martes, 7 de mayo de 2019

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®) 2/5 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, se utilizan los tres productos siguientes de células madre, tanto de donantes emparentados como no emparentados:
  • Médula ósea.
  • CMSP.
  • Sangre de cordón umbilical.
Además, es posible reducir la concentración de células T de la médula ósea o de las CMSP mediante varios métodos; el producto de células madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, es posible usar la médula ósea o las CMSP de donante emparentado con compatibilidad parcial de HLA (la mitad o más de antígenos [haploidéntico]) después de la reducción in vitro o in vivo de las células T; este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.
Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas
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 CMSPMOSangre de cordón umbilicalMO o CMSP con reducción de células TMO o CMSP haploidénticas con reducción de células T
CMSP = células madre de sangre periférica; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; TLP-VEB = trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr.
aSe presupone la ausencia de EICH. Si los pacientes presentan EICH, se demora la reconstitución inmunitaria hasta que se resuelva la EICH y se interrumpe la inmunodepresión.
bSi se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período más prolongado hasta la reconstitución inmunitaria.
Contenido de células TAltoModeradoBajoMuy bajoMuy bajo
Contenido de CD34+Moderado a altoModeradoBajo (pero de potencia más alta)Moderado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilosRápido: mediana, 16 días (11–29 días) [44]Moderado: mediana, 21 días (12–35 días) [44]Más lento: mediana, 23 días (11–133 días) [38]Rápido: mediana, 16 días (9-40 días) [45]Rápido: mediana, 13 días (10-20 días) [46]
Riesgo de infecciones tempranas después del TCH, TLP-VEBBajo a moderadoModeradoAltoMuy altoMuy alto
Riesgo de rechazo del injertoBajoBajo a moderadoModerado a altoModerado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaaRápido (6–12 meses)Moderado (6–18 meses)Lento (6–24 meses)Lento (6–24 meses)Lento (9–24 meses)b
Riesgo de EICH agudaModeradoModeradoModeradoBajoBajo
Riesgo de EICH crónicaAltoModeradoBajoBajoBajo
Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células progenitoras CD34+; las CMSP tienen concentraciones muy altas de células T, la médula ósea tiene concentraciones intermedias, y la sangre de cordón umbilical y los productos con reducción de células T tienen concentraciones muy bajas de células T. En general, los pacientes que reciben productos con reducción de células T o sangre de cordón umbilical tienen una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, una reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso de la incorporación del injerto y mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto contrasta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de un donante con compatibilidad total de HLA. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP producen una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también aumentan las tasas de EICH crónica.
Hay pocos estudios en los que se comparen directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes del entorno pediátrico.
Datos probatorios (comparación de desenlaces de fuentes o productos de células madre en los niños):
  1. En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes del entorno pediátrico sometidos a TCH por leucemia aguda, se comparó a los pacientes que recibieron médula ósea de un donante emparentado con los que recibieron CMSP de un donante emparentado.[47]
    • Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, se encontró que el aumento de riesgo de EICH y la mortalidad relacionada con el trasplante de CMSP produjo una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.
  2. En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se comparó a 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea.[48]
    • En el estudio se confirmó una mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a EICH y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.
Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos en los que se comparen médula ósea y CMSP, condujeron a que en la mayoría de protocolos pediátricos de trasplante se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados.
Para quienes necesitan donantes no emparentados, en un estudio grande de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) que incluyó a varios pacientes del entorno pediátrico, se asignó al azar a los participantes a recibir médula ósea o CMSP. En este ensayo se demostró que la SG fue idéntica con cualesquiera de las fuentes, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[49] Los rechazos fueron poco frecuentes en los niños y el número de pacientes no fue suficiente para sacar conclusiones específicas sobre el riesgo de rechazo en niños que recibieron médula ósea.
Los estudios publicados en los que se comparan la sangre de cordón umbilical y la médula ósea de donantes no emparentados fueron retrospectivos y presentaron debilidades inherentes a tales análisis.
Datos probatorios (comparación de sangre de cordón umbilical versus médula ósea de donantes no emparentados):
  1. En un estudio, se comparó a los pacientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil sometidos a TCH que recibieron médula ósea de donante no emparentado con compatibilidad alélica de HLA 8/8 con los que recibieron sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados.[23]
    • En el análisis se encontró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de sangre de cordón umbilical de donante con compatibilidad de HLA 6/6; la supervivencia después de recibir sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados con compatibilidad de HLA 8/8 resultó ligeramente menor, pero fue estadísticamente idéntica a la supervivencia de los pacientes que recibieron unidades de sangre de cordón de donantes con compatibilidad de HLA 5/6 y 4/6.
  2. En un estudio de un solo centro en el que participaron en su mayoría pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y LLA, se compararon los desenlaces de los receptores de sangre de cordón umbilical con los desenlaces de los receptores de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados compatibles e incompatibles.[50]
    • En los receptores de sangre de cordón umbilical se observó una mejor supervivencia debida a menos recaídas que, en general, se explicó a partir de una supervivencia más prolongada en los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) justo antes del trasplante.
    • No se observaron diferencias en las recaídas ni en la supervivencia entre los pacientes con ERM antes del TCH y los pacientes sin ERM antes del TCH.
    • Este resultado es polémico porque contradice los resultados de muchos otros estudios en los que se observó que la ERM antes del TCH en los receptores de sangre de cordón condujo a un aumento de recaídas e inferior supervivencia.[51-54]
A partir de estos estudios, en la mayoría de los centros de trasplante se considera que la médula ósea de hermanos compatibles es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible o la sangre de cordón umbilical de un donante con compatibilidad de HLA (4/6 a 6/6) conducen a una supervivencia similar. A pesar de que en los estudios de adultos que reciben médula ósea o CMSP con reducción de células T de donantes no emparentados se observaron desenlaces similares a los abordajes sin reducción de células T, no se han realizado ensayos pediátricos numerosos ni estudios retrospectivos en los que se compare la médula ósea o las CMSP con reducción de células T de donantes compatibles o haploidénticos.

Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas

En los primeros estudios de trasplante de células madre (TCH), se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las incompatibilidades de HLA entre donantes y receptores.[55] En otros estudios se observó que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de HLA poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen una probabilidad baja de lograr los grados deseados de compatibilidad de HLA (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[8]
Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de encontrar un donante con plena compatibilidad de HLA, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten con el paciente un solo haplotipo del complejo de HLA y tienen, por lo tanto, compatibilidad parcial. La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen de la reducción intensiva de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El desafío principal relacionado con este abordaje es la inmunodepresión intensa con recuperación inmunitaria diferida que puede resultar en infecciones mortales,[56] aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB) y tasas más altas de recaída.[57] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH de donante compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos más grandes que se enfocan en investigar y perfeccionar este abordaje.
Sin embargo, los abordajes actuales evolucionan rápidamente y conducen a mejores desenlaces: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[58,59] Estos abordajes son los siguientes:
  • Técnicas más nuevas para reducir la concentración de células T y volver a añadir poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3 o CD3/CD19 α-β) que, en ocasiones, disminuyen la mortalidad relacionada con el trasplante.[60]; [61,62][Grado de comprobación: 3iiiDii]
  • Regímenes de toxicidad reducida que condujeron a una mejora de la supervivencia.
  • Mejora de los cuidados médicos de apoyo que redujeron la probabilidad de morbilidad por infecciones o trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB.[63]
  • Algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen incompatibilidades específicas de receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas).
  • Ciertas técnicas, como el uso de combinaciones de médula ósea preparada con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y CMSP con reducción de células T mediante anticuerpos después del trasplante [64] o con ciclofosfamida después del TCH (reducción quimioterapéutica de células T),[65]; [66][Grado de comprobación: 3iiiA] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para la reducción tradicional de células T.
Se notifican tasas de supervivencia que oscila entre 25 y 80 % con el uso de muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos según la técnica y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[57,58,64,65]; [66][Grado de comprobación: 3iiiA] Todavía no se determinó si los abordajes haploidénticos son superiores a los de la sangre de cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[57]
Incluso más que con otras fuentes de células madre, los pacientes sometidos a procedimientos haploidénticos pueden presentar anticuerpos anti-HLA que, si se dirigen contra antígenos haploidénticos no compartidos, pueden aumentar considerablemente el riesgo de rechazo. Cuando sea posible, los médicos deberán elegir donantes con tipos de HLA contra los cuales el receptor no tiene ningún anticuerpo. Se publicaron recomendaciones para abordar mejor este problema.[67]

Otras características del donante relacionadas con el desenlace

Aunque la compatibilidad de HLA ha sido siempre el factor más importante relacionado con una mejor supervivencia en TCM alogénicos no haploidénticos, hay estudios en los que se observó que una serie de otras características del donante afectan los desenlaces más importantes. También se observó que una dosis más alta de células del donante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado) es importante cuando se usa médula ósea o CMSP de donantes emparentados, no emparentados o haploidénticos.[68,69] También se estudiaron los efectos de la edad del donante, el tipo de sangre, la presencia o ausencia de infección por el citomegalovirus (CMV), el sexo y el número de partos de las mujeres donantes.
Lo ideal sería que los centros de trasplante seleccionaran a los donantes según las siguientes características:
  • Edad del donante. Se prefiere el donante más joven que esté disponible.[70,71]
  • Estado del CMV en el receptor. Los donantes no infectados por el CMV se deben emparejar con receptores no infectados por el CMV y los donantes infectados por el CMV con receptores infectados por el CMV.[72]
  • Compatibilidad del tipo de sangre del donante.[73-75]
  • Sexo del donante y número de partos de donantes mujeres. Se prefieren donantes varones y mujeres nulíparas en lugar de mujeres que han tenido hijos.[71,76]
Es muy poco frecuente que el par de receptor y donante se ajuste a la perfección a este algoritmo; la elección de unas características en lugar de otras ha sido objeto de polémica. En un estudio del CIBMTR en el que participaron 6349 pacientes sometidos a trasplante por neoplasias malignas hematológicas desde 1988 a 2006, con una cohorte de confirmación de 4690 pacientes sometidos a trasplante entre 2007 y 2011, se probó el efecto de las características del donante y se ajustó el riesgo de enfermedad y otras características clave del trasplante.[71,77]
  • En el conjunto de datos más tempranos, se observó que, además de la incompatibilidad de HLA, la edad más avanzada del donante y la incompatibilidad mayor o menor de grupo sanguíneo ABO aumentaron la mortalidad general; las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más bajas de recaída; los receptores de injertos de donantes más jóvenes presentaron tasas más bajas de EICH aguda; y las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más altas de EICH crónica. El estado del CMV en el receptor fue más importante que en el donante (los receptores infectados por el CMV tienen un riesgo más alto de mortalidad sin importar si el donante está o no infectado por el CMV), aunque la combinación de un donante y receptor no infectados por el CMV mejora la supervivencia.[71]
  • En un estudio de EBMT, la cohorte de confirmación más reciente se evaluó mediante un análisis multivariante de factores pronósticos independientes de la supervivencia. Se confirmó que la edad más avanzada del donante se relaciona de manera independiente con una SG más precaria: por cada 10 años de aumento en la edad del donante aumentó el riesgo de mortalidad en 5,5 %. La compatibilidad de HLA mantuvo el efecto más importante en la supervivencia; no se confirmó que la incompatibilidad de ABO tenga un efecto continuo.[77]
Por lo tanto, después de la compatibilidad de HLA, es probable que la edad del donante sea el segundo factor más importante que se deba mejorar, a menos que el receptor no esté infectado por el CMV; en ese caso, se da prioridad a la búsqueda de un donante sin infección por el CMV.
En varios estudios se trató de identificar las características de los mejores donantes para los procedimientos haploidénticos. Al igual que para el trasplante convencional de médula ósea, el uso de donantes más jóvenes parece ser beneficioso; pero los datos relacionados con el sexo de los donantes no son concluyentes. En los estudios en los que se lleva a cabo una reducción intensa del número de células T, se observaron mejores resultados cuando se usa como donante a la madre del paciente,[78] pero los estudios en los que se utiliza ciclofosfamida después del trasplante o inmunodepresión intensa parecen favorecer a los donantes varones.[79,80] Se necesitan más estudios para aclarar esta importante cuestión. En una comparación numerosa de donantes haploidénticos se observó un efecto de la incompatibilidad ABO en el injerto (el riesgo de rechazo se duplicó de 6 a 12 % para la incompatibilidad de ABO vs. Incompatibilidad importante de ABO); los pacientes que recibieron injertos de donantes no compatibles de nivel bidireccional tuvieron un aumento de 2,4 veces en la EICH aguda de grado II a IV.[81]

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Efecto de injerto contra leucemia

Los estudios más tempranos del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielosupresores intensivos seguidos de rescate del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores observaron muy pronto que los abordajes alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con incompatibilidades mayores y menores en los antígenos de HLA.
El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con una EICH leve o moderada (LMA de grado I o II y LLA de grados I a III), en comparación con pacientes sin EICH que presentan más recaídas o pacientes con EICH grave que tienen mayor mortalidad relacionada con el trasplante.[82,83]; [84][Grado de comprobación: 3iDi]
Es muy complejo comprender cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas. Un método de estudio consiste en comparar las tasas de recaída y supervivencia entre los pacientes sometidos a un TCH mielosupresor autógeno o alogénico para una enfermedad determinada.
  • Leucemia y síndrome mielodisplásico: se observó una ventaja clara con el uso de abordajes alogénicos para la LLA, la LMA, la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a los obtenidos con quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos produjeron resultados superiores.[85,86]
  • Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin: los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o de linfoma no Hodgkin (LNH) en general evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque es posible que los abordajes alogénicos cumplan una función en el caso del linfoma linfoblástico recidivante (un linfoma que responde mal a la quimioterapia) o el linfoma que recidivó después de un TCH autógeno.[87]
Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico). Este abordaje de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Aunque en algunos estudios se observó un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[88] este abordaje no se usa para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque, por lo general, los pacientes de cáncer infantil se pueden someter a abordajes mielosupresores inocuos.
Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia
El ICL terapéutico se puede administrar después del trasplante mediante una infusión de células que se dirigen de modo específico o inespecífico al tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Para inducir el efecto ICL este abordaje depende de la continuidad en la incorporación del injerto de células T después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de un donante.
La ILD produce respuestas potentes en pacientes de LCM que recaen después del trasplante (60 a 80 % entran en remisión a largo plazo),[89] pero las respuestas de pacientes con otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas: solo 20 a 30 % de supervivencia a largo plazo.[90] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano con grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento quimioterapéutico con el objetivo de lograr una remisión completa antes de la ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[91] También se han estudiado las ILD modificadas para mejorar el efecto ICL o de otras células de donantes (linfocitos citolíticos naturales [CN], etc.), pero estos métodos todavía no son de amplio uso.
Otro método de administración terapéutica de la ICL es la interrupción rápida de la inmunodepresión después del TCH. En algunos estudios se programan disminuciones progresivas más rápidas de la inmunodepresión de acuerdo con el tipo de donante (los donantes emparentados se someten a una disminución más rápida que los donantes no emparentados debido al riesgo más bajo de EICH); en otros estudios se utilizan medidas sensibles de concentraciones bajas de células del receptor persistentes (quimerismo del receptor [del griego quimera]) o ERM para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones progresivas rápidas de la inmunodepresión.
En receptores de trasplantes que tienen LLA o LMA, se probó una combinación de interrupción temprana de la inmunodepresión después del TCH junto con una ICL para prevenir la recaída de los pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o progresivo del receptor.[92][Grado de comprobación: 2A]; [93][Grado de comprobación: 3iiDii]
  • Leucemia linfoblástica aguda: en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes de LLA. Entre estos, 31 pacientes se sometieron a interrupción de la inmunodepresión y una porción pasó a recibir ILD cuando no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37 % en comparación con 0 % en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P<0,001).[94]
  • Leucemia mieloide aguda: entre los pacientes de LMA después de un TCH, cerca de 20 % presentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54 % sobrevivieron cuando se sometieron a la interrupción de la inmunodepresión con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no recibieron este tratamiento.[95]
Otros abordajes inmunológicos y de terapia celular en evaluación
Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas
Se observó que la incompatibilidad de los linfocitos CN de un donante en el entorno posterior a un TCH promueven los siguientes aspectos:[96-98]
  • Incorporación del injerto.
  • Disminución de la EICH.
  • Reducción de las recaídas por neoplasias malignas hematológicas.
  • Mejora de la supervivencia.
La función de los linfocitos CN se modula por interacciones entre varias familias de receptores, incluso los receptores inmunoglobulínicos de las células CN (KIR) activadores e inhibidores. El efecto los KIR en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión en los linfocitos CN derivados del donante de KIR con efecto inhibitorio específico, y de la presencia o ausencia de sus moléculas de HLA compatibles de clase I (ligandos de KIR) en las células leucémicas y las células normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de KIR específicos que interactúan con sus contrapartes moleculares inhibitorias de KIR previene que los linfocitos CN ataquen las células sanas. En el entorno de trasplantes alogénicos, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de los linfocitos CN del donante y es posible que no tengan el ligando de KIR inhibitorio apropiado. La incompatibilidad entre el ligando y el receptor permite la destrucción de las células leucémicas del receptor por parte de linfocitos CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante y receptor.
La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de ligandos de KIR se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico con reducción de células T y fue más sólida después de un TCH para la LMA.[97,99] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de la EICH con combinaciones apropiadas del ligando de KIR. En muchos estudios posteriores no se detectaron efectos en la supervivencia de un TCM con incompatibilidad de KIR cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[100,101] ello condujo a concluir que la reducción de células T quizá sea necesaria para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias.
Se indicó una disminución de la recaída y mejor supervivencia cuando entre donante y receptor hay incompatibilidad del ligando de KIR después de un TCH de sangre de cordón umbilical (procedimiento con reducción relativa de células T).[102,103] En contraste con esta noción, en un estudio se demostró que algunas combinaciones con incompatibilidad de KIR (receptor activador KIR2DS con el ligando HLA C1) pueden conducir a una disminución de las recaídas de LMA después de un TCH sin reducción de células T.[104] La función de la incompatibilidad de KIR en el TCH de donantes fraternos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica, pero en el ámbito de la pediatría al menos dos grupos encontraron resultados superiores con tipos específicos de incompatibilidad de KIR en pacientes con LLA.[58,105,106]
Un reto actual relacionado con los estudios de KIR es que se utilizaron varios abordajes diferentes para determinar qué es un KIR compatible o incompatible.[99,107] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este abordaje. Debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los resultados de los datos sobre TCH de sangre de cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan la incompatibilidad KIR como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad de HLA total se considera el aspecto más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de KIR siguen siendo secundarias.
Trasplante de linfocitos citolíticos naturales
Las infusiones de linfocitos CN se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y para la consolidación de pacientes en remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos.
Datos probatorios (desenlaces de trasplante de linfocitos citolíticos naturales):
  1. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia de los linfocitos CN autógenos, pero encontró que un tratamiento inmunosupresor intensivo seguido de linfocitos CN haploidénticos purificados y mantenimiento con interleucina-2 (IL-2) condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[108]
  2. Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con dosis más bajas de inmunodepresores seguidas de infusiones de linfocitos CN haploidénticos e IL-2 para la consolidación.[109] Se notó la expansión de los linfocitos CN en los 9 pares de donante y receptor con incompatibilidad de KIR. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre la terapia con linfocitos CN para algunos de tipos de cáncer.
    Otros investigadores han usado células CN expandidas o activadas antes y después del TCH.[110] En un abordaje se usó un cultivo de células CN haploidénticas con IL-21 en la membrana que exhibió notable expansión y alta actividad. Estas células luego se infundieron al paciente justo antes de un TCH haploidéntico y se administraron más infusiones los días 7 y 28 después del TCH.[110]
  3. Si bien las tasas de supervivencia iniciales en esta cohorte de LMA de riesgo alto son buenas, serán necesarios estudios multicéntricos para confirmar y establecer la eficacia de estos tipos de abordajes con células CN.
Terapia de células T con receptores de antígeno quimérico
Para que las células T ataquen objetivos celulares (virus o células cancerosas), tienen que unirse a las moléculas de clase l del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células diana y evitar las señales inhibitorias enviadas por las células T reguladoras y otras interacciones con moléculas de superficie. Las tecnologías de transferencia de genes permiten modificar las células T para que expresen dominios de unión a anticuerpos independientes del MHC (moléculas receptoras de antígenos quiméricos [CAR]) dirigidos a proteínas diana específicas sobre la superficie tumoral. Para reducir al mínimo la probabilidad de que se presenten mecanismos inhibitorios que afecten el funcionamiento de las células T con CAR y crear un ambiente que conduzca a la expansión de las células T con CAR,[111] se suele administrar quimioterapia de reducción de linfocitos antes de las infusiones de células T con CAR. Las respuestas mediadas por las células T con CAR se pueden mejorar aún más mediante la adición de dominios intracelulares coestimulantes (por ejemplo, CD28, 4-1BB), que causan una expansión importante de las células T con CAR y pueden aumentar la vida útil de estas células en el receptor.[111]
Los investigadores que usan esta tecnología la han dirigido a una variedad de moléculas de superficie y tipos de tumores, pero la experiencia mejor estudiada en pacientes pediátricos es la de células T con CAR dirigidas a CD19, un receptor de superficie de células B. Varios grupos notificaron tasas importantes de remisión (70–90 %) en niños y adultos con LLA de células B resistente al tratamiento;[112-115] varios grupos notificaron la persistencia de las células T con CAR y la remisión durante más de 6 meses en la mayoría de los pacientes estudiados.[115,116] La pérdida temprana de células T con CAR se vincula con recaídas; está en estudio la mejor forma de usar esta terapia (puente al trasplante vs. terapia definitiva).
Las respuestas al tratamiento se relacionaron con un aumento significativo de citocinas inflamatorias (llamado síndrome de liberación de citocinas), que se presenta como un cuadro clínico similar a una septicemia y que se puede tratar satisfactoriamente con terapias contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) (tocilizumab) a menudo combinado con corticoesteroides.[117,118] El síndrome de liberación de citocinas se presenta con fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, fuga capilar, hipoxia y disfunción renal. Con la terapia de células T con CAR también se observó neurotoxicidad: incluso afasia, alteración del estado mental y convulsiones; los síntomas se suelen resolver de modo espontáneo. Los síntomas en el sistema nervioso central no mejoraron con las sustancias dirigidas a IL-6R ni con otros abordajes. Otros efectos secundarios de la terapia de células T con CAR incluyen coagulopatía, cambios de laboratorio similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica y disfunción cardíaca. Entre 20 y 40 % de los pacientes necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, en la mayoría de los casos apoyo con vasopresores; 10 a 20 % de los pacientes necesitan intubación o diálisis.[112,115,116]
Un ensayo internacional con niños condujo a que la FDA aprobara el tisagenlecleucel para la LLA de células B CD19+ con recaídas múltiples o resistente al tratamiento en pacientes de 1 a 25 años.[119] El tisagenlecleucel, así como un segundo fármaco, el axicabtagén ciloleucel también se aprobaron para adultos con linfoma de células B.[120,121]

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico

En los días previos a la infusión del producto de células madre (médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical), los receptores de un TCH reciben quimioterapia o inmunoterapia, combinadas a veces con radioterapia. Esto se denominó régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:
  • Crear espacio en la médula ósea del receptor para la incorporación del injerto de las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con dosis altas de principios activos para combatir la resistencia al tratamiento.
A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar la incorporación del injerto y destruir tumores mediante los efectos de ICL (evitando la necesidad de crear espacio en la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la inmunodepresión en lugar de la mielosupresión. La menor toxicidad de estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y un aumento en la elegibilidad para un TCH alogénico de personas de mayor edad y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los abordajes estándar de TCH.[122]
Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en la actualidad varían mucho según el grado de inmunodepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor (consultar la Figura 3).
AMPLIARFigura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.
Figura 3. Regímenes preparatorios seleccionados que se usan con frecuencia en TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor. Aunque FLU más treosulfano y FLU más busulfano (dosis completa) se consideran abordajes mielosupresores, algunos se refieren a ellos como regímenes de toxicidad reducida.
Si bien estos regímenes representan una gama amplia de grados de mielodepresión e inmunodepresión, se agruparon desde el punto de vista clínico en las siguientes tres categorías principales (consultar la Figura 4):[123]
  • Mielosupresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y exigen el rescate de células madre para restaurar la hematopoyesis.
  • No mielosupresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Acondicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no cumplen con las definiciones de los regímenes con mielosupresión o sin mielosupresión.
AMPLIARFigura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de acondicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mielosupresores, los regímenes no mielosupresores y los regímenes de intensidad reducida.
Figura 4. Clasificación de los regímenes de acondicionamiento en tres categorías según la duración de la pancitopenia y el requisito de apoyo de células madre. Los regímenes mielosupresores (MS) producen una pancitopenia irreversible y requieren del apoyo de células madre. Los regímenes no mielosupresores (NMS) producen una citopenia mínima y no requieren del apoyo de células madre. Los regímenes de intensidad reducida (RIC) son regímenes que no se pueden clasificar como MS o NMS. Reproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, 15 (12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, Páginas 1628-1633, Derechos de autor 2009, con autorización de Elsevier.
Durante varios años, en los estudios retrospectivos se observaron resultados similares con el uso de abordajes de intensidad reducida y mielosupresores.[68,124] Sin embargo, en un ensayo de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) con adultos con LMA y SMD asignados al azar para recibir un TCH con abordajes mielosupresores o de intensidad reducida, se demostró la importancia de la intensidad del régimen.[125]
  • A los 18 meses, la cantidad de recaídas fue mucho más alta en la cohorte sometida al régimen de intensidad reducida (48 vs. 13,5 %, P < 0,001).
  • Aunque la mortalidad relacionada con el tratamiento fue más alta en el grupo de mielosupresión (16 vs. 4 %, P = 0,002), la supervivencia sin recaída fue superior en el grupo de mielosupresión (69 vs. 47 %, P < 0,01) y la supervivencia general fue más alta (76 vs. 68 %), con un valor no significativo de P = 0,07.
Teniendo esto en cuenta, el uso de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielosupresores más intensivos;[126-128] no obstante, estos abordajes se estudiaron en una cantidad limitada de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[129-133] En un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, se identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con el trasplante con regímenes mielosupresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante con mielosupresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[88] La mortalidad relacionada con el trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o indetectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos abordajes, en la actualidad su aplicación en el entorno pediátrico se limita a pacientes no aptos para regímenes mielosupresores y es más probable que sean exitosos cuando los pacientes logran remisiones sin ERM.[88]

Determinación del quimerismo del donante

Los abordajes mielosupresores intensivos resultan casi siempre en la instauración rápida de una hematopoyesis derivada completamente de las células del donante y la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y abordajes no mielosupresores para el TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de una hematopoyesis parcial del donante a una total en el transcurso de unos meses) que, a veces, es solo parcial. Se formularon técnicas basadas en el ADN para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor; en estas técnicas se usa la palabra quimerismo para describir una hematopoyesis después del TCH que se deriva del donante o del receptor, de manera parcial o total.
El ritmo y grado de quimerismo del donante que un receptor de TCH logra a largo plazo, tiene varias consecuencias. Para los pacientes tratados con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida o regímenes no mielosupresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más EICH.[134] Un ritmo lento de progresión a un quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a una EICH de inicio tardío, que se presenta al cabo de 6 a 7 meses de un TCM (en general, en el transcurso de 100 días del abordaje mielosupresor).[135] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto después de un TCH se relaciona con más recaídas de neoplasias malignas y menos EICH; sin embargo, esta situación a menudo es ventajosa para el TCH que no se hace para tratar una neoplasia maligna porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno preexistente y la EICH no es beneficiosa.[136] Por último, se estableció que el riesgo de rechazo es más alto cuando en las mediciones seriadas se encuentra una disminución del quimerismo del donante, en especial del quimerismo específico de células T.[137]
Debido a las consecuencias de la persistencia del quimerismo en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante hacen pruebas de quimerismo poco después de la incorporación del injerto y continúan el seguimiento del quimerismo de manera regular hasta que se logra una hematopoyesis de donante total y estable. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la inmunodepresión y las ILD. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este problema y mostraron que, en algunos casos, para disminuyen el riesgo de recaída y detienen el rechazo.[94,138,139] La sincronización de la disminución progresiva de la inmunodepresión y de las dosis y métodos de administración de la ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían demasiado entre regímenes de trasplante e instituciones.
Bibliografía
  1. Hahn T, McCarthy PL Jr, Hassebroek A, et al.: Significant improvement in survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation during a period of significantly increased use, older recipient age, and use of unrelated donors. J Clin Oncol 31 (19): 2437-49, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Horan JT, Logan BR, Agovi-Johnson MA, et al.: Reducing the risk for transplantation-related mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation: how much progress has been made? J Clin Oncol 29 (7): 805-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Wood WA, Lee SJ, Brazauskas R, et al.: Survival improvements in adolescents and young adults after myeloablative allogeneic transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 20 (6): 829-36, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Harvey J, Green A, Cornish J, et al.: Improved survival in matched unrelated donor transplant for childhood ALL since the introduction of high-resolution matching at HLA class I and II. Bone Marrow Transplant 47 (10): 1294-300, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Majhail NS, Chitphakdithai P, Logan B, et al.: Significant improvement in survival after unrelated donor hematopoietic cell transplantation in the recent era. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 142-50, 2015. [PUBMED Abstract]
  7. Barker JN, Byam CE, Kernan NA, et al.: Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biol Blood Marrow Transplant 16 (11): 1541-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Gragert L, Eapen M, Williams E, et al.: HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med 371 (4): 339-48, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Woolfrey A, Klein JP, Haagenson M, et al.: HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 17 (6): 885-92, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Howard CA, Fernandez-Vina MA, Appelbaum FR, et al.: Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 4-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, et al.: Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated donors. Blood 116 (19): 4007-15, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, et al.: Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood 104 (7): 1923-30, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Petersdorf EW, Kollman C, Hurley CK, et al.: Effect of HLA class II gene disparity on clinical outcome in unrelated donor hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia: the US National Marrow Donor Program Experience. Blood 98 (10): 2922-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  14. Fernandez-Viña MA, Wang T, Lee SJ, et al.: Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 123 (8): 1270-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  15. Fernández-Viña MA, Klein JP, Haagenson M, et al.: Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 121 (22): 4603-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. Fleischhauer K, Shaw BE, Gooley T, et al.: Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol 13 (4): 366-74, 2012. [PUBMED Abstract]
  17. Crocchiolo R, Zino E, Vago L, et al.: Nonpermissive HLA-DPB1 disparity is a significant independent risk factor for mortality after unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Blood 114 (7): 1437-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Pidala J, Lee SJ, Ahn KW, et al.: Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 124 (16): 2596-606, 2014. [PUBMED Abstract]
  19. Spellman S, Bray R, Rosen-Bronson S, et al.: The detection of donor-directed, HLA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure. Blood 115 (13): 2704-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Ciurea SO, Thall PF, Wang X, et al.: Donor-specific anti-HLA Abs and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Blood 118 (22): 5957-64, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Shaw BE, Mayor NP, Szydlo RM, et al.: Recipient/donor HLA and CMV matching in recipients of T-cell-depleted unrelated donor haematopoietic cell transplants. Bone Marrow Transplant 52 (5): 717-725, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. Hurley CK, Woolfrey A, Wang T, et al.: The impact of HLA unidirectional mismatches on the outcome of myeloablative hematopoietic stem cell transplantation with unrelated donors. Blood 121 (23): 4800-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  23. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Eapen M, Klein JP, Ruggeri A, et al.: Impact of allele-level HLA matching on outcomes after myeloablative single unit umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Blood 123 (1): 133-40, 2014. [PUBMED Abstract]
  25. Eapen M, Wang T, Veys PA, et al.: Allele-level HLA matching for umbilical cord blood transplantation for non-malignant diseases in children: a retrospective analysis. Lancet Haematol 4 (7): e325-e333, 2017. [PUBMED Abstract]
  26. Takanashi M, Atsuta Y, Fujiwara K, et al.: The impact of anti-HLA antibodies on unrelated cord blood transplantations. Blood 116 (15): 2839-46, 2010. [PUBMED Abstract]
  27. Cutler C, Kim HT, Sun L, et al.: Donor-specific anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood 118 (25): 6691-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Rocha V, Spellman S, Zhang MJ, et al.: Effect of HLA-matching recipients to donor noninherited maternal antigens on outcomes after mismatched umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Biol Blood Marrow Transplant 18 (12): 1890-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. van Rood JJ, Stevens CE, Smits J, et al.: Reexposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (47): 19952-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  30. Kanda J, Atsuta Y, Wake A, et al.: Impact of the direction of HLA mismatch on transplantation outcomes in single unrelated cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 247-54, 2013. [PUBMED Abstract]
  31. Stevens CE, Carrier C, Carpenter C, et al.: HLA mismatch direction in cord blood transplantation: impact on outcome and implications for cord blood unit selection. Blood 118 (14): 3969-78, 2011. [PUBMED Abstract]
  32. Cunha R, Loiseau P, Ruggeri A, et al.: Impact of HLA mismatch direction on outcomes after umbilical cord blood transplantation for hematological malignant disorders: a retrospective Eurocord-EBMT analysis. Bone Marrow Transplant 49 (1): 24-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  33. Barker JN, Rocha V, Scaradavou A: Optimizing unrelated donor cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 154-61, 2009. [PUBMED Abstract]
  34. Wagner JE, Barker JN, DeFor TE, et al.: Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and nonmalignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatment-related mortality and survival. Blood 100 (5): 1611-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  35. Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A, et al.: Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors. N Engl J Med 339 (22): 1565-77, 1998. [PUBMED Abstract]
  36. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, et al.: Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematologic malignancy. Blood 105 (3): 1343-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  37. Michel G, Galambrun C, Sirvent A, et al.: Single- vs double-unit cord blood transplantation for children and young adults with acute leukemia or myelodysplastic syndrome. Blood 127 (26): 3450-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  38. Wagner JE Jr, Eapen M, Carter S, et al.: One-unit versus two-unit cord-blood transplantation for hematologic cancers. N Engl J Med 371 (18): 1685-94, 2014. [PUBMED Abstract]
  39. Stiff PJ, Montesinos P, Peled T, et al.: Cohort-Controlled Comparison of Umbilical Cord Blood Transplantation Using Carlecortemcel-L, a Single Progenitor-Enriched Cord Blood, to Double Cord Blood Unit Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant : , 2018. [PUBMED Abstract]
  40. Anand S, Thomas S, Hyslop T, et al.: Transplantation of Ex Vivo Expanded Umbilical Cord Blood (NiCord) Decreases Early Infection and Hospitalization. Biol Blood Marrow Transplant 23 (7): 1151-1157, 2017. [PUBMED Abstract]
  41. Horwitz ME, Chao NJ, Rizzieri DA, et al.: Umbilical cord blood expansion with nicotinamide provides long-term multilineage engraftment. J Clin Invest 124 (7): 3121-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  42. Wagner JE Jr, Brunstein CG, Boitano AE, et al.: Phase I/II Trial of StemRegenin-1 Expanded Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cells Supports Testing as a Stand-Alone Graft. Cell Stem Cell 18 (1): 144-55, 2016. [PUBMED Abstract]
  43. Delaney C, Heimfeld S, Brashem-Stein C, et al.: Notch-mediated expansion of human cord blood progenitor cells capable of rapid myeloid reconstitution. Nat Med 16 (2): 232-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  44. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al.: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 344 (3): 175-81, 2001. [PUBMED Abstract]
  45. Rocha V, Cornish J, Sievers EL, et al.: Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 97 (10): 2962-71, 2001. [PUBMED Abstract]
  46. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  47. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, et al.: Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation compared with bone marrow in children and adolescents: the Histocompatibility and Alternate Stem Cell Source Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 22 (24): 4872-80, 2004. [PUBMED Abstract]
  48. Shinzato A, Tabuchi K, Atsuta Y, et al.: PBSCT is associated with poorer survival and increased chronic GvHD than BMT in Japanese paediatric patients with acute leukaemia and an HLA-matched sibling donor. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1513-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  49. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, et al.: Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med 367 (16): 1487-96, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Milano F, Gooley T, Wood B, et al.: Cord-Blood Transplantation in Patients with Minimal Residual Disease. N Engl J Med 375 (10): 944-53, 2016. [PUBMED Abstract]
  51. Ruggeri A, Michel G, Dalle JH, et al.: Impact of pretransplant minimal residual disease after cord blood transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in remission: an Eurocord, PDWP-EBMT analysis. Leukemia 26 (12): 2455-61, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Bachanova V, Burke MJ, Yohe S, et al.: Unrelated cord blood transplantation in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia: effect of minimal residual disease on relapse and survival. Biol Blood Marrow Transplant 18 (6): 963-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  53. Sutton R, Shaw PJ, Venn NC, et al.: Persistent MRD before and after allogeneic BMT predicts relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 168 (3): 395-404, 2015. [PUBMED Abstract]
  54. Sanchez-Garcia J, Serrano J, Serrano-Lopez J, et al.: Quantification of minimal residual disease levels by flow cytometry at time of transplant predicts outcome after myeloablative allogeneic transplantation in ALL. Bone Marrow Transplant 48 (3): 396-402, 2013. [PUBMED Abstract]
  55. Beatty PG, Clift RA, Mickelson EM, et al.: Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings. N Engl J Med 313 (13): 765-71, 1985. [PUBMED Abstract]
  56. Aversa F, Tabilio A, Velardi A, et al.: Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. N Engl J Med 339 (17): 1186-93, 1998. [PUBMED Abstract]
  57. Barrett J, Gluckman E, Handgretinger R, et al.: Point-counterpoint: haploidentical family donors versus cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S89-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  58. Leung W, Campana D, Yang J, et al.: High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia. Blood 118 (2): 223-30, 2011. [PUBMED Abstract]
  59. González-Vicent M, Molina B, Andión M, et al.: Allogeneic hematopoietic transplantation using haploidentical donor vs. unrelated cord blood donor in pediatric patients: a single-center retrospective study. Eur J Haematol 87 (1): 46-53, 2011. [PUBMED Abstract]
  60. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  61. Locatelli F, Merli P, Pagliara D, et al.: Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after αβ T-cell and B-cell depletion. Blood 130 (5): 677-685, 2017. [PUBMED Abstract]
  62. Bertaina A, Zecca M, Buldini B, et al.: Unrelated donor vs HLA-haploidentical alpha/beta T-cell and B-cell depleted HSCT in children with acute leukemia. Blood : , 2018. [PUBMED Abstract]
  63. Leen AM, Christin A, Myers GD, et al.: Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood 114 (19): 4283-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  64. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  65. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  66. Berger M, Lanino E, Cesaro S, et al.: Feasibility and Outcome of Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Post-Transplant High-Dose Cyclophosphamide for Children and Adolescents with Hematologic Malignancies: An AIEOP-GITMO Retrospective Multicenter Study. Biol Blood Marrow Transplant 22 (5): 902-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  67. Ciurea SO, Cao K, Fernadez-Vina M, et al.: The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Consensus Guidelines for the Detection and Treatment of Donor-specific Anti-HLA Antibodies (DSA) in Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant 53 (5): 521-534, 2018. [PUBMED Abstract]
  68. Pulsipher MA, Chitphakdithai P, Logan BR, et al.: Donor, recipient, and transplant characteristics as risk factors after unrelated donor PBSC transplantation: beneficial effects of higher CD34+ cell dose. Blood 114 (13): 2606-16, 2009. [PUBMED Abstract]
  69. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, et al.: Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol 23 (15): 3447-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  70. Kollman C, Howe CW, Anasetti C, et al.: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: the effect of donor age. Blood 98 (7): 2043-51, 2001. [PUBMED Abstract]
  71. Kollman C, Spellman SR, Zhang MJ, et al.: The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy. Blood 127 (2): 260-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  72. Boeckh M, Nichols WG: The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient before hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy. Blood 103 (6): 2003-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  73. Seebach JD, Stussi G, Passweg JR, et al.: ABO blood group barrier in allogeneic bone marrow transplantation revisited. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 1006-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  74. Logan AC, Wang Z, Alimoghaddam K, et al.: ABO mismatch is associated with increased nonrelapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 746-54, 2015. [PUBMED Abstract]
  75. Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, et al.: Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 30 (2): 87-93, 2002. [PUBMED Abstract]
  76. Loren AW, Bunin GR, Boudreau C, et al.: Impact of donor and recipient sex and parity on outcomes of HLA-identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 12 (7): 758-69, 2006. [PUBMED Abstract]
  77. Canaani J, Savani BN, Labopin M, et al.: ABO incompatibility in mismatched unrelated donor allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia: A report from the acute leukemia working party of the EBMT. Am J Hematol 92 (8): 789-796, 2017. [PUBMED Abstract]
  78. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  79. Ciurea SO, Champlin RE: Donor selection in T cell-replete haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: knowns, unknowns, and controversies. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 180-4, 2013. [PUBMED Abstract]
  80. Wang Y, Chang YJ, Xu LP, et al.: Who is the best donor for a related HLA haplotype-mismatched transplant? Blood 124 (6): 843-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  81. Canaani J, Savani BN, Labopin M, et al.: Impact of ABO incompatibility on patients' outcome after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia - a report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica 102 (6): 1066-1074, 2017. [PUBMED Abstract]
  82. Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al.: The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 123 (13): 2017-25, 2014. [PUBMED Abstract]
  83. Neudorf S, Sanders J, Kobrinsky N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myelocytic leukemia in first remission demonstrates a role for graft versus leukemia in the maintenance of disease-free survival. Blood 103 (10): 3655-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  84. Boyiadzis M, Arora M, Klein JP, et al.: Impact of Chronic Graft-versus-Host Disease on Late Relapse and Survival on 7,489 Patients after Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Leukemia. Clin Cancer Res 21 (9): 2020-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  85. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  86. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  87. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  88. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  89. Porter DL, Collins RH Jr, Shpilberg O, et al.: Long-term follow-up of patients who achieved complete remission after donor leukocyte infusions. Biol Blood Marrow Transplant 5 (4): 253-61, 1999. [PUBMED Abstract]
  90. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  91. Warlick ED, DeFor T, Blazar BR, et al.: Successful remission rates and survival after lymphodepleting chemotherapy and donor lymphocyte infusion for relapsed hematologic malignancies postallogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 480-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  92. Horn B, Petrovic A, Wahlstrom J, et al.: Chimerism-based pre-emptive immunotherapy with fast withdrawal of immunosuppression and donor lymphocyte infusions after allogeneic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 729-37, 2015. [PUBMED Abstract]
  93. Horn B, Wahlstrom JT, Melton A, et al.: Early mixed chimerism-based preemptive immunotherapy in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 64 (8): , 2017. [PUBMED Abstract]
  94. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22 (9): 1696-705, 2004. [PUBMED Abstract]
  95. Rettinger E, Willasch AM, Kreyenberg H, et al.: Preemptive immunotherapy in childhood acute myeloid leukemia for patients showing evidence of mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation. Blood 118 (20): 5681-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  96. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al.: Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 295 (5562): 2097-100, 2002. [PUBMED Abstract]
  97. Giebel S, Locatelli F, Lamparelli T, et al.: Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood 102 (3): 814-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  98. Bari R, Rujkijyanont P, Sullivan E, et al.: Effect of donor KIR2DL1 allelic polymorphism on the outcome of pediatric allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 31 (30): 3782-90, 2013. [PUBMED Abstract]
  99. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, et al.: Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood 110 (1): 433-40, 2007. [PUBMED Abstract]
  100. Davies SM, Ruggieri L, DeFor T, et al.: Evaluation of KIR ligand incompatibility in mismatched unrelated donor hematopoietic transplants. Killer immunoglobulin-like receptor. Blood 100 (10): 3825-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  101. Farag SS, Bacigalupo A, Eapen M, et al.: The effect of KIR ligand incompatibility on the outcome of unrelated donor transplantation: a report from the center for international blood and marrow transplant research, the European blood and marrow transplant registry, and the Dutch registry. Biol Blood Marrow Transplant 12 (8): 876-84, 2006. [PUBMED Abstract]
  102. Cooley S, Trachtenberg E, Bergemann TL, et al.: Donors with group B KIR haplotypes improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood 113 (3): 726-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  103. Willemze R, Rodrigues CA, Labopin M, et al.: KIR-ligand incompatibility in the graft-versus-host direction improves outcomes after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia. Leukemia 23 (3): 492-500, 2009. [PUBMED Abstract]
  104. Venstrom JM, Pittari G, Gooley TA, et al.: HLA-C-dependent prevention of leukemia relapse by donor activating KIR2DS1. N Engl J Med 367 (9): 805-16, 2012. [PUBMED Abstract]
  105. Leung W: Use of NK cell activity in cure by transplant. Br J Haematol 155 (1): 14-29, 2011. [PUBMED Abstract]
  106. Oevermann L, Michaelis SU, Mezger M, et al.: KIR B haplotype donors confer a reduced risk for relapse after haploidentical transplantation in children with ALL. Blood 124 (17): 2744-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  107. Leung W, Iyengar R, Triplett B, et al.: Comparison of killer Ig-like receptor genotyping and phenotyping for selection of allogeneic blood stem cell donors. J Immunol 174 (10): 6540-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  108. Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, et al.: Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood 105 (8): 3051-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  109. Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, et al.: NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (6): 955-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  110. Ciurea SO, Schafer JR, Bassett R, et al.: Phase 1 clinical trial using mbIL21 ex vivo-expanded donor-derived NK cells after haploidentical transplantation. Blood 130 (16): 1857-1868, 2017. [PUBMED Abstract]
  111. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al.: T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 3 (95): 95ra73, 2011. [PUBMED Abstract]
  112. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368 (16): 1509-18, 2013. [PUBMED Abstract]
  113. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al.: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385 (9967): 517-28, 2015. [PUBMED Abstract]
  114. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al.: Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 6 (224): 224ra25, 2014. [PUBMED Abstract]
  115. Gardner RA, Finney O, Annesley C, et al.: Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood 129 (25): 3322-3331, 2017. [PUBMED Abstract]
  116. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371 (16): 1507-17, 2014. [PUBMED Abstract]
  117. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al.: Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 124 (2): 188-95, 2014. [PUBMED Abstract]
  118. Maude SL, Barrett D, Teachey DT, et al.: Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. Cancer J 20 (2): 119-22, 2014 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  119. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al.: Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 378 (5): 439-448, 2018. [PUBMED Abstract]
  120. Chow VA, Shadman M, Gopal AK: Translating anti-CD19 CAR T-Cell therapy into clinical practice for relapsed/refractory diffuse large B-Cell lymphoma. Blood : , 2018. [PUBMED Abstract]
  121. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377 (26): 2531-2544, 2017. [PUBMED Abstract]
  122. Deeg HJ, Sandmaier BM: Who is fit for allogeneic transplantation? Blood 116 (23): 4762-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  123. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, et al.: Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 15 (12): 1628-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  124. Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, et al.: Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant 47 (2): 203-11, 2012. [PUBMED Abstract]
  125. Scott BL, Pasquini MC, Logan BR, et al.: Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol 35 (11): 1154-1161, 2017. [PUBMED Abstract]
  126. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al.: Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 89 (12): 4531-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  127. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al.: Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91 (3): 756-63, 1998. [PUBMED Abstract]
  128. Storb R, Yu C, Sandmaier BM, et al.: Mixed hematopoietic chimerism after marrow allografts. Transplantation in the ambulatory care setting. Ann N Y Acad Sci 872: 372-5; discussion 375-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  129. Bradley MB, Satwani P, Baldinger L, et al.: Reduced intensity allogeneic umbilical cord blood transplantation in children and adolescent recipients with malignant and non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 40 (7): 621-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  130. Del Toro G, Satwani P, Harrison L, et al.: A pilot study of reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation from unrelated cord blood and matched family donors in children and adolescent recipients. Bone Marrow Transplant 33 (6): 613-22, 2004. [PUBMED Abstract]
  131. Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga Ldel C, et al.: Reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: the Mexican experience. Biol Blood Marrow Transplant 9 (3): 157-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  132. Pulsipher MA, Woolfrey A: Nonmyeloablative transplantation in children. Current status and future prospects. Hematol Oncol Clin North Am 15 (5): 809-34, vii-viii, 2001. [PUBMED Abstract]
  133. Roman E, Cooney E, Harrison L, et al.: Preliminary results of the safety of immunotherapy with gemtuzumab ozogamicin following reduced intensity allogeneic stem cell transplant in children with CD33+ acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 11 (19 Pt 2): 7164s-7170s, 2005. [PUBMED Abstract]
  134. Baron F, Baker JE, Storb R, et al.: Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 104 (8): 2254-62, 2004. [PUBMED Abstract]
  135. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, et al.: Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic GVHD. Blood 114 (3): 702-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  136. Marsh RA, Vaughn G, Kim MO, et al.: Reduced-intensity conditioning significantly improves survival of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 116 (26): 5824-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  137. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, et al.: Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 97 (11): 3390-400, 2001. [PUBMED Abstract]
  138. Horn B, Soni S, Khan S, et al.: Feasibility study of preemptive withdrawal of immunosuppression based on chimerism testing in children undergoing myeloablative allogeneic transplantation for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 43 (6): 469-76, 2009. [PUBMED Abstract]
  139. Haines HL, Bleesing JJ, Davies SM, et al.: Outcomes of donor lymphocyte infusion for treatment of mixed donor chimerism after a reduced-intensity preparative regimen for pediatric patients with nonmalignant diseases. Biol Blood Marrow Transplant 21 (2): 288-92, 2015. [PUBMED Abstract]
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