domingo, 7 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 2/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Se trata de un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación, desde los ganglioneuromas maduros, los ganglioneuroblastomas menos maduros hasta los neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]
Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma:

International Neuroblastoma Pathology Classification System

El Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) System incluye la evaluación de especímenes tumorales obtenidos antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2-6]
  • Volumen de estroma schwanniano.
  • Grado de maduración neuroblástica.
  • Índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.
Los pronósticos favorables o desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares (consultar el Cuadro 1).[2-4,6]
En el futuro, es probable que el sistema INPC se reemplace con un sistema que no incluya la edad del paciente como parte de la clasificación celular.
Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según el International Neuroblastoma Pathology Classification (sistema Shimada)a
Clasificación del International Neuroblastoma PathologyClasificación Shimada originalGrupo pronóstico
MKI: índice de mitosis-cariorrexis.
aReproducción autorizada. Derechos de autor © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volume 86, issue 2, pages 364–72.
bLos subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[7]
cSubtipo poco frecuente; particularmente diagnosticado en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
dLos grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
Neuroblastoma(Estroma schwanniano escaso)bEstroma escaso 
 FavorableFavorableFavorable
 <1,5 añosTumor pobremente diferenciado o en diferenciación y MKI bajos o intermedios  
 1,5–5 añosTumor en diferenciación y MKI bajo  
 DesfavorableDesfavorableDesfavorable
 <1,5 añosa) tumor indiferenciadoc  
b) tumor con MKI alto
 1,5–5 añosa) tumor indiferenciado o pobremente diferenciado  
b) tumor con MKI intermedio o alto
 ≥5 añosTodos los tumores  
Ganglioneuroblastoma, entremezclado(Estroma schwanniano abundante)Estroma abundante y entremezclado (favorable)Favorabled
Ganglioneuroma(Estroma schwanniano dominante)  
 En maduración Bien diferenciado (favorable)Favorabled
 Maduro Ganglioneuroma 
Ganglioneuroma, nodular(Compuesto de estroma schwanniano abundante/estroma dominante y estroma escaso)Nodular con estroma abundante (desfavorable)Desfavorabled
La mayoría de neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca de 7 % tiene características histológicas favorables. De aquellos con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no presenta expresión de MYCN, independientemente de la amplificación de este gen y tiene un pronóstico más favorable que quienes no presentan expresión de MYCN.[8]

International Neuroblastoma Risk Group Classification System

En el International Neuroblastoma Risk Group Classification System (INRG) se utilizó un análisis por árbol de decisión para comparar 35 factores pronósticos en más de 8800 pacientes de neuroblastoma en una variedad de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema Shimada):[9,10]
  • Categoría diagnóstica.
  • Grado de diferenciación.
  • Índice de mitosis-cariorrexis.
Debido a que la edad del paciente se usa en todos los sistemas de estratificación del riesgo, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente; así, se usaron los criterios histológicos subyacentes en el árbol de decisión final, en lugar de la INPC o la clasificación de Shimada. Los hallazgos histológicos diferenciaron con más claridad los grupos pronósticos al presentar dos subconjuntos de pacientes, como se observa en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos del International Neuroblastoma Risk Group Classification Systema
Estadio INSS/Subtipo histológicoNúmero de casosSSC (%)SG (%)
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
aAdaptado de Cohn et al.[9]
Estadios 1, 2, 3, 4S del INSS513183 ± 191 ± 1
 GN, en maduración16297 ± 298 ± 2
GNB, entremezclado
NB497083 ± 190 ± 1
GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 d26069 ± 381 ± 2
 11q normal y en diferenciación1680 ± 16100
anomalía de 11q o indiferenciado4961 ± 1173 ± 11
Los subconjuntos histológicos del INRG se incorporan en el INRG Risk Classification Schema. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).
Bibliografía
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  2. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer 86 (2): 364-72, 1999. [PUBMED Abstract]
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  4. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001. [PUBMED Abstract]
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  6. Teshiba R, Kawano S, Wang LL, et al.: Age-dependent prognostic effect by Mitosis-Karyorrhexis Index in neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Dev Pathol 17 (6): 441-9, 2014 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  7. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 86 (2): 349-63, 1999. [PUBMED Abstract]
  8. Suganuma R, Wang LL, Sano H, et al.: Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children's Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 363-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Okamatsu C, London WB, Naranjo A, et al.: Clinicopathological characteristics of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma: a report from the CCG and COG. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 563-9, 2009. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Aproximadamente 70 % de los pacientes de neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo común, se realizan los estudios descritos a continuación:[1]

Exploración con metayodobencilguanidina

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una exploración con metayodobencilguanidina (MlBG), que se aplica a todos los sitios de la enfermedad (incluso el tejido blando, la médula ósea y el hueso cortical). Alrededor de 90 % de los neuroblastomas estarán ávidos de MIBG. La exploración con MIBG tiene una sensibilidad y especificidad de 90 a 99 % y la avidez de MIBG se distribuye del mismo modo entre los sitios primarios y metastásicos.[2] Aunque el yodo I 123 (123I) tiene una semivida más breve, se prefiere al 131I por su dosis más baja de radiación, mejor calidad de imágenes, menos toxicidad tiroidea y menor costo. Se utilizan exploraciones por tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar el grado de la enfermedad en pacientes cuyos tumores no están ávidos de MIBG.[3]
Las imágenes con 123I-MIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos, y mostraron ser superiores al uso combinado de la TEP con la tomografía computarizada (TEP-TC) en una comparación prospectiva.[4] En una revisión retrospectiva de 132 niños con neuroblastoma, la centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP) no logró identificar sitios peculiares de enfermedad metastásica que cambiarían el estadio de la enfermedad o su tratamiento. En la mayoría de los casos se pueden omitir las gammagrafías óseas.[5] Las exploraciones de referencia con MIBG realizadas en el momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para vigilar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[6] En un análisis retrospectivo de exploraciones con 123I-MIBG y TEP emparejadas en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la exploración por TEP es superior para determinar el grado de la enfermedad primaria y más sensible para detectar masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con 123I-MIBG fueron superiores para detectar metástasis en la médula espinal y los huesos.[3]
Puntaje Curie y puntaje SIOPEN
Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntuación para evaluar el alcance de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntuación que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN).
  • Puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativa formulado para predecir la extensión y gravedad de la enfermedad ávida de MIBG. El uso del sistema de puntuación Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de MIBG en estadio 4 (N = 280), tratados por el Children’s Oncology Group (COG) con el protocolo COG-A3973 (NCT00004188). Los pacientes con un puntaje Curie superior a 2 después del tratamiento de inducción tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria que los pacientes con puntajes inferiores a 2 (SSC a 3 años, 15,4 ± 5,3 % para un puntaje Curie >2 vs. 44,9 ± 3,9 % para un puntaje Curie ≤2; P < 0,001). Un puntaje Curie después de la inducción superior a 2 identificó a una cohorte de pacientes con riesgo más alto de complicaciones, independientemente de otros factores conocidos de neuroblastoma, como edad, estado del MYCN, ploidía, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[7]
  • Puntaje SIOPEN: el SIOPEN creó un sistema independiente de clasificación de la exploración con MIBG en el que se divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de 9 segmentos; se asignan 6 grados, en lugar de 4 grados, de absorción de MIBG en cada segmento. En un estudio retrospectivo de 58 pacientes en estadio 4 del German Pediatric Oncology Group, se comparó el valor pronóstico de los métodos de puntaje Curie y SIOPEN. Un puntaje Curie de 2 o inferior, y un puntaje SIOPEN de 4 o inferior (mejor valor de corte) en el momento del diagnóstico se correlacionaron con mejor SSE y supervivencia general (SG) en comparación con puntajes más altos. Después de 4 ciclos de inducción, aquellos con respuesta completa a MIBG tuvieron mejores desenlaces que aquellos con absorción residual; sin embargo, no hubo una diferencia significativa después de 6 ciclos.[8]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para estadificar el neuroblastoma son los siguientes:
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral de la cresta ilíaca y biopsias con trépano (cilíndrica) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia con el trepano se consideren adecuados, deben contener por lo menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias para tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[9]
  • Evaluación de ganglios linfáticos: se examinan clínicamente los ganglios linfáticos palpables y se confirman histológicamente si resulta indicado para la estadificación.[1] La TC o las imágenes por resonancia magnética (IRM) se usan para evaluar ganglios linfáticos en regiones que no se identifican con facilidad en el examen físico.
  • Exploración con TC e IRM:
    • Las imágenes tridimensionales (3-D) del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático se obtienen mediante exploraciones por TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones 3-D precisas.
    • Los tumores paravertebrales se pueden diseminar a través de los agujeros neurales para comprimir la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paravertebral es parte de la evaluación para la estadificación.
    • Se realizan una TC o IRM de encéfalo/órbita si están indicados clínicamente mediante examen o una exploración de captación con MlBG.
Se evita la punción lumbar porque la metástasis en el sistema nervioso central (SNC) es poco frecuente en el momento del diagnóstico;[10] además, es posible que las punciones lumbares se relacionen luego con un aumento en la incidencia de metástasis en el SNC.[11]

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El International Neuroblastoma Staging System (INSS) combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados por el Evans y Pediatric Oncology Group (POG),[1,12] y se describe en el Cuadro 3. Esto representó el primer paso hacia la armonización de la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación quirúrgica formulado en 1988 y usó el grado de la resección para estadificar a los pacientes. Esto produjo algo de variabilidad en la asignación de estadio en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, al acceso limitado a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio INSS para facilitar la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,12-14]
Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System
Estadio/grupo pronósticoDescripción
MlBG = metayodobencilguanidina.
Estadio 1Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos microscópicamente negativos para el tumor (es decir, los ganglios conectados con el tumor primario y extraídos con este pueden ser positivos).
Estadio 2ATumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adherentes microscópicamente negativos para el tumor.
Estadio 2BTumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, con ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
Estadio 3Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por compromiso ganglio linfático. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media se deben infiltrar hasta la columna vertebral o más allá del lado opuesto de la columna.
Estadio 4Cualquier tumor primario con diseminación hacia ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4STumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, se limita a lactantes menores de 18 meses).[15] El compromiso medular debería ser mínimo (es decir, <10 % de células nucleadas totales identificadas como malignas mediante biopsia de hueso o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considerará enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con MlBG, en caso de que se efectúe, deberán ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.
La agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group que incorpora el INSS se describe en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario.
En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitada a los ganglios linfáticos, denominada estadio 4N, con tendencia a presentar una enfermedad con características biológicas favorables y un desenlace favorable (SG a 5 años, 85 %), esto indica que se debe considerar un tratamiento menos intensivo.[16]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación INRG (consultar el Cuadro 4). La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de factores de riesgo definidos mediante imagen (FRDI) o un tumor metastásico en el momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los FRDI son factores quirúrgicos de riesgo, identificados mediante imágenes, que posiblemente harían que la escisión total del tumor fuera riesgosa o difícil en el momento del diagnóstico y aumentara el riesgo de complicaciones quirúrgicas.
Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging Systema
EstadioDescripción
FRDI= factores de riesgo definidos mediante imágenes; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aAdaptado de Monclair et al.[17]; [18]
L1Tumor localizado que no compromete estructuras vitales como se definen en la lista de FRDIa y confinados en un área específica del cuerpo.
L2Tumor locorregional con presencia de uno o más FRDI.a
MEnfermedad metastásica a distancia (excepto MS).
MSEnfermedad metastásica en niños menores de 18 meses con metástasis confinada en la piel, el hígado o la médula ósea. El tumor primario puede estar en estadios 1, 2 o 3 del INSS.
Los FRDI son los siguientes:[17]
  • Extensión tumoral ipsilateral dentro de dos compartimientos corporales: cuello y tórax; tórax y abdomen; abdomen y pelvis.
  • Infiltración de órganos o estructuras adyacentes: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodeno-pancreático, mesenterio.
  • Encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos mayores: arteria vertebral, yugular interna, vasos subclavios, arteria carótida, aorta, vena cava, vasos torácicos mayores, ramas de la arteria mesentérica superior y sus raíces, eje celíaco y vasos ilíacos.
  • Compresión de la tráquea o los bronquios centrales.
  • Encapsulamiento del plexo braquial.
  • Infiltración del puerto hepático o el ligamento hepatoduodenal.
  • Infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
  • Tumor que cruza la escotadura ciática.
  • Tumor que invade el pedículo renal.
  • Extensión del tumor a la base del cráneo.
  • Extensión tumoral intraespinal de tal forma que más de un tercio del canal espinal se encuentra invadido, el espacio leptomeníngeo ha desaparecido o la señal de la médula espinal en la IRM es anómala.
El INRGSS incorporó este sistema de estadificación en un sistema de agrupamiento del riesgo mediante múltiples parámetros en el momento del diagnóstico.[19] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).
El INRFSS simplifica los estadios en L1, L2, M o MS (para obtener más información y la lista de los FRDI, consultar el Cuadro 4). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadios L1 o L2, según estén presentes uno o más de los 20 FRDI.[17] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, un FRDI está presente cuando está comprometido más de un tercio del canal espinal en el plano axial, cuando los espacios leptomeníngeos no son visibles o cuando la intensidad de la señal de resonancia magnética de la médula espinal es anómala. La colaboración INRG también definió técnicas para detectar y cuantificar el neuroblastoma en la médula ósea, tanto en el momento del diagnóstico como después del tratamiento. Es posible que la cuantificación de esta enfermedad produzca evaluaciones más exactas de la respuesta al tratamiento, pero todavía no se ha aplicado en ningún ensayo clínico.[20]
Al combinar el INRGSS, las imágenes preoperatorias y los factores biológicos, se asigna a cada paciente a un estadio de riesgo definido que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento. El INRGSS tiene valor pronóstico para niños en estadios 1, 2 y 3 del INSS; el estadio L1 tiene una SSC a 5 años de 90 % y una SG de 96 %, versus SSC de 79 % y SG de 89 % para el estadio L2.[17] Sin embargo, el INSS también discrimina entre pacientes en estadio L2 del INRGSS, con estadios 1, 2 y 3 del INSS (sin amplificación de MYCN) con tasas de SSC a 5 años de 94, 81 y 76 %, y tasas de SG a 5 años de 99, 93 y 83 %, respectivamente. En el estudio mencionado, muchos niños con tumores L2 se sometieron a cirugía inicial y presentaron un desenlace significativamente superior al de los niños sometidos a biopsia sola como el procedimiento quirúrgico inicial (SG a 5 años de 93 vs. 83 %).[21] Muchos de los niños inscritos en este último estudio se sometieron a cirugía inicial en contra del protocolo, a pesar de los FRDI y la clasificación L2; estos niños tuvieron un resultado superior (SG a 5 años del 95 vs. 83 %). Sin embargo, estos niños también tuvieron una tasa de complicaciones operatoria de 17 % (vs. 5 %). En los pacientes en estadio L1 sometidos a cirugía primaria, aquellos con complicaciones operatorias, tuvieron una SG más baja (92 vs. 97 %).[21]
En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a incorporar la recolección y el uso de los FRDI para la estratificación del riesgo y la asignación de tratamiento.[22,23] El COG ha estado recopilando y evaluando los datos del INRGSS desde 2006. En un ensayo del COG que se inició en 2014, se usa el INRGSS junto con el aporte del cirujano para determinar el tratamiento de pacientes con cierta enfermedad localizada y pacientes en estadio 4S. Nótese que el INSS acepta que los pacientes de hasta 12 meses se clasifiquen en estadio 4S, mientras que el INRGSS acepta que pacientes de hasta 18 meses se estadifiquen en estadio MS. El tumor primario en estadio 4S del INSS debe ser estadio 1 o 2 del INSS, mientras que el tumor primario en MS se puede asignar a estadio 3 del INSS. Se anticipa que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.
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  23. Simon T, Hero B, Benz-Bohm G, et al.: Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (5): 965-9, 2008. [PUBMED Abstract]
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