSP o del tiempo transcurrido hasta la progresión cuando se usó quimioterapia adicional.[41-43]
3. No se notificó una mejora uniforme en la calidad de vida.[42,44,45]
4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron más altos con la quimioterapia prologada.[44,45]

Estos datos indican que la SSP y la SG para pacientes de CPCNP y no escamosas se pueden mejorar cuando se continua una quimioterapia eficaz después de cuatro ciclos o se inicia de manera inmediata otro régimen de quimioterapia. Sin embargo, la mejora en la SSP se ve menoscabada por un aumento de los efectos adversos, incluso los causados por la quimioterapia citotóxica adicional, además de la falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, los datos probatorios no sustentan la continuación de la quimioterapia citotóxica combinada hasta que aparezca progresión de la enfermedad ni el inicio de otro tipo de quimioterapia antes de la progresión de la enfermedad. En conjunto, en estos ensayos se indica que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento de progresión de la enfermedad o luego de 4 ciclos en los pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y no se deben administrar más de 6 ciclos de quimioterapia.[41,42,44,45] En los pacientes con CPCNP y no escamosas que responden al tratamiento o tienen una enfermedad estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino, se debe considerar el uso de quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[40]

Datos probatorios (quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino seguida de pemetrexed):

1. En los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) se observaron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar de primera línea con derivados del platino.[43,46]
   1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no progresó durante 4 ciclos de quimioterapia con derivados del platino sin pemetrexed, se asignaron al azar (proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la progresión de la enfermedad.[46]
      • Tanto el criterio principal de valoración de SSP como el criterio secundario de valoración de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa cuando se añadió pemetrexed de mantenimiento (mediana de SSP, 4,3 vs.2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG, 13,4 vs. 10,6 meses; CRI, 0,79; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,012).
      • No se observó beneficio en los pacientes con tipo histológico de células escamosas.
      • Los efectos tóxicos grado 3 o más alto y la descontinuación del tratamiento como resultado de efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más frecuentes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente menos pacientes en el grupo de pemetrexed en comparación con el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] vs. 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un empeoramiento del dolor tardío y hemoptisis, según la Lung Cancer Symptom Scale.[47] Los resultados de calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) para el criterio principal de valoración de calidad de vida: el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • En los ensayos no se evaluó el pemetrexed de mantenimiento versus el pemetrexed en el momento de la progresión.
   2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP y no escamosas sin progresión después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar para continuar con pemetrexed o placebo.[43]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración de la SSP (4,1 vs. 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[40,43][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino):

1. En un ensayo (NCT00556712) se notificaron resultados favorables para el mantenimiento con erlotinib luego de cuatro ciclos de biquimioterapia a base del platino en pacientes con enfermedad estable.[48]
   1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin progresión de la enfermedad, se asignaron al azar para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[48]
      • La mediana de SSP fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para los pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR, obtuvieron el beneficio más grande en la SSP cuando se usó tratamiento de mantenimiento con erlotinib (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Los pacientes con tumores que exhibían EGFR natural también obtuvieron mejoras significativas de la SSP (CRI, 0,78) y la SG (CRI, 0,77).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 217), la SSP (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231) y la SG (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041) se prolongaron significativamente con erlotinib.
      • En los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 30), la SG también mejoró con el erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[49]
      • La prueba inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de EGFR, la mutación en KRAS y el estado de repetición de la secuencia simple de CA en el intrón 1 de EGFR no permitieron predecir la eficacia del erlotinib.[50] La presencia de la mutación en KRAS fue un factor significativo de pronóstico precario para la SSP.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR

Determinados pacientes quizás se beneficien de monoterapia con un ITC del EGFR. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG, y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

1. En un ensayo multicéntrico controlado aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (FLAURA [NCT02296125]), se comparó el osimertinib con un ITC del EGFR (gefitinib o erlotinib) como tratamiento estándar de primera línea para pacientes con CPCNP avanzado sin tratamiento previo y cuyos tumores tenían mutaciones en EGFR(deleción del exón 19 o L858R), según se comprobó mediante una prueba de detección aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[51] Los 556 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1.
   • La SSP evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada con el osimertinib (18,9 vs. 10,2 meses; CRI, 0,46; IC 95 %, 0,37–0,57, P < 0,0001).[51][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La tasa de respuesta objetiva fue similar en ambos grupos (80 % para el grupo de osimertinib vs. 76 % para el grupo de terapia estándar con un ITC del EGFR).
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 17,2 meses (IC 95 %, 13,8–22,0) con el osimertinib versus 8,5 meses (IC 95 %, 7,3–9,8) con la terapia estándar de ITC del EGFR.
   • Los datos de SG son preliminares.
   • Los efectos adversos de grado 3 o más graves fueron menos frecuentes con el osimertinib (34 %) que con la terapia estándar de ITC (45 %).

La FDA aprobó el osimertinib para el tratamiento de primera línea del CPCNP con mutación en EGFR (deleción del exón 19 o L858R).

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

1. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III de Asia oriental, se comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados con adenocarcinoma pulmonar avanzado que nunca habían fumado o eran fumadores ocasionales.[52]
   1. En el estudio se alcanzó el objetivo principal que era demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSP (CRI de progresión o muerte = 0,74; IC 95 %, 0,65–0,85; P < 0,001).
   2. La mediana de SSP fue de 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel.[52][Grado de comprobación: 1iDiii]
   3. Después de descontinuar la quimioterapia y mientras se continuaba con el gefitinib, se observó una separación clara a favor del gefitinib en las curvas de la SSP.
      • Las tasas de SSP a 12 meses fueron de 24,9 % en el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo de carboplatino y paclitaxel.
   4. En el ensayo, más de 90 % de los pacientes con mutaciones tenían del19 o mutaciones L858R en el exón 21, que son sensibles a los inhibidores de EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en quienes recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36–0,64; P< 0,001); sin embargo, en el subgrupo de pacientes sin una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en los pacientes que recibieron la combinación carboplatino y paclitaxel (CRI con gefitinib, 2,85; IC 95 %, 2,05–3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación en EGFR con respecto a la SSP (P < 0,001).[52]
   5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron gefitinib, carboplatino y paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109), en los subgrupos que expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o en los que no expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento según la interacción de la mutación en EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de los pacientes con una mutación en EGFR que se asignaron al azar al régimen de carboplatino y paclitaxel recibieron después un ITC del EGFR. La SSP fue significativamente más larga con gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban al mismo tiempo un número alto de copias del gen EGFR y una mutación en EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero la SSP fue significativamente más corta para los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR que no tenían una mutación en EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
2. En dos ensayos prospectivos de fase III del Japón se confirmó que los pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG cuando recibieron gefitinib.[53,54]
   1. En el primer ensayo, 230 pacientes de CPCNP metastásico y mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino y paclitaxel.[53]
      • En el análisis interino planificado con datos de los primeros 200 pacientes, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIde muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P < 0,001), lo que llegó a la interrupción anticipada del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSP significativamente más larga (10,8 vs. 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,22–0,41 P < 0,001).[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses en el grupo de gefitinib y de 23,6 meses en el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
   2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group dirigió un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaban mutaciones en EGFR(deleción del exón 19 o la mutación puntual L858R) y que no habían recibido quimioterapia.[54]
      • Los pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por 3 a 6 ciclos). El criterio principal de valoración fue la SSP.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y docetaxel, con una mediana de SSP de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 %, 0,336–0,710; orden logarítmico; P < 0,0001).[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (NCT00874419) realizado en China, 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV diagnosticado mediante estudio histológico y con confirmación de expresión de una mutación activadora en EGFR (es decir, deleción del exón 19 o mutación puntual L858R en el exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaron progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta completar 4 ciclos de gemcitabina y carboplatino.[55]
   • La mediana de SSP fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[55][Grado de comprobación: 1iiDiii]
2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron al azar a recibir erlotinib o quimioterapia con derivados del platino.[56] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   • En un análisis interino de los primeros 153 pacientes, la SSP en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[57][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y confirmación de mutaciones en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron evaluados y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, 40 mg diarios de afatinib oral, un ITC irreversible del EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) diario o hasta completar máximo de 6 ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[58]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y pemetrexed; con una mediana de SSP de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes de tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 33,3 vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,0015), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes de tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes de CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes de Asia oriental con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones en EGFRconfirmadas (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib, o gemcitabina con cisplatino diarios hasta por 6 ciclos como tratamiento de primera línea.[60]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina con cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[60][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes con tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 31,4 vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44-0,94; P = 0,023), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes con tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81-1,83; P = 0,34).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes con CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III (ensayo ALEX [NCT02075840]), 303 pacientes de CPCNP con reordenamiento de ALK sin tratamiento previo, recibieron alectinib (600 mg 2 veces al día) o crizotinib (250 mg 2 veces al día).[61] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador.
   • La tasa de SSP fue significativamente más alta con alectinib que crizotinib; la supervivencia sin complicaciones a 12 meses fue de 68,4 % para el grupo de alectinib (IC 95 %, 40,4–56,9) en comparación con 48,7 % para el grupo de crizotinib (IC 95 %, 40,4–56,9) (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,34–0,65; P < 0,001). La mediana de SSP no se alcanzó con alectinib. Los resultados de la SSP evaluada por un comité de revisión independiente fueron congruentes.[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • La progresión en el sistema nervioso central fue menos frecuente con alectinib (12 %) que crizotinib (45 %) (CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,28; P <0,001).
   • La tasa de respuesta fue similar en ambos grupos, 82,9 % para el grupo de alectinib en comparación con 75,5 % para el grupo de crizotinib (P = 0,09).
   • Los efectos adversos de grado 3 a 5 fueron menos comunes con alectinib (41 %) que crizotinib (50 %).
2. En otro ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (J-ALEX) participaron 207 pacientes japoneses de CPCNP con expresión de ALK, que no habían recibido inhibidores de ALK ni quimioterapia o que solo habían recibido un régimen de quimioterapia. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir alectinib (300 mg 2 veces al día, dosis aprobada en Japón, menor que la dosis de 600 mg 2 veces al día aprobada en otras partes) versus crizotinib (250 mg 2 veces al día).[62] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por un comité de revisión independiente.
   • En el momento límite de inclusión de datos para el análisis interino secundario, el comité de supervisión independiente de datos determinó que el criterio principal de valoración se cumplió (CRI, 0,34; IC 99,7 %, 0,17–0,71; P <0,0001) y recomendó la divulgación inmediata de los datos. La mediana de SSP no se alcanzó con el alectinib, pero se alcanzó a los 10,2 meses de tratamiento con crizotinib.
   • Los efectos adversos de grado 3 o 4 se presentaron con menor frecuencia en el grupo de alectinib (tasa de incidencia de 26 %) que de crizotinib (tasa de incidencia de 52 %).

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día o la combinación de pemetrexed con cisplatino o carboplatino hasta por 6 ciclos.[63] En el momento de la progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran al grupo de crizotinib; 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia después recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSP.
   • En el estudio se alcanzó el criterio principal de valoración y se demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSP (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 376 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio IIIB/IV con reordenamiento de ALK, recibieron 750 mg diarios de ceritinib oral o quimioterapia con derivados del platino (cisplatino o carboplatino con pemetrexed) cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de mantenimiento con pemetrexed.[65] El criterio principal de valoración fue la SSP y se permitió que los pacientes pasaran del grupo de quimioterapia al grupo de ceritinib en el momento de una progresión documentada.
   • La mediana de SSP, evaluada mediante una revisión independiente enmascarada, fue de 16,6 meses en el grupo de ceritinib y de 8,1 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,42–0,73; P < 0,00001).
   • La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de ceritinib y fue de 26,2 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,50–1,08; P = 0,056).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[66]

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamientos de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día.[67] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante HFIS con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a un tratamiento y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
   • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Del total de pacientes, 6 % presentó una respuesta completa, 66 % presentó una respuesta parcial y 18 % presentó enfermedad estable, como su mejor respuesta.
   • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). Se calculó una mediana de duración de la respuesta de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5‒no alcanzada).[67][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. En un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día.[68] En este ensayo, 24 pacientes (18,9%) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 53 pacientes (41,7%) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39%) habían recibido 2 o 3 tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de tratamientos previos. Del total de pacientes, 13,4 % presentó una respuesta completa, 58,3 % presentó una respuesta parcial y 16,5 % presentó una enfermedad estable, como su mejor respuesta.[68][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1‒no alcanzada).
   • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan reordenamientos de ROS1 con independencia del número de tratamientos sistémicos recibidos antes.

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01336634), sin aleatorización ni enmascaramiento, 36 pacientes de CPCNP metastásico sin tratamiento previo que obtuvieron resultados positivos para mutaciones BRAFV600E se trataron con dabrafenib (inhibidor de BRAF) 150 mg 2 veces al día y trametinib (inhibidor de MEK) 2 mg al día.[69] Las mutaciones BRAFV600E se identificaron mediante el Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific). El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
   • La tasa de respuesta general fue de 64 % (IC 95 %, 46–79). De los pacientes, 6 % tuvieron una respuesta completa y 58 % una respuesta parcial.
   • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 10,9 meses (IC 95 %, 7,0–16,6 meses). La mediana calculada del tiempo de duración de la respuesta fue de 10,4 meses (IC 95 %, 8,3–17,9). En el momento límite de inclusión de datos, 47 % había muerto, y la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 12,3–no estimable).
   • De los pacientes, 69 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grados 3 o 4; los más comunes fueron fiebre, aumento de la alanina-aminotransferasa, hipertensión o vómito. Los efectos adversos llevaron al abandono permanente del medicamento en 22 % de los pacientes, interrupción transitoria o retraso del tratamiento en 75 % de los pacientes, y disminución de la dosis en 39 % de los pacientes.[69][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes con CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba autorizada por la FDA.

Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (para pacientes con fusiones de NTRK)

Las fusiones génicas somáticas de NTRK se presentan en un grupo amplio de tumores sólidos, incluso en menos de 0,5 % de los tumores del CPCNP.[70,71] Estas fusiones ocurren más a menudo en pacientes no fumadores que tienen adenocarcinoma de pulmón.

Larotrectinib

Datos probatorios (larotrectinib):

1. El larotrectinib se estudió en tres protocolos: en un estudio de fase I con adultos, un estudio de fase I/II con niños y un estudio de fase II con adolescentes y adultos.[72] En los tumores se confirmó la presencia de fusiones usando HFIS o métodos de secuenciación de última generación. En el análisis combinado, el criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente y participación de reguladores con el objetivo de excluir el límite más bajo de menos de 30 % de tasa de respuesta. Participaron en total 55 pacientes con mediana de edad de 45 años (intervalo, 4 a 76 años), que tenían 17 tipos de tumores con expresión de diferentes fusiones de NTRK. Todos los pacientes presentaban enfermedad metastásica (82 %) o enfermedad avanzada irresecable local (18 %). Los participantes habían recibido una mediana de dos tratamientos sistémicos previos.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 75 % (IC 95 %, 61‒75 %) y 73 % de las respuestas duraron por lo menos 6 meses.[72][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • El tratamiento se toleró bien y 93 % de los efectos adversos fueron de grado 1 a 2; los efectos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron anemia (11 % de los pacientes), transaminitis (7 %) y neutropenia (7 %).

La FDA aprobó el larotrectinib para el tratamiento de pacientes con tumores localmente avanzados o metastásicos que albergan una fusión génica de NTRK, pero que no adquirieron ninguna mutación que genere resistencia, no cuentan con alternativas de tratamiento que sean satisfactorias o cuyo cáncer progresó después del tratamiento.

Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio de PD-1 (que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes) y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[73]

Pembrolizumab con quimioterapia

Datos probatorios (pembrolizumab con quimioterapia):

1. En un ensayo con enmascaramiento doble de fase III (KEYNOTE-189 [NCT02578680]) se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 616 pacientes de CPCNP y no escamosas metastásico sin mutaciones sensibilizantes en EGFR ni reordenamientos de ALK que no se habían sometido a tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes recibieron pemetrexed y un fármaco derivado del platino con 200 mg de pembrolizumab o placebo cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de pembrolizumab o placebo hasta por 35 ciclos, acompañado de mantenimiento con pemetrexed.[2] Se permitió el cruce al grupo de monoterapia con pembrolizumab después de comprobar una progresión de la enfermedad en los pacientes del grupo de combinación con placebo. Los criterios principales de valoración fueron la SG y SSP evaluadas por un comité independiente que hizo una revisión radiológica central enmascarada.
   • Después de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, la tasa calculada de SG a los 12 meses fue de 69,2 % (IC 95 %, 64,1–73,8) en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 49,4 % (IC 95 %, 42,1–56,2) en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,38–0,64; P < 0,001).[2][Grado de comprobación: 1iA]
   • Se observaron mejoras de supervivencia en todas las categorías de PD-L1.
   • La mediana de SSP fue de 8,8 meses en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 4,9 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,43-0,64; P < 0,001).
   • Los efectos adversos de grado 3 o más altos se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos (67,2 % en el grupo de combinación con pembrolizumab vs. 65,8 % en el grupo de combinación con placebo).

Pembrolizumab solo

Datos probatorios (pembrolizumab solo):

1. En un estudio sin anonimato de fase III (KEYNOTE-024) se asignó al azar a 305 pacientes con CPCNP avanzado no tratado que expresaba PD-L1 en 50 % o más de células tumorales, pero sin mutaciones sensibilizantes en EGFR o translocaciones de ALK, para recibir pembrolizumab intravenoso (200 mg cada 3 semanas hasta por 35 ciclos) o quimioterapia con derivados del platino (4–6 ciclos, a elección del investigador; se permitió el mantenimiento con pemetrexed para los tumores no escamosos).[73] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   1. La expresión de PD-L1 se evaluó a nivel central mediante prueba inmunohistoquímica para el PD-L1 con el ensayo 22C3 pharmDx (Dako North America). Se encontró una expresión tumoral de PD-L1 de 50 % o más en 30,2 % de las 1653 muestras examinadas.
   2. El pembrolizumab fue superior a la quimioterapia para mejorar la mediana de SSP (10,3 vs. 6,0 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,37–0,68; P < 0,001). La tasa de respuesta general (44,8 vs. 27,8 %), la mediana de duración de la respuesta (no alcanzada, [intervalo 1,9+–14,5+ meses] vs. 6,3 meses [intervalo, 2,1+–12,6+ meses]), y el cálculo de tasa de SG a los 6 meses (80,2 vs. 72,4 %; CRI, 0,60; IC 95 %, 0,41–0,89; P = 0,005) en todos los casos fueron mayores con pembrolizumab que para la quimioterapia.
   3. Durante un seguimiento más prolongado de este estudio, se confirmó una ventaja de SG a favor del pembrolizumab; la mediana de SG para los pacientes que recibieron pembrolizumab fue de 30 meses (IC 95 %, 18,3 meses–no alcanzada) versus 14,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia; luego se produjo 75 % de cruce al grupo de inmunoterapia, lo que indica que el cruce no afectó la supervivencia.[74]
   4. Los efectos adversos (de cualquier grado) fueron menos frecuentes para pembrolizumab que para la quimioterapia (73,4 vs. 90,0 %).
      • Se presentaron efectos adversos de grados 3–5 en 26,6 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 53,3 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 se presentaron en 9,7 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 vinculados con el pembrolizumab fueron reacciones cutáneas graves (3,9 %), neumonitis (2,6 %) y colitis (1,3 %).
      • No se presentaron efectos inmunitarios de grado 5.
   5. El tratamiento con pembrolizumab demostró una mejora significativa de la SSP, la SG y la duración de la respuesta, con efectos adversos menos frecuentes en comparación con el tratamiento de quimioterapia.[73][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La FDA aprobó el pembrolizumab combinado con pemetrexed y carboplatino como tratamiento de primera línea para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico, con independencia de la expresión de PD-L1. La FDA también aprobó el pembrolizumab en monoterapia para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥50 % de tinción según se determine en una prueba aprobada por la FDA). Antes de recibir pembrolizumab los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Terapias locales y consideraciones especiales

Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)

La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático que tengan cualquiera de las siguientes manifestaciones:

• Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[19]

Radioterapia de haz externo (principalmente para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral)

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Parece que diferentes regímenes multifraccionados proveen un alivio sintomático semejante;[75-80] la radiación de fracción única tal vez sea insuficiente para aliviar los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[20][Grado de comprobación: 1iiC] Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia de los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de radioterapia.[22,81][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos sometidos a observación rigurosa, a menudo se puede diferir el tratamiento de manera apropiada hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor progresivo.

Datos probatorios (radioterapia):

1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola o con RHE, o terapia láser.[82]
   • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[82][Grado de comprobación: 1iiC]
   • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.

Tratamiento del segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico tratado inicialmente mediante resección. Con frecuencia el pulmón es el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cáncer primario de pulmón. A veces es difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. En algunos estudios se indica que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de su resección, determinados pacientes quizás logren una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario se controló, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[83,84]

Tratamiento de las metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan al inicio una metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión primaria de un CPCNP y que no muestran indicios de un tumor extracraneal quizás logren una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[85,86] En estas circunstancias, las metástasis encefálicas no resecables se pueden tratar con radiocirugía estereotáctica.[87]

Alrededor de 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia posoperatoria presentaran recidiva encefálica; algunos pacientes serán aptos para tratamiento adicional.[88] En estos pacientes seleccionados con buen EF y que no tienen metástasis progresivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[87,88] Para la mayoría de los pacientes se puede considerar el uso de radioterapia; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[89][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante es la siguiente:

• Se puede considerar la participación en un ensayo clínico como terapia de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Weick JK, Crowley J, Natale RB, et al.: A randomized trial of five cisplatin-containing treatments in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (7): 1157-62, 1991. [PUBMED Abstract]
2. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al.: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (22): 2078-2092, 2018. [PUBMED Abstract]
3. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al.: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (21): 3543-51, 2008. [PUBMED Abstract]
4. Langer CJ, Vangel M, Schiller J, et al.: Age-specific subanalysis of ECOG 1594: fit elderly patients (70-80 YRS) with NSCLC do as well as younger pts (<70). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-2571, 2003.
5. Langer CJ, Manola J, Bernardo P, et al.: Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 94 (3): 173-81, 2002. [PUBMED Abstract]
6. Ries LA: Influence of extent of disease, histology, and demographic factors on lung cancer survival in the SEER population-based data. Semin Surg Oncol 10 (1): 21-30, 1994 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
7. Ramsey SD, Howlader N, Etzioni RD, et al.: Chemotherapy use, outcomes, and costs for older persons with advanced non-small-cell lung cancer: evidence from surveillance, epidemiology and end results-Medicare. J Clin Oncol 22 (24): 4971-8, 2004. [PUBMED Abstract]
8. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 91 (1): 66-72, 1999. [PUBMED Abstract]
9. Takeda K, Kudoh S, Nakagawa K, et al.: Randomized phase III study of docetaxel (D) versus vinorelbine (V) for elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG9904). [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7009, 2005.
10. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al.: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346 (2): 92-8, 2002. [PUBMED Abstract]
11. Belani CP, Fossella F: Elderly subgroup analysis of a randomized phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advanced nonsmall cell lung carcinoma (TAX 326). Cancer 104 (12): 2766-74, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Lilenbaum RC, Herndon JE 2nd, List MA, et al.: Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the cancer and leukemia group B (study 9730). J Clin Oncol 23 (1): 190-6, 2005. [PUBMED Abstract]
13. Hensing TA, Peterman AH, Schell MJ, et al.: The impact of age on toxicity, response rate, quality of life, and survival in patients with advanced, Stage IIIB or IV nonsmall cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxel. Cancer 98 (4): 779-88, 2003. [PUBMED Abstract]
14. Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al.: Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: a Phase II trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma . Cancer 92 (10): 2639-47, 2001. [PUBMED Abstract]
15. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR, et al.: Randomized phase III trial of single-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non-small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol 31 (23): 2849-53, 2013. [PUBMED Abstract]
16. Tester WJ, Stephenson P, Langer CJ, et al.: ECOG 1599: randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin or gemcitabine/cisplatin in performance status (PS) 2 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). [Abstract] J Clin Oncol 22 (Suppl 14): A-7055, 630s, 2004.
17. Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, et al.: Clinical-benefit response in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre prospective randomised phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 12 (9): 1221-30, 2001. [PUBMED Abstract]
18. Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, et al.: Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small-cell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer 78 (1): 28-33, 1998. [PUBMED Abstract]
19. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
20. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
21. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD002143, 2001. [PUBMED Abstract]
22. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
23. Delbaldo C, Michiels S, Rolland E, et al.: Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004569, 2007. [PUBMED Abstract]
24. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al.: Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 99 (11): 847-57, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Jiang J, Liang X, Zhou X, et al.: A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 57 (3): 348-58, 2007. [PUBMED Abstract]
26. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3852-9, 2004. [PUBMED Abstract]
27. D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al.: Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 23 (13): 2926-36, 2005. [PUBMED Abstract]
28. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, et al.: Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 59 (1): 1-11, 2008. [PUBMED Abstract]
29. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP: Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 51 (3): 335-45, 2006. [PUBMED Abstract]
30. Douillard JY, Laporte S, Fossella F, et al.: Comparison of docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2 (10): 939-46, 2007. [PUBMED Abstract]
31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al.: Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (3): 468-73, 2008. [PUBMED Abstract]
32. Schuette W, Blankenburg T, Guschall W, et al.: Multicenter randomized trial for stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer using every-3-week versus weekly paclitaxel/carboplatin. Clin Lung Cancer 7 (5): 338-43, 2006. [PUBMED Abstract]
33. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355 (24): 2542-50, 2006. [PUBMED Abstract]
34. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27 (8): 1227-34, 2009. [PUBMED Abstract]
35. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al.: Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 28 (6): 911-7, 2010. [PUBMED Abstract]
36. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373 (9674): 1525-31, 2009. [PUBMED Abstract]
37. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28 (6): 918-27, 2010. [PUBMED Abstract]
38. Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE, et al.: Necitumumab plus pemetrexed and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous non-small-cell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 study. Lancet Oncol 16 (3): 328-37, 2015. [PUBMED Abstract]
39. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al.: Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (7): 763-74, 2015. [PUBMED Abstract]
40. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al.: PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 31 (23): 2895-902, 2013. [PUBMED Abstract]
41. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al.: Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 52 (2): 155-63, 2006. [PUBMED Abstract]
42. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al.: Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5233-9, 2007. [PUBMED Abstract]
43. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al.: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13 (3): 247-55, 2012. [PUBMED Abstract]
44. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al.: Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1335-43, 2002. [PUBMED Abstract]
45. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al.: Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 95 (8): 966-73, 2006. [PUBMED Abstract]
46. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al.: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374 (9699): 1432-40, 2009. [PUBMED Abstract]
47. Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu TE, et al.: Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 292-9, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al.: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11 (6): 521-9, 2010. [PUBMED Abstract]
49. Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al.: Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Ann Oncol 23 (2): 388-94, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al.: Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29 (31): 4113-20, 2011. [PUBMED Abstract]
51. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.: Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (2): 113-125, 2018. [PUBMED Abstract]
52. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361 (10): 947-57, 2009. [PUBMED Abstract]
53. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362 (25): 2380-8, 2010. [PUBMED Abstract]
54. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (2): 121-8, 2010. [PUBMED Abstract]
55. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): 735-42, 2011. [PUBMED Abstract]
56. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A, et al.: Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. [Abstract] J Clin Oncol 29 (Suppl 15): A-7503, 2011.
57. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): 239-46, 2012. [PUBMED Abstract]
58. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31 (27): 3327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
59. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al.: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (2): 141-51, 2015. [PUBMED Abstract]
60. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al.: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (2): 213-22, 2014. [PUBMED Abstract]
61. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (9): 829-838, 2017. [PUBMED Abstract]
62. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al.: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390 (10089): 29-39, 2017. [PUBMED Abstract]
63. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371 (23): 2167-77, 2014. [PUBMED Abstract]
64. Mok T, Kim D, Wu Y, et al.: First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 15): A-8002, 2014.
65. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al.: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 389 (10072): 917-929, 2017. [PUBMED Abstract]
66. Gainor JF, Shaw AT: Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 18 (7): 865-75, 2013. [PUBMED Abstract]
67. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371 (21): 1963-71, 2014. [PUBMED Abstract]
68. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al.: Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36 (14): 1405-1411, 2018. [PUBMED Abstract]
69. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1307-1316, 2017. [PUBMED Abstract]
70. Farago AF, Le LP, Zheng Z, et al.: Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 10 (12): 1670-4, 2015. [PUBMED Abstract]
71. Gatalica Z, Xiu J, Swensen J, et al.: Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Mod Pathol 32 (1): 147-153, 2019. [PUBMED Abstract]
72. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018. [PUBMED Abstract]
73. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375 (19): 1823-1833, 2016. [PUBMED Abstract]
74. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol : JCO1800149, 2019. [PUBMED Abstract]
75. Danson S, Middleton MR, O'Byrne KJ, et al.: Phase III trial of gemcitabine and carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin or mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 98 (3): 542-53, 2003. [PUBMED Abstract]
76. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004. [PUBMED Abstract]
77. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P, et al.: Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group--EORTC 08975. J Clin Oncol 21 (21): 3909-17, 2003. [PUBMED Abstract]
78. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al.: Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 22 (2): 254-61, 2004. [PUBMED Abstract]
79. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou A, et al.: Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 22 (13): 2602-9, 2004. [PUBMED Abstract]
80. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al.: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18 (1): 122-30, 2000. [PUBMED Abstract]
81. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
82. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
83. Salerno TA, Munro DD, Blundell PE, et al.: Second primary bronchogenic carcinoma: life-table analysis of surgical treatment. Ann Thorac Surg 27 (1): 3-6, 1979. [PUBMED Abstract]
84. Yellin A, Hill LR, Benfield JR: Bronchogenic carcinoma associated with upper aerodigestive cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 91 (5): 674-83, 1986. [PUBMED Abstract]
85. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al.: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322 (8): 494-500, 1990. [PUBMED Abstract]
86. Mandell L, Hilaris B, Sullivan M, et al.: The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 58 (3): 641-9, 1986. [PUBMED Abstract]
87. Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, et al.: The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 8 (4): 576-82, 1990. [PUBMED Abstract]
88. Arbit E, Wroński M, Burt M, et al.: The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 76 (5): 765-73, 1995. [PUBMED Abstract]
89. Hazuka MB, Kinzie JJ: Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2): 433-7, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV, progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)
  • Quimioterapia
  • Terapia dirigida a EGFR
  • Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK
  • Terapia dirigida a ROS1
  • Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
  • Inmunoterapia
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV, progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

Las opciones de tratamiento estándar (terapia de segunda línea) para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia.
   • Docetaxel.
   • Docetaxel y ramucirumab.
   • Pemetrexed.
2. Terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
   1. Terapia dirigida a EGFR luego de la quimioterapia de primera línea.
      • Erlotinib.
      • Gefitinib.
      • Afatinib.
   2. Terapia dirigida a EGFR para mutaciones T790M en EGFR adquiridas luego de una terapia dirigida a EGFR previa.
      • Osimertinib.
3. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) dirigidos a la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
   1. Inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a ALK luego de la quimioterapia de primera línea.
      • Crizotinib.
   2. Inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a ALK luego de la terapia previa con un ITC dirigido a ALK.
      • Ceritinib.
      • Alectinib.
      • Brigatinib.
4. Terapia dirigida a ROS1.
   • Crizotinib.
5. Inhibidores BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E).
   • Dabrafenib y trametinib.
6. Inmunoterapia.
   • Nivolumab.
   • Pembrolizumab.
   • Atezolizumab.

Quimioterapia

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría de la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[1][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios en los que se ha examinado la respuesta sintomática, se informó que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[2,3] Se puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con derivados del platino para la paliación de los síntomas a los pacientes con recidiva sintomática, que tienen buen estado funcional (EF) y están bien informados. La terapia de segunda línea se puede considerar para los pacientes que recayeron después de la quimioterapia con derivados del platino.

Docetaxel

Datos probatorios (docetaxel):

1. En dos estudios prospectivos se observó mejoría de la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación con vinorelbina, ifosfamida, o el mejor cuidado de apoyo;[4,5] sin embargo, no se han definido bien los criterios para la selección apropiada de los pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[6]
2. Se dio a conocer un metanálisis de 5 ensayos con 865 pacientes en los que se evaluó la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado 1 vez por semana o cada 3 semanas.[7] En ese análisis, se observaron los siguientes resultados:
   • La mediana de supervivencia fue de 27,4 semanas en los pacientes tratados cada 3 semanas y de 26,1 semanas en los pacientes tratados cada semana (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
   • La neutropenia y la neutropenia febril fueron significativamente menos graves con el docetaxel semanal (P < 0,001 para ambos); sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.

Docetaxel y ramucirumab

Datos probatorios (docetaxel y ramucirumab):

1. En un ensayo controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, se asignó al azar a 1253 pacientes con EF del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, cuya enfermedad progresó después de la quimioterapia de primera línea, a recibir docetaxel y placebo, o docetaxel y ramucirumab.[8][Grado de comprobación: 1iiA] El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo inmunoglobulina G1 que se dirige al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular. El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia general (SG), y los criterios secundarios de valoración fueron la supervivencia sin progresión (SSP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO). En el estudio se inscribieron pacientes de CPCNP no escamosas o escamosas; sin embargo, se excluyeron los pacientes con hipertensión precariamente controlada, perforación o fistula gastrointestinal, episodio tromboembólico dentro de los 6 meses previos (antes de la asignación aleatoria), hemoptisis macroscópica dentro de los 2 meses previos o hemorragia gastrointestinal de grado 3 a 4 dentro de los 3 meses previos. Además, en el ensayo no se incluyeron pacientes que tenían tumores con compromiso de vasos principales o cavitación intratumoral.
   • La adición del ramucirumab al docetaxel comparada con placebo y docetaxel condujo a un aumento de la mediana de SG (10,5 vs. 9,1 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,86; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,75–0,98), TRO (23 vs. 14 %), y SSP (4,5 vs. 3 meses). La mejora de la SG con la adición de ramucirumab fue constante entre los subgrupos con subtipos histológicos de células escamosas y no escamosas.
   • Se presentaron efectos adversos de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento en 79 % de los pacientes que recibieron docetaxel y ramucirumab en comparación con 71 % de los pacientes que recibieron docetaxel y placebo. Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la adición de ramucirumab al docetaxel fueron neutropenia febril, fatiga e hipertensión. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias de grado 3 a 4 entre los grupos.
   • A partir de este estudio, la adición de ramucirumab a la quimioterapia con docetaxel se puede considerar para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado con buen EF que tienen enfermedad progresiva después de la quimioterapia de primera línea.

Pemetrexed

Datos probatorios (pemetrexed):

1. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para demostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se observó que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la SSP o la SG.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante resaltar que los pacientes con tipo histológico de células escamosa se beneficiaron del uso de docetaxel y aquellos con tipo histológico de células no escamosas se beneficiaron más del uso de pemetrexed.[10]

Terapia dirigida a EGFR

Terapia dirigida a EGFR luego de la quimioterapia de primera línea

Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

1. En dos ensayos controlados aleatorizados con placebo, se indicó que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo, [11,12] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed.[13]
   1. En el ensayo de erlotinib versus el mejor cuidado de apoyo se incluyeron 731 pacientes, 49 % recibieron antes dos regímenes de quimioterapia y 93 % recibieron antes quimioterapia con derivados del platino.
      • La SG fue de 6,7 en los pacientes que recibieron antes dos regímenes de quimioterapia y de 4,7 meses en quienes recibieron antes quimioterapia con derivados del platino. El CRI fue de 0,70 (P < 0,001) a favor del erlotinib.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. El ensayo (NCT00556322) se diseñó para demostrar la superioridad del erlotinib versus la quimioterapia estándar de segunda línea después de la progresión de la enfermedad durante la terapia combinada con un derivado del platino de primera línea, en este estudio se asignó al azar a 424 pacientes.
      • No hubo diferencia en el criterio principal de valoración de la SG (mediana de SG, 5,3 vs. 5,5 meses; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,78–1,19).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III en el que se evaluó el gefitinib versus un placebo en 1692 pacientes de CPCNP previamente tratado, se observaron los siguientes resultados:
   • El gefitinib no mejora la SG.
   • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89, IC 95 %, 0,77–1,02; P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 vs. 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03; P = 0,089).
   • En los análisis de subgrupos planificados con anticipación se observó una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de placebo para los pacientes que nunca habían fumado (n = 375; IC 95 %, 0,67 [0,49–0,92]; P = 0,012; mediana de supervivencia de 8,9 vs. 6,1 meses) y para los pacientes de origen asiático (n = 342; IC 95 %, 0,66 [0,48–0,91]; P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 vs. 5,5 meses).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un ensayo aleatorizado grande, se comparó gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con quimioterapia con derivados del platino.[15] El objetivo principal fue comparar la SG de los grupos mediante análisis coprimario y así evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y la superioridad en los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR en la población por intención de tratar. Los 1466 pacientes se asignaron al azar a recibir gefitinib (250 mg diarios por vía oral; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 IV cada 3 semanas; n = 733).
   • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con el docetaxel se confirmó para la SG (CRI, 1,020; IC 95 %, 0,905–1,150). Sin embargo, no se demostró la superioridad del gefitinib en pacientes con un número alto de copias del gen EGFR (85 vs. 89 pacientes) (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,78–1,51; P = 0,62).
   • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea o acné (49 vs. 10 %) y diarrea (35 vs. 25 %). En el grupo de docetaxel, los efectos más comunes fueron neutropenia (5 vs. 74 %), astenia (25 vs. 47 %) y alopecia (3 vs. 36 %).
   • En este ensayo se estableció la ausencia de inferioridad para la supervivencia de los pacientes tratados con gefitinib en comparación con docetaxel, lo que indica que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado previamente tratados.

La TRO de erlotinib y gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes del este de Asia con carcinoma bronquioloalveolar.[16-22] Las respuestas quizás se relacionen con mutaciones sensibilizantes en el dominio de la tirosina cinasa del EGFR [17-19,21,22] y con la ausencia de mutaciones en KRAS.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio de supervivencia es mayor en los pacientes que expresan la proteína EGFR en pruebas inmunohistoquímicas o tienen aumento en el número de copias del gen EGFR en estudios de hibridación fluorescente in situ,[21,22] pero la utilidad clínica de las pruebas inmunohistoquímicas de EGFR se ha cuestionado.[23]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

1. El afatinib, un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB se comparó con el erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado. En un ensayo de aleatorizado controlado de fase III (LUX-Lung 8 [NCT01523587]), los pacientes con CPCNP escamosas en estadio IIIB/IV y progresión de la enfermedad después de la quimioterapia con derivados del platino, se asignaron al azar en una proporción 1:1 para recibir afatinib (398 pacientes, 40 mg orales diarios) o erlotinib (397 pacientes, 150 mg orales diarios).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii] El criterio principal de valoración fue la SSP. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG y la tasa de respuesta.
   • Después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la SSP fue de 2,4 versus 1,9 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,68–1,00).
   • Después de una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la mediana de SG fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (7,9 vs. 6,8 meses; CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,95; P = 0,007). La supervivencia a los 6 meses (63,6 % vs. 54,6 %; P = 0,009), 12 meses (36,4 % vs. 28,2 %; P = 0,015) y 18 meses (22 % vs. 14,4 %; P = 0,013) fueron significativamente mejores en los pacientes que recibieron afatinib.
   • No se presentaron diferencias significativas en la tasa de respuesta en los dos grupos (6 % vs. 3 %; P = 0,551).
   • La frecuencia de efectos adversos fue similar entre los dos grupos, 57 % de los pacientes presentó efectos adversos de grado 3 o mayor. La diarrea y la estomatitis relacionadas con el tratamiento de grado 3 fueron más comunes en el grupo de afatinib; no obstante, la erupción o el acné de grado 3 fueron más comunes en los pacientes que recibieron erlotinib.
   • El afatinib, en comparación con el erlotinib, representa otra opción para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPCNP escamosas en estadio IV.

Terapia dirigida a EGFR para mutaciones T790M en EGFR adquiridas luego de una terapia dirigida a EGFR previa

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

1. En un estudio sin anonimato de fase III (AURA 3 [NCT02151981]) se evaluó el osimertinib en pacientes de CPCNP con mutaciones sensibilizantes en EGFR cuya enfermedad progresó después de recibir inhibidores de EGFR como terapia de primera línea y que tenían la mutación resistente T790M en EGFR según se determinó en la prueba Cobas® EGFR Mutation Test.[25] En el ensayo se asignó al azar a 419 pacientes (en una proporción 2:1) para recibir 80 mg orales diarios de osimertinib, o pemetrexed con carboplatino, o cisplatino IV cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos; se permitió que el grupo de quimioterapia recibiera pemetrexed de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la SSP.
   • El osimertinib fue superior a la quimioterapia para prolongar la mediana de SSP (10,1 vs. 4,4 meses; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
   • La TRO fue de 71 % para el osimertinib versus 31 % para la terapia con derivados del platino (oportunidad relativa para la respuesta objetiva, 5,39; IV 95 %, 3,47–8,48; P < 0,001).
   • Entre los 144 pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), la mediana de duración de la SSP fue de 8,5 meses con osimertinib versus 4,2 meses con terapia con derivados del platino (CRI, 0,32; IC 95 %, 0,21–0,49).
   • Los efectos adversos de grado 3 o mayor se presentaron en 23 % de los pacientes tratados con osimertinib versus 47 % de los pacientes tratados con derivados del platino.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de la quimioterapia de primera línea

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En un estudio (NCT00585195) en el que se realizaron exámenes para detectar reordenamientos de ALK en 1500 pacientes de CPCNP, se identificó a 82 pacientes con enfermedad avanzada y expresión de ALK que se inscribieron en un ensayo clínico de ampliación de una cohorte realizado después del aumento escalonado de la dosis de fase I, en este estudio se estableció que la dosis recomendada para una inhibición dual con crizotinib y un inhibidor de ALK es de 250 mg 2 veces al día en ciclos de 28 días.[26] La mayoría de pacientes habían recibido tratamiento previo.
   • Al cabo de una media de duración del tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57 % (47 de 82 pacientes, 46 respuestas parciales confirmadas y 1 respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33 %) presentaban enfermedad estable.[26][Grado de comprobación: 3iiiD]
   • El cálculo de la probabilidad de una SSP a 6 meses fue de 72 %.
   • La SG a 1 año fue de 74 % (IC 95 %, 63–82), y la SG a 2 años fue de 54 % (40–66).
   • La supervivencia en 30 pacientes con expresión de ALK que recibieron crizotinib en el entorno de segunda o tercera línea fue significativamente más larga que en 23 controles con expresión de ALK, identificados en una cohorte diferente que recibió cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [IC 95 %, 14 meses–no alcanzada] vs. 6 meses [IC 95 %, 4–17]; SG a 1 año, 70 % [IC 95 %, 50–83] vs. 44 % [IC 95 %, 23–64] y SG a 2 años, 55 % [33–72] vs. 12 % [2–30]; CRI, 0,36; IC 95 %, 0,17–0,75; P = 0,004).[27][Grado de comprobación: 3iiiD]
   • Los efectos tóxicos comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales (leves) de grado 1 o 2.
   • Los pacientes con reordenamientos de ALK fueron más jóvenes que aquellos sin reordenamientos; la mayoría de los pacientes tenían escasa exposición al tabaco o ninguna exposición al tabaco; todos los pacientes tenían adenocarcinomas.
2. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 347 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK y que se habían sometido antes a un régimen de quimioterapia con derivados del platino, recibieron crizotinib (250 mg oral 2 veces al día) o quimioterapia (pemetrexed 500 mg/m2 si no habían recibido pemetrexed, o recibieron docetaxel 75mg/m2 IV cada 21 días).[28]
   • El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en favor del crizotinib (7,7 vs. 3,0 meses, P < 0,001).[28][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • La SG, el criterio secundario de valoración, no fue significativamente diferente, pero hubo un cruce importante de pacientes en el diseño.

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de una terapia previa con inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK

Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

1. En un ensayo sin anonimato de un solo grupo, se inscribió a 163 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que expresaban translocación de ALK, y cuya enfermedad progresó mientras recibían crizotinib o no lo toleraron.[29]
   • El criterio principal de valoración fue la TRO, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.0) con un criterio secundario de valoración de duración de la respuesta (DR). La TRO evaluada por revisión independiente enmascarada fue de 43,6 % (IC 95 %, 36–52) y la mediana de DR fue de 7,1 meses (intervalo, 5,6–no estimable).[29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Cabe destacar que, 38 % de los pacientes necesitaron una modificación de la dosis debido a efectos tóxicos gastrointestinales; se presentó un aumento de la alanina-transaminasa a más de 5 veces del límite normal superior en 27 % de los pacientes.

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT01871805), se inscribió a 87 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV con translocación de ALK y cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib.[30]
   • El criterio principal de valoración fue la respuesta objetiva de acuerdo con RECIST (versión 1.1). En el momento del análisis del criterio principal de valoración de este estudio en marcha, 48 % de los pacientes (IC 95 %, 36–60) exhibían una respuesta parcial confirmada y 32 % presentaban enfermedad estable según una revisión independiente enmascarada. La mediana de DR fue de 13,5 meses (IC 95 %, 6,7–no estimable). El cálculo de la mediana de DR fue de 8,1 meses (IC 95 %, 6,2–12,6).[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Al inicio, 16 pacientes tenían enfermedad cuantificable en el SNC, y entre ellos, 11 habían recibido radioterapia. La TRO en el SNC fue de 75 % (IC 95 %, 48–93); 25 % lograron una respuesta completa y 50 % lograron una respuesta parcial.
   • Los efectos secundarios más comunes fueron de grado 1 o 2; los efectos adversos más frecuentes, que se presentaron en 23 a 36 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga, mialgia y edema periférico. Fue necesario interrumpir las dosis en 36 % de los pacientes y se redujo las dosis a 16 % de los pacientes.
2. En un segundo ensayo sin anonimato de fase II, se inscribió a 138 pacientes de cáncer de pulmón en estadio IIIB/IV con expresión de ALK cuya enfermedad progresó con crizotinib.[31]
   • El criterio principal de valoración fue la TRO evaluada por una revisión central independiente. La TRO fue de 50 % (IC 95 %, 41–59). La mediana de DR fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,6–no alcanzada). La mediana de SSP fue de 8,9 meses (IC 95 %, 5,6–11,3).[31][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La TRO en el SNC de 35 pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 57 % (IC 95 %, 39–74).
   • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 25 a 33 % de los pacientes y fueron estreñimiento, fatiga y edema periférico.

Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112, 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión de 90 mg diarios (n = 110).[32]
   • El criterio principal de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • En el momento límite de inclusión de datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[32][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
   • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron la dosis más alta y fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 %; grado >3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento escalonado de la dosis a 180 mg. Estos efectos fueron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
   • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dosis de brigatinib de 90 mg diarios durante 7 días, y si se tolera la dosis, se aumenta a 180 mg diarios.

Terapia dirigida a ROS1

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[33]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan reordenamientos de ROS1 con independencia del número de tratamientos sistémicos recibidos antes.

Datos probatorios (crizotinib):

1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamientos de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día.[34] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a tratamiento previo y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento previo. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
   • La tasa de respuesta general fue de 72% (IC 95 %, 58–84). Del total de pacientes, 6 % presentó una respuesta completa, 66 % presentó una respuesta parcial y 18 % presentó enfermedad estable, como su mejor respuesta.
   • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). El cálculo de DR fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. En un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día.[35] En este ensayo, 24 pacientes (18,9%) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 53 pacientes (41,7%) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39%) habían recibido 2 o 3 tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de tratamientos previos. Del total de pacientes, 13,4 % presentó una respuesta completa, 58,3 % presentó una respuesta parcial y 16,5 % presentó una enfermedad estable, como su mejor respuesta.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1‒no alcanzada).
   • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un estudio multicéntrico no aleatorizado sin anonimato de fase II (NCT01336634), 57 pacientes con progresión después de por lo menos 1 a 3 regímenes previos con derivados del platino que tenían CPCNP metastásico y mutaciones BRAFV600E se trataron con dabrafenib (inhibidor de BRAF) 150 mg 2 veces al día y trametinib (inhibidor de MEK) 2 mg diarios.[36] Las mutaciones BRAFV600E se comprobaron mediante pruebas locales. El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
   • La tasa de respuesta general fue de 63,2 % (IC 95 %, 49,3–75,6), determinada de modo independiente por evaluaciones realizadas por el investigador y por un comité de revisión independiente. En la evaluación del investigador se encontraron 2 de 36 respuestas completas y el comité de revisión independiente consideró que todas las respuestas fueron parciales.
   • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 9,7 meses (IC 95 %, 6,9–19,6 meses). La mediana de DR calculada fue de 9,0 meses (IC 95 %, 6,9–18,3). Los datos de SG son preliminares.
   • De los pacientes, 49 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grado 3 o 4; los más comunes fueron neutropenia, hiponatremia y anemia.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes con CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba autorizada por la FDA.

Inmunoterapia

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe el punto de control inmunitario coinhibitorio de la proteína muerte programada 1 (PD-1), que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes.[37,38] El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio de PD-1 (que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes) y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[39] Atezolizumab es un anticuerpo que bloquea PD-L1.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. En dos ensayos clínicos de fase III, uno llevado a cabo con pacientes de CPCNP escamosas tratados antes con derivados del platino y el otro llevado a cabo con pacientes de CPCNP no escamosas, se demostró una mejora significativa de la SG con nivolumab en comparación con el tratamiento estándar previo de quimioterapia con docetaxel.[37,38][Grado de comprobación: 1iiA] Además, las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 en ambos ensayos fueron significativamente más bajas con nivolumab que docetaxel. Cabe resaltar, que todos los pacientes inscritos en estudios de fase III de nivolumab tenían un EF de 0 o 1 según el ECOG; se excluyó de la inscripción a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o aquellos sometidos a inmunodepresión sistémica.
   1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se asignó a 272 pacientes con CPCNP escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia con derivados del platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[37] El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Se demostró que el nivolumab produjo mejoría significativa de la mediana de SG en comparación con el docetaxel (9,2 vs. 6 meses; P < 0,001). Además, la TRO (20 vs. 9 %; P = 0,008) y la mediana de SSP (de 3,5 vs. 2,8 meses; P < 0,001) favorecieron al nivolumab.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab en comparación con docetaxel (todos los grados, 58 % para nivolumab vs. 86 % para docetaxel; grados 3–4, 7 % para nivolumab vs. 55 % para docetaxel).
   2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se asignó al azar a 582 pacientes con CPCNP no escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia con derivados del platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[38] Se permitió la participación de pacientes que habían recibido quimioterapia de mantenimiento después de la biquimioterapia con derivados del platino de primera línea; también se permitió que los pacientes con mutaciones en EGFRo translocaciones de ALK recibieran un régimen de tratamiento adicional con un ITC. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Se demostró que el nivolumab produjo una mejoría significativa de la mediana de SG en comparación con el docetaxel (12,2 vs. 9,4 meses; CRI, 0,73; IC, 0,59–0,89; P = 0,002). En este estudio, la TRO (19 vs. 12 %; P= 0,02), pero no la mediana de SSP (2,3 meses para nivolumab vs. 4,2 meses para docetaxel) favoreció al nivolumab. La mediana de DR fue de 17,2 meses para nivolumab y de 5,6 meses para docetaxel.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab en comparación con docetaxel (todos los grados, 69% para nivolumab vs. 88% para docetaxel; grados 3–4, 10% para nivolumab vs. 54% para docetaxel).
   3. En ambos ensayos se demostró un beneficio clínico a largo plazo en los resultados a 2 años. Las tasas de SG a 2 años de nivolumab en comparación con docetaxel para los pacientes de CPCNP escamosas fueron de 23 % (IC 95 %, 16–30) versus 8 % (IC 95 %, 4–13), y las tasas de SG en CPCNP y no escamosas fueron de 29 % (IC 95 %, 24–34) versus 16 % (IC 95 %, 12–20).[40] Se observaron respuestas continuadas a los 2 años en 10 (37 %) pacientes con CPCNP escamosas en quienes se confirmó la respuesta, además de 19 (34 %) entre 56 pacientes con CPCNP y no escamosas en quienes se confirmó la respuesta. Ningún paciente tratado con docetaxel en ninguno de los estudios presentó una respuesta continuada.

En la actualidad, nivolumab se considera un fármaco de terapia estándar de segunda línea para pacientes de CPCNP metastásico con progresión, o un fármaco para administrar después de la quimioterapia con derivados del platino de primera línea; el nivolumab se relaciona con mejor supervivencia y tasas más bajas de efectos tóxicos que el docetaxel. Sin embargo, hasta la fecha en los ensayos clínicos no han participado pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad pulmonar intersticial o con EF del ECOG superior a 1. Los pacientes con afecciones autoinmunitarias no se pueden tratar con nivolumab. Es necesaria una vigilancia estricta de todos los pacientes para detectar efectos tóxicos autoinmunitarios del tratamiento. En la ficha técnica en inglés de la FDA para nivolumab se incluyen algoritmos específicos para el tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunitarios.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. En un estudio de fase I de ampliación de múltiples cohortes, el pembrolizumab demostró actividad importante con respecto a la tasa de respuesta y la DR.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • En el estudio, 495 pacientes recibieron pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes programas de tratamiento. Los criterios de exclusión clave fueron presencia de una enfermedad autoinmunitaria, antecedentes de neumonía, necesidad de administrar inmunodepresores sistémicos y un EF superior a 1. La TRO fue de 19,4 % (IC 95 %, 16,0–23,2), que incluyó una tasa de respuesta de 18,0 % (IC 95 %, 14,4–22,2) en 394 los pacientes con tratamiento previo y de 24,8 % (IC 95 %, 16,7–34,3) en 101 pacientes sin tratamiento previo. La mediana de SSP fue de 3,7 meses (IC 95 %, 2,9–4,1) para todos los pacientes, de 3,0 meses (IC 95 %, 2,2–4,0) para los pacientes con tratamiento previo y de 6,0 meses (IC 95 %, 4,1–8,6) para los pacientes sin tratamiento previo. La mediana de DR fue de 12,5 meses (intervalo, 1,0–23,3 meses) en todos los pacientes.
   • En el estudio se evaluó la eficacia del pembrolizumab en pacientes con concentraciones altas de PD-L1, evaluadas mediante el clon 22C3 del anticuerpo anti-PD-L1. Cuando se usó un valor de corte para la tinción membranosa de por lo menos 50 % de células tumorales en un grupo de validación de 73 pacientes, la tasa de respuesta fue de 45,2 % (IC 95 %, 33,5–57,3) y la mediana de SSP en este grupo fue de 6,3 meses (IC 95 %, 2,9–12,5). No se alcanzó la mediana de SG en el momento de la publicación.
   • La prevalencia estimada de PD-L1 determinada mediante tinción tumoral en 1143 pacientes sometidos a exámenes de detección (824 con muestras evaluables), es como sigue: 23,2 % tenían 50 % o más células tumorales con tinción; 37,6 % tenían entre 1 y 49 % células tumorales con tinción y 39,2 % tenían menos de 1 % de células tumorales con tinción.
   • Los efectos adversos más comunes fueron fatiga, prurito y pérdida de apetito. Se notificó que los efectos adversos de grado 3 o más altos afectaron a 9,5 % de los pacientes. Los efectos adversos inflamatorios e inmunitarios que se presentaron en más de 2 % de los pacientes fueron reacciones relacionadas con la infusión (3,0 %), hipotiroidismo (6,9 %) y neumonía (3,6 %).
2. En un ensayo clínico aleatorizado de fase II/III, los pacientes de CPCNP con expresión de PD-L1 en al menos 1 % de las células tumorales y que se habían sometido a tratamiento previo, se asignaron al azar (1:1:1) para recibir pembrolizumab (2 mg/kg), pembrolizumab (10 mg/kg) o docetaxel (75 mg/m2) cada 3 semanas.[41][Grado de comprobación: 1iiA] Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SSP en la población total y en los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de las células tumorales. En este estudio se inscribieron 1034 pacientes asignados de la siguiente manera: 345 a pembrolizumab (2 mg/kg); 346 a pembrolizumab (10 mg/kg); y 343 a docetaxel.
   • En la población total, la mediana de SG fue de 10,4 meses con pembrolizumab (2 mg/kg), 12,7 meses con pembrolizumab (10 mg/kg) y 8,5 meses con docetaxel. La SG fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI 0,71; IC 95 %, 0,58–0,88; P = 0,0008), y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI, 0,61; IC, 0,49–0,75; P < 0,0001).
   • En la población total, la SSP no se prolongó en los grupos de pembrolizumab en comparación con el grupo de docetaxel.
   • Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SG fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 14,9 vs. 8,2 meses; CRI 0,54, IC 95 %, 0,38–0,77; P = 0,0002) y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 17,3 vs. 8,2 meses; CRI, 0,50; IC, 0,36–0,70; P < 0,0001).
   • En el grupo de pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SSP fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 5,0 vs. 4,1 meses; CRI 0,59; IC 95 %, 0,44–0,78; P = 0,0001) y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 5,2 vs. 4,1 meses; CRI, 0,59; IC, 0,45–0,78; P < 0,0001).
   • Los efectos adversos de grados 3 a 5 relacionados con el tratamiento fueron menos comunes con el pembrolizumab que con el docetaxel: 43 (13 %) de los 339 pacientes que recibieron pembrolizumab en dosis de 2 mg/kg, 55 (16 %) de los 343 pacientes que recibieron pembrolizumab en dosis de 10 mg/kg, y 109 (35 %) de los 309 pacientes que recibieron docetaxel.

El pembrolizumab recibió aprobación acelerada como terapia de segunda línea para pacientes de CPCNP cuyos tumores expresan PD-L1 (>50 % de tinción mediante una prueba aprobada por la FDA) y tienen progresión de la enfermedad o después de una quimioterapia de primera línea. Antes de recibir pembrolizumab los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Atezolizumab

Datos probatorios (atezolizumab):

1. En dos ensayos clínicos internacionales, aleatorizados y sin anonimato (OAK[NCT02008227] y POPLAR [NCT01903993]) se demostró la eficacia y la inocuidad del atezolizumab en 1137 pacientes de CPCNP que habían recibido quimioterapia con derivados del platino.[42,43][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el docetaxel, el tratamiento con atezolizumab en la población de pacientes prevista produjo mejoría de las tasas de SG en el estudio OAK (4,2 meses) y el estudio POPLAR (2,9 meses).
   • En el ensayo OAK, la mediana de SG fue de 13,8 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 11,8–15,7) en comparación con 9,6 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–11,2) (CRI = 0,74; IC 95 %, 0,63–0,87; P = 0,0004).
   • La mediana de SG en el ensayo POPLAR fue de 12,6 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 9,7–16,0) y 9,7 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–12,0) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,92).
   • Aunque la magnitud de la mejora se relacionó con la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 en las células tumorales y en las células inmunitarias de infiltración tumoral, se observaron beneficios de supervivencia con el uso de atezolizumab en los pacientes con tumores con expresión de PD-L1 o sin esta.
   • En el ensayo POPLAR, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) se presentaron en los pacientes que recibieron atezolizumab, estas fueron fatiga, disminución del apetito, disnea, tos, náuseas, dolor osteomuscular y estreñimiento.
   • Los efectos adversos más comunes (≥2 %) de grado 3 a 4 en pacientes tratados con atezolizumab fueron disnea, neumonía, hipoxia, hiponatremia, fatiga, anemia, dolor osteomuscular, aumento de la aspartato-aminotransferasa, aumento de la alanina-aminotransferasa, disfagia y artralgia.
   • En los pacientes que reciben atezolizumab, los efectos adversos inmunitarios de trascendencia clínica son neumonitis, hepatitis, colitis y enfermedad tiroidea.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea) es la siguiente:

• Se puede considerar la participación en ensayos clínicos como una opción de terapia de segunda línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al.: Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342 (8862): 19-21, 1993. [PUBMED Abstract]
2. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al.: Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 71 (2): 366-70, 1995. [PUBMED Abstract]
3. Girling DJ, et al.: Randomized trial of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine versus etoposide and vincristine in the palliative treatment of patients with small-cell lung cancer and poor prognosis. Br J Cancer 67 (Suppl 20): A-4;2, 14, 1993.
4. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al.: Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 18 (12): 2354-62, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al.: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18 (10): 2095-103, 2000. [PUBMED Abstract]
6. Huisman C, Smit EF, Giaccone G, et al.: Second-line chemotherapy in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 18 (21): 3722-30, 2000. [PUBMED Abstract]
7. Di Maio M, Perrone F, Chiodini P, et al.: Individual patient data meta-analysis of docetaxel administered once every 3 weeks compared with once every week second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (11): 1377-82, 2007. [PUBMED Abstract]
8. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al.: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 384 (9944): 665-73, 2014. [PUBMED Abstract]
9. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22 (9): 1589-97, 2004. [PUBMED Abstract]
10. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al.: The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist 14 (3): 253-63, 2009. [PUBMED Abstract]
11. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353 (2): 123-32, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Bezjak A, Tu D, Seymour L, et al.: Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 24 (24): 3831-7, 2006. [PUBMED Abstract]
13. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al.: Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 300-8, 2012. [PUBMED Abstract]
14. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366 (9496): 1527-37, 2005 Oct 29-Nov 4. [PUBMED Abstract]
15. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al.: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 372 (9652): 1809-18, 2008. [PUBMED Abstract]
16. Miller VA, Kris MG, Shah N, et al.: Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (6): 1103-9, 2004. [PUBMED Abstract]
17. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al.: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304 (5676): 1497-500, 2004. [PUBMED Abstract]
18. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 2129-39, 2004. [PUBMED Abstract]
19. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al.: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (36): 13306-11, 2004. [PUBMED Abstract]
20. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al.: KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2 (1): e17, 2005. [PUBMED Abstract]
21. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al.: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353 (2): 133-44, 2005. [PUBMED Abstract]
22. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al.: Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24 (31): 5034-42, 2006. [PUBMED Abstract]
23. Clark GM, Zborowski DM, Culbertson JL, et al.: Clinical utility of epidermal growth factor receptor expression for selecting patients with advanced non-small cell lung cancer for treatment with erlotinib. J Thorac Oncol 1 (8): 837-46, 2006. [PUBMED Abstract]
24. Soria JC, Felip E, Cobo M, et al.: Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (8): 897-907, 2015. [PUBMED Abstract]
25. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.: Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 376 (7): 629-640, 2017. [PUBMED Abstract]
26. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al.: Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363 (18): 1693-703, 2010. [PUBMED Abstract]
27. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al.: Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 12 (11): 1004-12, 2011. [PUBMED Abstract]
28. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al.: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 368 (25): 2385-94, 2013. [PUBMED Abstract]
29. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 370 (13): 1189-97, 2014. [PUBMED Abstract]
30. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al.: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (2): 234-42, 2016. [PUBMED Abstract]
31. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al.: Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol 34 (7): 661-8, 2016. [PUBMED Abstract]
32. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al.: Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 35 (22): 2490-2498, 2017. [PUBMED Abstract]
33. Gainor JF, Shaw AT: Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 18 (7): 865-75, 2013. [PUBMED Abstract]
34. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371 (21): 1963-71, 2014. [PUBMED Abstract]
35. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al.: Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36 (14): 1405-1411, 2018. [PUBMED Abstract]
36. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (7): 984-993, 2016. [PUBMED Abstract]
37. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (2): 123-35, 2015. [PUBMED Abstract]
38. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (17): 1627-39, 2015. [PUBMED Abstract]
39. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 372 (21): 2018-28, 2015. [PUBMED Abstract]
40. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al.: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol 35 (35): 3924-3933, 2017. [PUBMED Abstract]
41. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387 (10027): 1540-50, 2016. [PUBMED Abstract]
42. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 389 (10066): 255-265, 2017. [PUBMED Abstract]
43. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 387 (10030): 1837-46, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (04/03/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se actualizó la información sobre los estadios de 2017 (se citó al American Joint Committee on Cancer como referencia 19).

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Se agregó Inmunoterapia de consolidación como subsección nueva.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIB y IIIC

Se agregó Inmunoterapia de consolidación como subsección nueva

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante

Se añadió la subsección nueva sobre Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (NTRK) (para pacientes con fusiones de NTRK).

Se añadió texto nuevo para indicar que, durante un seguimiento más prolongado de este estudio se confirmó una ventaja de supervivencia general (SG) a favor del pembrolizumab; la mediana de SG para los pacientes que recibieron pembrolizumab fue de 30 versus 14,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia; luego se produjo 75 % de cruce al grupo de inmunoterapia, lo que indica que el cruce no afectó la supervivencia (se citó a Reck et al. como referencia 74).

Se agregó texto para indicar que, en el cáncer de pulmón de células no escamosas avanzado la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de carboplatino y pemetrexed mejora la supervivencia sin importar el grado de expresión del ligando 1 de muerte programada 1 (PD-L1) (se citó a Gandhi et al. como referencia 2 y un grado de comprobación científica 1iiA).

Se agregó texto para indicar que, la función de la terapia sistémica en pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group menor de 2 es menos clara.

Se revisó texto para indicar que, los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien de recibir pemetrexed y bevacizumab, así como la quimioterapia combinada con pembrolizumab.

Se agregó texto para incluir osimertinib en la lista de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del factor de crecimiento epidérmico como opción de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante.

Se agregó texto para incluir alectinib en la lista de inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico como opción de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante.

Se revisó texto de inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta como una categoría de opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante. Se agregó pembrolizumab con quimioterapia como una opción dentro de esta categoría.

Se revisó texto para indicar que no se puede recomendar de manera definitiva un programa de medicamentos y dosis de administración para las diferentes combinaciones de medicamentos activos, excepto para el carboplatino, el pemetrexed y el pembrolizumab para pacientes con un tipo histológico de células no escamosas.

Se agregó Osimertinib como subsección nueva.

Se agregó Alectinib como subsección nueva.

Se agregó texto para indicar que, en un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día. Se añadieron datos estadísticos sobre tratamientos previos, criterios principales de valoración, tasas de respuesta objetiva, tasas de respuesta completa y parcial, mediana de supervivencia sin progresión y tasas de supervivencia general (se citó a Wu et al. como referencia 68 y un grado de comprobación científica 3iiiDiv).

Se actualizó el nombre de la subsección a Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta.

Se agregó texto sobre un ensayo con enmascaramiento doble de fase III en el que se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 616 pacientes de CPCNP y no escamosas metastásico sin mutaciones sensibilizantes en EGFR ni reordenamientos de ALK que no se habían sometido a tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Se agregó que los pacientes recibieron pemetrexed y un fármaco derivado del platino con 200 mg de pembrolizumab o placebo cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de pembrolizumab o placebo hasta por 35 ciclos, acompañado de mantenimiento con pemetrexed, y se permitió el cruce al grupo de monoterapia con pembrolizumab después de comprobar una progresión de la enfermedad en los pacientes del grupo de combinación con placebo. Los criterios principales de valoración fueron la supervivencia general (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP). Se agregó la tasa de SG calculada en el grupo de combinación de pembrolizumab en comparación con el grupo de combinación con placebo (se citó a Gandhi et al. como referencia 2 y un grado de comprobación científica 1iA), y se mencionó la mejoría de supervivencia observada en todas las categorías de PD-L1. También se registraron las medianas de tasas de SSP en los dos grupos y la frecuencia de efectos adversos en ambos grupos.

Se agregó texto para indicar que, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el pembrolizumab combinado con pemetrexed y carboplatino como tratamiento de primera línea para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico, con independencia de la expresión de PD-L1. Se revisó texto para indicar que, también se aprobó el pembrolizumab como monoterapia para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante

Se agregó texto para indicar que, en un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día. Se añadieron datos estadísticos sobre tratamientos previos, criterios principales de valoración, tasas de respuesta objetiva, tasas de respuesta completa y parcial, mediana de SSP y tasas de SG (se citó a Wu et al. como referencia 35 y un grado de comprobación científica 3iiiDiv).

Se agregó texto para indicar que, en ambos ensayos se demostró un beneficio clínico a largo plazo en los resultados a 2 años. Las tasas de SG a 2 años de nivolumab en comparación con docetaxel para los pacientes de CPCNP escamosas fueron de 23 versus 8 %, y las tasas de SG en CPCNP y no escamosas fueron de 29 versus 16 % (se citó a Horn et al. como referencia 40). También se agregó que se observaron respuestas continuadas a los 2 años en 10 pacientes con CPCNP escamosas en quienes se confirmó la respuesta, además de 19 entre 56 pacientes con CPCNP y no escamosas en quienes se confirmó la respuesta; ningún paciente tratado con docetaxel en ninguno de los estudios presentó una respuesta continuada.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

• Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
• Patrick Forde, MD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
• Raymond Mak, MD (Harvard Medical School)
• Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
• Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/pulmon/pro/tratamiento-pulmon-celulas-no-pequenas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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• Actualización: 3 de abril de 2019