Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma
Anteriormente, la mayoría de los niños con neuroblastoma en los Estados Unidos se trataban de acuerdo con el esquema de asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), aunque no fueran parte de un estudio del COG. En el estudio más reciente del COG, se usó el sistema del International Neuroblastoma Risk Group (INRG)para asignar el tratamiento. Debido a que algunos médicos todavía usan el sistema más antiguo para planificar el tratamiento, los tratamientos descritos en este sumario se basan tanto en el sistema INRG como el sistema de estratificación de riesgo del COG. En el sistema INRG, cada niño se asigna a un grupo según la presencia de factores de riego definidos mediante imágenes y metástasis. (Para obtener más información consultar la lista de factores de riesgo definidos mediante imagen [FRDI]) en la sección Información sobre los estadios del neuroblastoma de este sumario). En los ensayos clínicos del COG en curso, se incorporó el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) en lugar del International Neuroblastoma Staging System (INSS). En el sistema previo de riesgo del COG, cada niño se asignaba a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para obtener más información, consultar los Cuadros 7, 10, y 13) de acuerdo con lo siguiente:[1-6]
Otros factores biológicos que influyeron en estudios previos del COG para la selección del tratamiento fueron la pérdida de heterocigosidad de 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8] Sin embargo, en 2012, el COG Neuroblastoma Committee definió las características genómicas favorables con el propósito de asignar un grado de riesgo, como las células hiperdiploides de neuroblastoma sin anomalías en el número de copias de un segmento, que incluye la ausencia de pérdida del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, y la ausencia de ganancia en el número de copia en 1q, 2p o 17q.
El tratamiento del neuroblastoma evolucionó durante los últimos 60 años. Por lo general, el tratamiento se basa en que el tumor sea de riesgo bajo, intermedio o alto:
- Para pacientes con tumores de riesgo bajo, el abordaje consiste en observación o resección. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 97 % en un estudio grande del COG.[9]
- Para pacientes con tumores de riesgo intermedio, con frecuencia se administra quimioterapia antes de la resección definitiva; la cantidad y duración de la quimioterapia depende de los factores de riesgo biológicos y clínicos del tumor, y de la respuesta al tratamiento. En estudios recientes, se observó a determinados pacientes sin someterlos a quimioterapia o intentar una resección. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para los pacientes de riesgo intermedio fue de alrededor de 96 %;[10] por consiguiente, la tendencia actual es disminuir la quimioterapia para reducir los efectos secundarios.
- Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se ha intensificado e incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia, terapia mielosupresora y trasplante de células madre, isotretinoína e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia de 40 a 50 %.
En el Cuadro 5 se describen las opciones de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo bajo, riesgo intermedio, riesgo alto, en estadio 4S y recidivante.
Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group
La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con el plan de tratamiento del COG con base en el riesgo que asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. El plan de tratamiento del COG con base en el riesgo ya no se usa debido a que los estudios actuales usan la agrupación del riesgo del INRG. Este esquema de riesgo se basó en los siguientes factores:
- Edad del paciente en el momento del diagnóstico.
- Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado del MYCN, la clasificación histológica INPC y el índice de ADN tumoral.
- El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.
El Cuadro 7 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 10(en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 13 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) describen los criterios de asignación al grupo de riesgo utilizados para asignar el tratamiento en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973, respectivamente.
La evaluación del riesgo para el neuroblastoma de grado bajo con amplificación de MYCNes objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes en estadio 1 y 2 de acuerdo con el INSS procedentes de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto alguno en el desenlace. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 53 % y la tasa de SG fue de 72 %. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC 82 ± 20 vs. 37 ± 21 %; SG 94 ± 11 vs. 54 ± 15 %).[11] En un estudio europeo, la SSC y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fue de solamente 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[12] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCN tienen riesgo alto.[4]
International Neuroblastoma Risk Grouping
En el INRG, se clasifica a todos los pacientes de neuroblastoma en 16 grupos de riesgo pretratamiento con base en el estadio del INRG, la edad, la categoría histológica, el grado del tumor, la amplificación de MYCN, la anomalía en 11q (una anomalía cromosómica segmentaria única) y la ploidía. Se asignaron cuatro niveles de riesgo de acuerdo con los desenlaces de 8800 pacientes de los que se obtuvieron datos de alta calidad a medida que entraron a participar en ensayos clínicos (consultar el Cuadro 6). En la agrupación del riesgo general, las características histológicas son determinantes importantes del riesgo para los tumores L1 y L2 en todos los estadios; el grado de diferenciación discrimina los neuroblastomas de los ganglioneuroblastomas nodulares en pacientes mayores de 18 años. Las metas son establecer datos compartidos sobre los pacientes y definir grupos de riesgo para ensayos futuros.[13]
Hay polémica con respecto al sistema previo de agrupamiento del riesgo del COG, el INRG Risk Grouping Schema que se usa actualmente y el tratamiento de ciertos pequeños subconjuntos de pacientes.[15-17] A medida que se analizan datos adicionales de desenlaces, se espera que evolucione la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento recomendado. Por ejemplo, la asignación al grupo de riesgo por un neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses cambió en 2005 para aquellos tumores con una copia única de MYCN y todas las características biológicas favorables; si bien estos pacientes antes se clasificaban como de riesgo alto, tanto los datos de los estudios del Pediatric Oncology Group como del Children's Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se podían tratar con éxito si se consideraban como de riesgo intermedio.[18-20] Se espera que las nuevas versiones del INRG Risk Grouping contengan más criterios sobre características genómicas de los tumores para ayudar a asignar el riesgo.[14]
Descripción de los International Neuroblastoma Response Criteria revisados
Antes de poder interrumpir el tratamiento luego de los ciclos planificados inicialmente, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento.[21-23] Los International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) revisados dependen del uso de imágenes tridimensionales (3-D) combinadas con MIBG para el tumor primario, y las metástasis en los huesos, los ganglios linfáticos o el tejido blando. Se utilizan gammagrafías con TEP en lugar de MIBG en 10 % de los pacientes con tumores sin avidez de MIBG; las gammagrafías óseas con tecnecio TC 99m (99mTc) ya no se usarán de acuerdo con un estudio retrospectivo de 132 pacientes sometidos tanto a MIBG como a gammagrafías con 99mTc en el que no se observó un beneficio para la estadificación.[24]
Los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) se usan para medir la respuesta del tumor primario. Los ganglios linfáticos anómalos y agrandados se miden en su dimensión más corta. El compromiso de la médula ósea se cuantifica mediante una evaluación histológica de cuatro biopsias o muestras obtenidas por trepanación; se recomienda el uso de técnicas inmunohistológicas. Los metabolitos de catecolaminas no se cuantifican con respecto a la respuesta.
Los criterios de respuesta se definen como sigue:
- Respuesta completa: no hay indicios de enfermedad, incluso con desaparición de la absorción de MIBG (o gammagrafía con TEP positiva para la enfermedad sin avidez de MIBG) en cualquier sitio de tejido blando o hueso, con menos de 10 mm restantes en la imagen en 3-D del tumor primario; ganglios linfáticos afectados de menos de 10 mm en su dimensión corta y ningún indicio histológico de tumor en cuatro biopsias de médula ósea.
- Respuesta parcial: disminución de 30 % o más en el diámetro más grande del sitio primario y no hay lesiones nuevas, y la imagen con MIBG (o la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa [18F-FDG]) se mantiene estable o mejoró, y hay por lo menos 50 % de reducción en el puntaje total de MIBG óseo o una reducción de 50 % o más en el número de lesiones óseas con avidez de 18F-FDG en la TEP.
- Respuesta menor: respuesta parcial o respuesta completa de por lo menos un componente de la enfermedad, pero por lo menos otro de los componentes se mantiene estable y no hay ningún componente de enfermedad progresiva.
- Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva; aumento de 20 % en el diámetro mayor de cualquier lesión cuantificable y aumento de por lo menos 5 mm in el diámetro mayor; médula ósea previamente sin tumor que ahora tiene tumor; cualquier lesión nueva en el tejido blando que se observa en la imagen con MIBG o es ávida de 18F-FDG en la TEP, o una biopsia positiva; un nuevo sitio óseo ávido o aumento de 1,25 % o más del puntaje relativo de MIBG.
- Enfermedad estable: no hay suficiente disminución del tumor como para considerar que hay respuesta parcial ni aumento suficiente para considerar que hay enfermedad progresiva y es posible que el tumor presente más de 5 % de infiltración tal como se define en la enfermedad mínima (ver a continuación).
- Enfermedad mínima: categoría nueva de enfermedad mínima en la médula ósea aplicada en el momento del diagnóstico o la respuesta que se produjo debido a la heterogeneidad del compromiso tumoral de la médula ósea; se define como 5 % o más de infiltración tumoral (calculada como la cantidad de células tumorales dividida por el número de células hematopoyéticas).
Un aumento continuado de las concentraciones de ácido vainillilmandélico (VMA) y ácido homovanílico (HVA) en la orina, con enfermedad estable o un aumento de la concentración de VMA y HVA sin indicios clínicos o radiográficos de progresión no indican enfermedad progresiva, pero justifican un seguimiento continuo.
Se debe ejercitar cautela al interpretar la progresión de la enfermedad metastásica en un lactante que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con compromiso de menos de 10 %), estos pacientes no se clasifican con enfermedad progresiva o metastásica, que sería un criterio típico para excluirlos del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se tratan como en estadio 4S.
Hay polémica con respecto a la necesidad de medir la respuesta del tumor primario en las tres dimensiones o si la dimensión más grande es igual de útil, como en la determinación de la respuesta tumoral en RECIST.[25] La última dimensión se adoptó para su uso en los INRC.
Cirugía
En pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para lograr lo siguiente:
- Establecer el diagnóstico.
- Resecar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro.
- Establecer el estadio de la enfermedad de forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor.
- Obtener el tejido adecuado para los estudios biológicos.
En los pacientes con tumores L1 (definidos como carentes de factores de riesgo quirúrgicos definidos mediante imágenes), es menos probable que la resección produzca complicaciones quirúrgicas y, por lo general, los tumores han sido resecados. Los tumores L2, que cuentan con al menos un factor de riesgo quirúrgico definido por imagen, se han tratado con quimioterapia cuando se entendió que era muy riesgoso intentar el resecado, seguido de cirugía cuando el tumor respondía. En estudios alemanes recientes de grupos seleccionados de pacientes, se realizó una biopsia tisular y se observó a los lactantes con tumores L1 y L2 sin amplificación de MYCN, evitando una cirugía adicional y quimioterapia en la mayoría de los pacientes.[26]
El COG notificó que la observación expectante en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas (L1) produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de pacientes.[27] De acuerdo con las pautas quirúrgicas descritas en el ensayo clínico sobre neuroblastoma de riesgo intermedio (ANBL0531 [NCT00499616]), habitualmente no se extirpa el tumor primario en aquellos pacientes con neuroblastoma 4S.
Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[28-33] En un metanálisis de pacientes con neuroblastoma en estadio 3 versus estadio 4, con combinación de todas las edades, se encontró un beneficio de la resección macroscópica total en comparación con la resección parcial únicamente para el neuroblastoma en estadio 3, pero no para el estadio 4.[34] Además, en un estudio pequeño se indicó que después de la quimioterapia prequirúrgica, el número restante de FRDI afectó el grado de exhaustividad de la resección.[35]
Radioterapia
En el plan de tratamiento completo del COG, la radioterapia para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio, se reservó para masas tumorales sintomáticas potencialmente mortales o que pusieran en peligro los órganos de pacientes que no respondieron suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:
- Lactantes de 60 días o menos de edad en estadio 4S y un compromiso respiratorio marcado por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.
- Compresión sintomática de la médula espinal que no respondió a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica.
Tratamiento de la compresión de la médula espinal
La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Se administra tratamiento inmediato porque la recuperación neurológica es más probable cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad vs. parálisis). El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza ahora con menos frecuencia que en el pasado.
En los ensayos clínicos de neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio completados por el COG, se recomendó la quimioterapia inmediata para la compresión medular en los pacientes de riesgo bajo o intermedio.[36-38]
Los niños con compresión medular grave que no mejoran de inmediato o aquellos con síntomas que empeoran se pueden beneficiar de una intervención neuroquirúrgica. La laminectomía puede conducir a una cifoescoliosis posteriormente y puede no eliminar la necesidad de quimioterapia.[36-38] Se pensó que la laminotomía osteoplástica, un procedimiento que evita la remoción ósea de la columna vertebral, produciría menor deformidad de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica se puede relacionar con una incidencia más baja de deformidad espinal progresiva que exige fusión, pero no hay pruebas de que la laminoplastia mejore el déficit funcional.[39]
En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez que se estableció la paraplejia. La frecuencia de las deficiencias motoras de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas y estas fueron graves en aproximadamente la mitad.[40] Este hallazgo respalda la necesidad de una mayor concientización y de intervenciones oportunas en estos lactantes.
Vigilancia durante y después del tratamiento
Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento permiten identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, que incluya pruebas urinarias de VMA y HVA, una de las pruebas con imágenes más confiables para identificar la progresión de la enfermedad o su recidiva es la exploración con yodo I 123-metayodobencilguanidina.[41,42] Las imágenes de cortes transversales con tomografía computarizada son controversiales por la cantidad de radiación recibida y la baja proporción de recidivas que se detectan con esta modalidad.[43]
Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer
Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[44] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
- Médico de atención primaria.
- Patólogos pediatras.
- Cirujanos pediatras.
- Radioncólogos pediatras.
- Especialistas en oncología o hematología pediátrica.
- Especialistas en enfermería infantil.
- Trabajadores sociales.
- Ludoterapeutas.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[45] En estos centros de oncología infantil, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se alcanzaron mediante ensayos clínicos. En otros tipos de ensayos clínicos, se exploran o definen tratamientos novedosos cuando no se cuenta con un tratamiento estándar para un diagnóstico de cáncer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
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