Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez

Fundamento del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células madre hematopoyéticas (células progenitoras hematopoyéticas) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. En general, la infusión de células madre hematopoyéticas se realiza después de un régimen preparatorio con fármacos diseñados para que produzcan los siguientes efectos:

Crear espacio en la médula.
Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
Erradicar las células malignas de los pacientes de cáncer.

En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:

Tratamiento de neoplasias malignas.
Reemplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado en el paciente se logra resolver parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión génica normal.

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno versus alogénico

Los dos abordajes principales de trasplante vigentes son los siguientes:

Autógeno (se usan las propias células madre hematopoyéticas del paciente).
Alogénico (se usan las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado).

En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a dosis altas de quimioterapia con la intención de combatir la resistencia de las células tumorales, seguida de una infusión de las células madre hematopoyéticas del paciente almacenadas con anterioridad. El trasplante se puede realizar con un solo procedimiento o en procedimientos secuenciales en tándem. Para que funcione el trasplante autógeno en el caso de una neoplasia maligna, se deben cumplir las siguientes condiciones:

Uso de un régimen con dosis intensificadas de quimioterapia o radioterapia con soporte de células madre hematopoyéticas para lograr una destrucción celular mucho más alta de la que se podría lograr sin el uso de ese soporte. Es posible que esto implique un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde las dosis estándar de quimioterapia tienen menos penetración (sistema nervioso central).
Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión a largo plazo de la enfermedad sin efectos tóxicos importantes fuera del sistema hematopoyético, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico alcanzado.

Los trasplantes autógenos también se han usado para restablecer el sistema inmunitario en pacientes con trastornos autoinmunitarios graves.

En el entorno pediátrico, las indicaciones actuales para el trasplante autógeno incluyen a pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastoma y tumores de encéfalo. También se están utilizando técnicas de trasplante autógeno para permitir el injerto de células madre hematopoyéticas progenitoras autógenas modificadas genéticamente con el fin de corregir o mejorar trastornos heredados (por ejemplo, inmunodeficiencias, trastornos metabólicos y hemoglobinopatías).

Los abordajes de trasplante alogénico para el tratamiento del cáncer también incluyen las terapias de dosis altas pero, debido a las diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, en ocasiones se produce un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL). Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes incluso a dosis altas de quimioterapia o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo.

Determinación del momento en que está indicado un trasplante de células hematopoyéticas: Comparación de desenlaces de trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos con quimioterapia y trasplante de células hematopoyéticas (TCH) han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua la terapia óptima para un paciente determinado. Para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usaron donantes fraternos con compatibilidad de HLA, se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de una leucemia linfoblástica aguda (LLA), los ensayos aleatorizados no han sido viables debido al sesgo del investigador.[3,4]

En general, el TCH por lo común solo beneficia a los niños con riesgo alto de recaída ante abordajes de quimioterapia estándar. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a estos pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes con compatibilidad razonable de HLA se han vuelto los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo se suelen reservar para los pacientes con el riesgo más alto. Sin embargo, los abordajes de mayor riesgo, como el trasplante haploidéntico, se están tornando más inocuos y eficaces, y se usan cada vez más de manera intercambiable con abordajes alogénicos de donantes con compatibilidad plena.[6-9] (Para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas).

Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia en un entorno donde no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:

Estado de la remisión o la enfermedad: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a pacientes que logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de rescate, porque los pacientes que no alcanzan una remisión obtienen resultados muy precarios con cualquier tratamiento.[10]
Para tener en cuenta el sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo debe incluir a los pacientes que mantienen la remisión durante un periodo equivalente a la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir a los pacientes que logran la remisión inicial mencionada y la mantienen hasta el momento del TCH.[10]
Los grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio no se deben combinar porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar oculto cuando los desenlaces son similares a los del grupo de riesgo intermedio.[10]
Abordajes de tratamiento usados para la comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores o más comunes abordajes quimioterapéuticos y de TCH que se usan durante el período del estudio.
Abordaje de TCH: para el análisis, los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas más bajas de supervivencia no se deben combinar con abordajes de TCH de riesgo estándar.
Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deben definir con cuidado y el análisis se debe basar en el conocimiento más actual del riesgo.
Sesgo de selección: se deben realizar esfuerzos para entender y eliminar, o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
- Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de obtener una remisión, y luego vuelven a obtener una remisión antes del TCH).
- Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
- Con relación al sesgo hasta el momento del trasplante indicado más arriba, los pacientes sometidos a TCH después de la recaída o la recidiva componen un subconjunto de todos los pacientes con una recidiva de la enfermedad y se seleccionarán entre aquellos que lograron una remisión y permanecieron lo suficientemente sanos como para someterse a un TCH.
- Negativa del paciente o de sus padres.
- Falta o imposibilidad de obtener la aprobación del seguro médico para realizar el TCH.
- Falta de acceso al TCH debido a la distancia o la imposibilidad de viajar.

Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. Hasta el momento, se ha estudiado muy poco el efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los desenlaces de neoplasias malignas infantiles donde puede estar indicado un TCH.

Bibliografía

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Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008. [PUBMED Abstract]
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Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011. [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno

Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos exigen que los pacientes se sometan a la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) movilizadas por un factor de crecimiento mediante un proceso de leucocitaféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP conducen a una recuperación más rápida del recuento sanguíneo y producen menos efectos tóxicos.

Por lo general, se administra quimioterapia a los pacientes que se consideran para el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno con el fin de determinar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral en su médula ósea. Después de varios ciclos de quimioterapia, los pacientes se someten al proceso de leucocitaféresis, mientras se recupera su recuento sanguíneo luego de la quimioterapia o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células que expresan CD34 [CD34+]). En los centros en los que se extraen células, se controla el número de células CD34+ en el paciente y su producción a diario con el fin de determinar el mejor momento para empezar y terminar la recolección. En los pacientes con movilización precaria de células CD34+, a menudo se logran extraer células mediante abordajes de movilización alternativos (por ejemplo, con plerixafor).[1] Las CMSP recolectadas se criopreservan para su uso posterior. Al finalizar un régimen preparatorio intensivo con dosis altas de quimioterapia, que varía de acuerdo con el tipo de tumor, las CMSP se vuelven a administrar al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparatorios o purga tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes para el trasplante autógeno son las siguientes:

Neuroblastoma de riesgo alto. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin recidivantes. (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil y Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).
Tumores de encéfalo de riesgo alto y recidivantes.
Tumores de células germinativas recidivantes o resistentes al tratamiento. (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso infantil y Tratamiento de los tumores extracraneales de células germinativas en la niñez).

Los regímenes específicos para el tratamiento de tumores se describen en los sumarios del PDQ para cada enfermedad determinada.

Se ha observado que la actividad específica en el tumor y la intensidad de los fármacos que se usan en los regímenes autógenos son importante para mejorar la supervivencia. Este no es el caso para los procedimientos alogénicos.

Una preocupación acerca de los abordajes autógenos para estos y otros tipos de tumores ha sido la contaminación del producto de la extracción de células madre con células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado muchas técnicas para eliminar o purgarlas células tumorales de los productos, en la mayoría de estudios no se observó ningún beneficio de la purga tumoral.[2]

Bibliografía

Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015. [PUBMED Abstract]
Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Mejores desenlaces después de un trasplante alogénico

En los últimos 10 o 20 años se produjeron adelantos importantes que condujeron a mejorar los desenlaces después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico.[1-3] Las mejoras más importantes para la supervivencia se presentaron en procedimientos con donantes no emparentados y alternativos.[4-6] Algunas explicaciones posibles de estas mejoras en la supervivencia incluyen una mejor selección de pacientes, mejor atención de apoyo, regímenes refinados de tratamiento, mejores abordajes específicos de las fuentes de células madre y una mejor tipificación de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Todos estos factores quizás contribuyeron a mejorar los desenlaces; sin embargo, la siguiente sección se enfoca en los aspectos del TCH que se pueden modificar (por ejemplo, mejorar al máximo la tipificación de HLA y seleccionar las fuentes de células madre).

Compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales de los antígenos leucocitarios humanos

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial que entre donantes y receptores haya compatibilidad apropiada de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo principal de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (consultar la Figura 1 y los Cuadros 1 y 2).

Complejo de los antígenos leucocitarios humanos (HLA); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 y una ampliación de la región del HLA, que incluye los alelos A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II. — Figura 1. Complejo del HLA. Cromosoma humano 6 con ampliación de la región de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Se muestra la ubicación de los locus específicos de HLA para los alelos B, C y A de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.

Los alelos de HLA de clase I (A, B, C, etc.) y clase II (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes no emparentados con compatibilidad apropiada es una tarea difícil para algunos pacientes, en especial, de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[7,8] Los hermanos carnales de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25 % de expresar HLA compatibles.

Las técnicas serológicas iniciales de evaluación de HLA definieron varios tipos de antígenos de HLA, pero cuando se usaron otras metodologías más precisas para el análisis del ADN se encontraron incompatibilidades a nivel de los alelos de HLA hasta en 40 % de quienes expresan compatibilidad serológica de los antígenos de HLA. Estas diferencias son pertinentes desde el punto de vista clínico porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar al de los pacientes con incompatibilidades de antígenos.[9] Como resultado, la tipificación de los alelos de HLA en el ADN es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Nivel del método de tipificación vigente de los antígenos leucocitarios humanos para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa,b,c

AMPLIAR

	Antígenos de clase I			Antígenos de clase II
CMSP = células madre de sangre periférica; MO = médula ósea.
aAntígeno de HLA: método serológico definido de baja resolución para precisar una proteína definida de HLA. El resultado difiere de la tipificación alélica la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, HLA B 35:01; el antígeno es HLA B 35).
bAlelo de HLA: método de resolución más alta para definir proteínas de HLA únicas mediante la tipificación de su gen por medio de secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias específicas. Se designa por al menos los primeros cuatro números (es decir, HLA B 35:01; 35 es el antígeno y 01 es el alelo).
cLa Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, con el patrocinio del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, publicó recomendaciones de consenso para la tipificación de HLA, incluso la tipificación de clase II ampliada para donantes incompatibles.[10]
dEs necesaria la confirmación entre hermanos de la compatibilidad total de los haplotipos sin cruces en la región desde A hasta DRB1. Si se realiza la tipificación de los padres y se establecen sus haplotipos, es adecuada la tipificación a nivel de los antígenos de clase l. Cuando no se cuenta con los haplotipos de los padres, se recomienda tipificar 8 alelos.
ePadre, primo, etc., con un fenotipo compatible o una compatibilidad de HLA casi completa.
Fuente de células madre	HLA A	HLA B	HLA C	HLA DRB1	HLA DQB1; HLA DPB1; HLA DR3,4,5
MO o CMSP de hermano compatibled	Antígeno o alelo	Antígeno o alelo	Opcional	Alelo
MO o CMSP de hermano incompatible u otro donante emparentadoe	Alelo	Alelo	Alelo	Alelo	Se recomienda si hay incompatibilidades
MO o CMSP de donante no emparentado	Alelo	Alelo	Alelo	Alelo	Se recomienda si hay incompatibilidades
Sangre de cordón umbilical de donante no emparentado	Antígeno (se recomienda de alelo)	Antígeno (se recomienda de alelo)	Se recomienda de alelo	Alelo

Cuadro 2. Definición de los números que describen la compatibilidad de antígenos y alelos de los antígenos leucocitarios humanos

Si los siguientes antígenos y alelos de HLA son compatibles:	Entonces se considera que el donante tiene el siguiente tipo de compatibilidad:
A, B y DRB1	6/6
A, B, C y DRB1	8/8
A, B, C, DRB1 y DQB1	10/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB1	12/12

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de ambos padres que tenga como mínimo una compatibilidad de HLA A, HLA B y HLA DRB1 en la evaluación de HLA a nivel de antígenos. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre HLA A y HLA DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1 % de que se presente un episodio cruzado en un hermano compatible. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el antígeno HLA C y dado que es posible que los padres compartan antígenos de HLA que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de todos los antígenos de HLA clave (HLA A, B, C y DRB1) en los hermanos con posibilidad de ser donantes. Cualquier donante emparentado que no sea un hermano carnal se debe someter a tipificación completa de HLA porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos.

Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno incompatible (compatibilidad antigénica 5/6) y hermanos donantes compatibles, en un estudio numeroso del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños receptores de TCH, se observó que el uso de donantes emparentados con compatibilidad antigénica 5/6 produjo tasas de EICH y supervivencia general (SG) equivalentes a las de donantes no emparentados con compatibilidad alélica 8/8 y se observó una supervivencia un poco inferior a la que se logró con hermanos completamente compatibles.[11] Cualquier hermano con incompatibilidades simples se deberá someter a una tipificación extensa para asegurar que la incompatibilidad obedece a un cruce, si solo ocurre con un antígeno. Si los médicos eligen a hermanos con incompatibilidades múltiples como donantes, es posible que se justifique un abordaje haploidéntico.

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos con el trasplante de médula ósea alogénico de donantes no emparentados cuando se establece la compatibilidad a nivel de los alelos de los pares de antígenos HLA A, B, C y DRB1 (llamada compatibilidad 8/8) entre el donante y el receptor (consultar el Cuadro 2).[12] Una incompatibilidad de un solo antígeno o alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10 %, con un aumento similar en la cantidad de EICH agudas graves (grados III–IV).[12] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observó que las incompatibilidades de HLA A, C y DRB1 posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que las incompatibilidades de otros antígenos;[9,12,13] pero como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, es difícil concluir que es posible seleccionar una incompatibilidad más favorable entre distintos tipos de incompatibilidades de antígeno. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con resultados buenos o precarios. Por ejemplo, una incompatibilidad específica de HLA C (HLA-C*03:03/03:04) produce desenlaces similares a una compatibilidad; en consecuencia, es deseable la selección de esta incompatibilidad en una combinación de paciente y donante que, por lo demás, es compatible.[14]

Se sabe bien que las incompatibilidades en el antígeno DRB1 de clase II aumentan la incidencia de EICH y empeoran la supervivencia.[13] En datos posteriores también se observó que las incompatibilidades múltiples de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 conducen a desenlaces más precarios en el entorno de compatibilidades inferiores a 8/8.[15] Se estudiaron a fondo las incompatibilidades de DPB1 y se clasificaron como permisibles o no permisibles de acuerdo con la compatibilidad del epítopo de célula T. Los pacientes con compatibilidad 10/10 que tienen incompatibilidades no permisibles de DPB1 presentan más mortalidad relacionada con el trasplante, pero tienen tasas de supervivencia similares a aquellos con compatibilidades de DPB1 o compatibilidades permisibles. Aquellos con compatibilidades 9/10 que presentan incompatibilidades de DPB1 no permisibles tienen una supervivencia más precaria que los pacientes con incompatibilidades permisibles o compatibilidades de DPB1.[16-18]

A partir de estos hallazgos, aunque se pueda usar de modo rutinario un donante no emparentado con compatibilidad 7/8 o 8/8, es posible que los centros mejoren aún más los desenlaces mediante las siguientes técnicas:

Tipificación extendida de DQB1, DPB1 y DR3,4,5, en especial si el donante tiene una compatibilidad inferior a 8/8.[16-18]
Extensión de las pruebas de HLA para la selección de donantes adecuados en el contexto de pacientes sensibilizados a HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[19,20] La sensibilización a HLA se detecta mediante pruebas que indican la presencia de anticuerpos específicos contra HLA y se evita el uso de donantes que tengan cualquier antígeno de HLA para el que se encuentren anticuerpos en el receptor.
Uso de donantes más jóvenes.[10]
Uso de compatibilidad entre donantes y receptores del estado de infección por el citomegalovirus (CMV) (emparejar donantes infectados con receptores infectados y viceversa).[21]
Uso de donantes no emparentados con compatibilidad de tipo de sangre.[10]

En el gráfico se muestra la duplicación del alelo de HLA y el tipo de compatibilidad entre el donante y el receptor: una compatibilidad alélica (0201 y 0401 tanto para el donante como para el receptor); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0201 para el donante, 0401 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece la EICH (ICH-O); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0401 para el donante, 0201 para el receptor) que se muestra con una flecha que apunta en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y una incompatibilidad bidireccional (0201 para el donante, 0301 para el receptor y 0401 tanto para el donante como para el receptor) que se muestra con flechas que apuntan en dos direcciones, una en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y otra en la dirección que favorece la EICH (ICH-O). — Figura 2. La duplicación del alelo de HLA en un donante o receptor produce una compatibilidad *parcial* y una incompatibilidad que se presentan en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O).

Si un donante o un receptor tienen una duplicación de uno de los alelos de HLA, presentarán una compatibilidad parcial y una incompatibilidad en una sola dirección. En la Figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Cuando se comparan donantes no emparentados con compatibilidad 8/8y donantes con determinadas incompatibilidades (7/8 que apunta en dirección ICH-O, 7/8 que apunta en dirección R-O o 7/8 que apunta en ambas direcciones), se encuentra que la incompatibilidad que apunta en dirección R-O conduce a tasas de EICH de grado III y IV similares a las tasas de la compatibilidad 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 que apunta solo en dirección R-O a las incompatibilidades que apuntan a ICH-O o que son bidireccionales.[22] Es importante señalar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre de cordón umbilical descritas más adelante.

Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que por lo general se usa es la sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados, que se extrae de placentas de donantes momentos después del parto. La sangre de cordón umbilical se procesa, se somete a tipificación de HLA, se criopreserva y luego se almacena.

El trasplante de sangre de cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de HLA menos estrictos en comparación con los de donantes emparentados o no emparentados estándar, probablemente debido a la limitada exposición antigénica en el útero y la diferencia en la composición inmunitaria. La compatibilidad de la sangre de cordón umbilical se ha realizado tradicionalmente en un nivel intermedio para HLA A y B, y a nivel de alelos (resolución alta) para DRB1. Esto significa que, que hasta hace poco tiempo, solo se necesitó establecer una compatibilidad para 6 antígenos con el fin de elegir las unidades para el trasplante.

Aunque se obtienen mejores desenlaces cuando se usan unidades con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6,[23] se lograron TCH exitosos en muchos pacientes incluso cuando se usaron unidades con compatibilidad 4/6 o más bajas. En un estudio numeroso de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico de 8 antígenos (compatibilidad de HLA A, B, C y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El desenlace más favorable se observó con una compatibilidad alélica 8/8 versus compatibilidades 4/8 a 7/8, y se encontró una supervivencia precaria en los pacientes con incompatibilidades de 5 o más alelos. Los pacientes que recibieron sangre de cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis más altas de células para lograr mejores desenlaces; sin embargo, aquellos con incompatibilidades de 1 a 3 alelos presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg, y aquellos con incompatibilidades de 4 alelos necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[24] Se señaló que esta observación es especialmente importante en el caso de un trasplante de sangre de cordón umbilical para afecciones que no son malignas, donde cualquier incompatibilidad inferior a 7/8 alelos condujo a una supervivencia inferior.[25] En muchos centros se tipifican otros alelos y se usa la mejor compatibilidad posible, pero el efecto de las incompatibilidades de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 no se ha estudiado en detalle.

Cuando se usan donantes no emparentados de células madre de sangre periférica (CMSP) o de médula ósea, la extensión de las pruebas de HLA permite establecer una selección adecuada de unidades de sangre de cordón umbilical en pacientes sensibilizados al HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[26,27] Las pruebas también indican que la selección de una unidad incompatible de sangre de cordón umbilical, cuando la incompatibilidad incluye un antígeno materno no heredado, a veces mejora la supervivencia.[28,29]

Al igual que los donantes no emparentados, algunas personas tienen duplicación de antígenos HLA (por ejemplo, el antígeno HLA A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en la dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará que hay incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la EICH). Se observó que esta variación de incompatibilidad parcial es importante en los desenlaces del trasplante de sangre de cordón umbilical. Las incompatibilidades que apuntan solo en dirección a la EICH (ICH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, que las incompatibilidades que apuntan solo al receptor (R-O).[30] Las incompatibilidades R-O conducen a desenlaces similares a las incompatibilidades bidireccionales.[31] Aunque en algunos estudios se indica que es posible que sea beneficioso el uso de incompatibilidad unidireccional como criterio para seleccionar la sangre de cordón umbilical, en un análisis de Eurocord-European Society for Blood and Marrow Transplantation se cuestiona el valor de este tipo de incompatibilidad.[32]

Hay dos aspectos del TCH con sangre de cordón umbilical que hicieron posible una aplicación mucho más generalizada. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples incompatibilidades de HLA, más de 95 % de los pacientes de una amplia gama de grupos étnicos logran encontrar al menos una unidad de sangre de cordón umbilical con compatibilidad 4/6.[7,33] Segundo, tal como se mencionó antes, la dosis adecuada de células (como mínimo, recuento total de células nucleadas de 2–3 × 107/kg y recuento de células CD34+ de 1,7 × 105 /kg) mostró que se relaciona con mejor supervivencia.[34,35] Por lo general, se usa el recuento total de células nucleadas para evaluar las unidades porque no se han estandarizado las técnicas para medir las dosis de células CD34+. Los primeros TCH de sangre de cordón umbilical se concentraron en niños pequeños porque incluso las unidades grandes de sangre de cordón umbilical solo pueden proporcionar estas dosis mínimas a los receptores que pesan hasta 40 o 50 kg. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre de cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de HLA con el receptor; debido a que dos cordones proporcionan dosis más altas de células, el trasplante de sangre de cordón umbilical se utiliza ahora de manera más generalizada para niños de mayor tamaño y adultos.[36]

Si una sola unidad proporciona una dosis adecuada de células, agregar una segunda unidad podría presentar desventajas.[37][Grado de comprobación: 1iiA] En dos ensayos aleatorizados se observó que, en los niños que reciben unidades individuales de tamaño adecuado, la adición de una segunda unidad no alteró las tasas de recaída, la mortalidad relacionada con el trasplante ni la supervivencia, pero el uso de una unidad adicional se vinculó con tasas más altas de EICH crónica grave.[37,38]

Los investigadores han demostrado que el uso de combinaciones de citocinas y otros compuestos para expandir la sangre de cordón umbilical por un período de tiempo antes de la infusión permite que el injerto de las células de cordón umbilical ocurra más rápidamente que después de los abordajes estándar.[39-42] Si bien en algunos estudios en los que se utilizan múltiples unidades o unidades divididas se demostró que el injerto celular de las unidades expandidas se incorporará rápido y luego dará paso al uso de unidades no expandidas para la reconstitución a largo plazo,[43] En otros estudios se observa la persistencia de células expandidas, lo que implica que las células madre se preservan durante el proceso de expansión.[41,42] Varios de estos enfoques están en investigación; su efecto en la eficacia del tratamiento y la supervivencia de los niños para quienes se utiliza la sangre de cordón umbilical como fuente de células madre todavía no se ha establecido y ninguno está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).