domingo, 7 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 4/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

El neuroblastoma de riesgo bajo representa casi la mitad de todos los pacientes recién diagnosticados. El éxito de ensayos clínicos anteriores del Children's Oncology Group (COG) contribuyó a la reducción continua del tratamiento en algunos pacientes de neuroblastoma.
Los criterios del COG usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma de riesgo bajo se describen en el Cuadro 7.
Cuadro 7. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo bajo utilizado en los estudios del COGa
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS con características histológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de restitución.
10–21 añosCualquieraCualquieraCualquiera
2A/2Bc<365 díasCualquieraCualquieraCualquiera
≥365 días–21 añosSin amplificaciónCualquiera-
≥365 días–21 añosAmplificadoFavorable-
4Sd<365 díasSin amplificaciónFavorable>1
En el Cuadro 8, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajo que se usa en los estudios actuales del COG.
Cuadro 8. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajoa
AMPLIAR
Estadio INRGCategoría histológicaGrado o diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
L1/L2GN en maduración, GNB entremezclado    A (muy bajo)
L1Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SA  B (muy bajo)
L2 
 Edad <18 mesesCualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SANo D (bajo)
 Edad ≥18 mesesGNB nodular neuroblastomaEn diferenciaciónSANo E (bajo)
M 
 Edad <18 meses  SA HiperdiploidíaF (bajo)
MS 
 Edad <18 meses  SANo C (muy bajo)
(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Para pacientes de enfermedad localizada que parece resecable (ya sea según la ausencia de factores de riesgo definidos con imágenes [L1] o la pericia del cirujano), un cirujano experimentado debe resecar el tumor. Si se confirma que las características biológicas son favorables, la enfermedad residual no se considera un factor de riesgo de recaída. En varios estudios se observó que los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad residual tienen desenlaces excelentes con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior a 90 % y supervivencia general (SG) que oscila de 99 a 100 %.[2,3]
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de observación.
  2. Quimioterapia con cirugía o sin esta (para enfermedad sintomática o enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía).
  3. Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
  4. Radioterapia (solo como tratamiento de urgencia).

Cirugía seguida de observación

El tratamiento para pacientes que se categorizan como de riesgo bajo (consultar el Cuadro 7) puede ser cirugía sola. Los resultados del estudio COG-P9641 mostraron que la cirugía sola, incluso sin una resección completa, puede curar a casi todos los pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y a la vasta mayoría de pacientes con enfermedad asintomática y características biológicas favorables en estadios 2A y 2B del INSS.[3] En un ensayo clínico no aleatorizado en Japón se observaron resultados similares.[4]

Quimioterapia con cirugía o sin esta

La quimioterapia, con cirugía o sin esta, se utiliza para tratar la enfermedad sintomática, la enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía o la enfermedad con características histológicas desfavorables o diploide.
El uso de la quimioterapia se puede restringir a casos específicos tales como los de niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 con amplificación de MYCN, y niños con neuroblastoma en estadio 2B sin amplificación de MYCN, que sean mayores de 18 meses o tengan una enfermedad con características histológicas desfavorables o diploides. Estos niños tienen un desenlace menos favorable que el de otros pacientes de riesgo bajo.[3,5]
La quimioterapia también se reserva para pacientes asintomáticos de riesgo bajo (por ejemplo, aquellos con compresión de la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a una infiltración hepática). La quimioterapia incluye carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de quimioterapia de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo (COG-P9641).[3]
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. El estudio COG-P9641 fue uno de los primeros estudios del COG en los que se probó la estratificación del riesgo sobre la base de factores derivados de un consenso. En este estudio no aleatorizado de fase III, se sometió a 915 a una operación inicial para obtener tejido para estudios diagnósticos y biológicos, y para la máxima resección segura del tumor. Se reservó la quimioterapia para pacientes con enfermedad sintomática o en riesgo de tenerla, con menos de 50 % de resección del tumor en el momento del diagnóstico o con enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola.[3]
    • Estadio 1: los pacientes de enfermedad en estadio 1 lograron una SSC a 5 años de 93 % y una SG a 5 años de 99 %.
    • Estadios 2A y 2B: los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B (n = 306) que se sometieron a observación después de la operación inicial, tuvieron una SSC a 5 años de 87 % y una tasa de SG a 5 años de 96 %. La SSC fue significativamente mejor para los pacientes de neuroblastoma en estadio 2A que para los pacientes en estadio 2B (92 vs. 85 %; P = 0,032), pero la SG no difirió de modo significativo (98 y 96 %; P = 0,2867). Se cumplió con el objetivo principal del estudio (lograr una SG a 3 años de 95 % para pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B). Los pacientes de enfermedad en estadio 2B tuvieron SSC y SG más bajas que aquellos con características histológicas desfavorables (SSC, 72 %; SG, 86 %) o tumores diploides (SSC, 75 %; SG, 84 %) o pacientes mayores de 18 meses. Los desenlaces para los pacientes con tumores diploides en estadio 2B características histológicas desfavorables fueron particularmente precarios (SSC, 54 %; SG, 70 %), sin sobrevivientes entre los pocos pacientes con una pérdida adicional de heterocigosidad en 1p. Todas las muertes fueron de niños mayores de 18 meses.
    • Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico se sometieron a observación después de la operación inicial: de los 915 pacientes originales, 800 eran asintomáticos en el momento del diagnóstico y se sometieron a observación después de sus operaciones iniciales. En este grupo, 11 % experimentaron enfermedad recidivante o progresiva. De los 115 pacientes que recibieron quimioterapia inmediatamente (mediana, cuatro ciclos; variación, 1 a 8), 81 % de los pacientes tuvieron una respuesta parcial muy buena o mejor. Después de la quimioterapia, 10 % presentaron recidiva o progresión de la enfermedad. Para los pacientes tratados con cirugía sola, la tasa de SSC a 5 años fue de 89 % y se calculó que la SG fue de 97 %; para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia inmediata, la tasa de SSC a 5 años fue de 91 % y se calculó que la supervivencia general fue de 98 %.
    • Amplificación de MYCN: se analizó el efecto de los tumores en pacientes con amplificación de MYCN con enfermedad en estadio I. Para los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 93 % y la SG de 99 %; para aquellos con tumores con amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 70 % (P = 0,0042) y la SG fue de 80 % (P < 0,001).

Observación sin biopsia

La observación sin biopsia se ha utilizado para tratar el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños.
En un estudio del COG, se determinó que las masas suprarrenales pequeñas específicas en estadio 1 o estadio 2 del INSS, de las que se sospecha que sean neuroblastomas y que se identifiquen en lactantes menores de 6 meses por medio de exámenes de detección o una ecografía incidental, se pueden observar de modo seguro sin necesidad de obtener un diagnóstico histológico definitivo ni de realizar una intervención quirúrgica. De este modo, se evitan las posibles complicaciones de una cirugía en el recién nacido.[6] Se observa a los pacientes a menudo para detectar el crecimiento o la diseminación del tumor que indicaría la necesidad de una intervención. En el COG se están realizando estudios adicionales ANBL1232 (NCT02176967) que incluyen la ampliación de los criterios que permitan la observación sin cirugía (consultar el Cuadro 9).
Datos probatorios (observación sin biopsia):
  1. En el COG-ANBL00P2 se notificó que la observación expectante es segura cuando se trata de pacientes menores de 6 meses con tumores suprarrenales sólidos más pequeños que 3,1 cm (o tumores quísticos menores de 5 cm) y enfermedad en estadio 1 del INSS; 81 % de los pacientes exhibió remisión espontánea cuando se evitó la intervención quirúrgica.[6]
    • De los 87 pacientes aptos, se observaron 83 sin biopsia ni resección y solo 16 (19 %) finalmente se sometieron a cirugía.
    • La SSC a 3 años (para un episodio de neuroblastoma) fue de 97,7 % y la SG fue de 100 %.
Datos probatorios (observación después de biopsia o resección parcial):
  1. Hay polémica sobre la necesidad de intentar una resección, ya sea en el momento del diagnóstico o más adelante, en lactantes asintomáticos de 12 o menos meses de edad con enfermedad en estadios 2B y 3, sin amplificación de MYCN y con características biológicas favorables. En un ensayo clínico alemán se observó a algunos de estos pacientes después de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación; muchos no presentaron progresión localizada y nunca se sometieron a resección adicional.[7]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): en este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado por la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas de pacientes más jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto. En el Cuadro 9 se describen las asignaciones de tratamiento para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo del ensayo ANBL1232.
Cuadro 9. Asignación de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo en el ensayo ANBL1232
Estadio INRGCaracterísticas biológicas (histológicas y genómicasa)EdadOtrosTratamiento
aLas características genómicas incluyen la amplificación del gen MYCN, anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) e índice de ADN.
bLas características genómicas favorables se definen mediante una o más ganancias de cromosomas completos o tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
cEl carácter asintomático se define como síntomas que no ponen en peligro la vida y sin secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitarias o en la bóveda craneal con compromiso de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
L1 <12 meses<5 cm de diámetro; estudio de confirmación si no es suprarrenalObservación en un estudio sin biopsia
L2Características histológicas y genómicas favorablesb<18 mesesAsintomáticocObservación en un estudio
MSCualquier característica histológica y genómica<3 mesesHepatomegalia presente, progresiva o sintomáticaTratamiento inmediato, quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo
Características histológicas y genómicas favorablesb<3 mesesAsintomáticacsin hepatomegalia presente o progresivaObservar según el sistema de puntaje clínico
Características histológicas y genómicas favorablesb3–18 mesesAsintomáticacObservar según el sistema de puntaje clínico
SintomáticaQuimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente, se describen en el Cuadro 10.
Cuadro 10. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group al grupo de riesgo intermedio de neuroblastoma utilizado en el COG-A3961 Studya
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma que no es de riesgo alto en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS con características histológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de reemplazo.
3c<365 díasSin amplificaciónCualquieraCualquiera
≥365 días–21 añosSin amplificaciónFavorable-
4c<548 días [1-3]Sin amplificaciónCualquieraCualquiera
4Sd<365 díasSin amplificaciónCualquiera=1
<365 díasSin amplificaciónDesfavorableCualquiera
En el Cuadro 11, se presenta la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo intermedio que se usa en los estudios actuales del COG.
Cuadro 11. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo intermedioa
AMPLIAR
Estadio INRGCategoría histológicaGrado o diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[4] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
L2 
 Edad <18 mesesCualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SASí G (intermedio)
 Edad ≥18 mesesGNB nodular, neuroblastomaPobremente diferenciado o indiferenciadoSASí H (intermedio)
SANo H (intermedio)
M 
 Edad <12 meses  SA DiploidíaI (intermedio)
 Edad 12 a <18 meses  SA DiploidíaJ (intermedio)
(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio son las siguientes:
  1. Quimioterapia con cirugía o sin esta.
  2. Cirugía y observación (para lactantes).
  3. Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).

Quimioterapia con cirugía o sin esta

Los pacientes bajo la categoría de riesgo intermedio se han tratado con éxito con cirugía y 6 a 8 ciclos de quimioterapia (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; la dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para minimizar los efectos a largo plazo provocados por el régimen quimioterapéutico) (COG-A3961). Por regla general, los pacientes cuyos tumores tenían biología desfavorable recibieron 8 ciclos de quimioterapia, en comparación con 4 ciclos para pacientes cuyos tumores tenían biología favorable. En el ensayo de fase III COG-A3961, se demostró que el tratamiento se puede reducir significativamente para pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio al mismo tiempo que se mantiene una supervivencia excepcional.[5] En un ensayo clínico no aleatorizado realizado en el Japón, también se notificaron resultados excelentes en lactantes con neuroblastoma en estadio 3 sin amplificación del MYCN.[6]
Son necesarios más estudios para determinar si la quimioterapia inicial está indicada para todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio.
Datos probatorios (quimioterapia, con cirugía o sin esta):
  1. En América del Norte, el COG (COG-A3961) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma con base en el riesgo por el que se asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo a intermedio o a un grupo de riesgo alto con base en el estadio establecido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (es decir, amplificación del gen MYCN, el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification y la ploidía del ADN).
    En este estudio se investigó la reducción global de tratamiento en comparación con los planes previos de tratamiento para pacientes con tumores irresecables, tumores localizados, tumores sin amplificación de MYCN y lactantes con enfermedad en estadio 4 sin amplificación de MYCN. El grupo de riesgo intermedio recibió 4 a 8 ciclos con dosis moderadas de quimioterapia prequirúrgica (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido), cirugía adicional en algunos casos y se evitó la radioterapia. De los 464 pacientes con tumores de riesgo intermedio (estadios 3, 4 y 4S), 69,6 % tenían características favorables, definidas como hiperdiploides y con características histológicas favorables, y se asignaron a recibir 4 ciclos de quimioterapia.[5]
    • La administración de la quimioterapia prequirúrgica facilitó al menos una resección parcial de 99,6 % de los tumores no resecables previamente. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG) de acuerdo con el grado de resección logrado (completa vs incompleta, P = 0,37).
    • Solo 2,5 % de los 479 pacientes recibieron radioterapia local. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue de 88 % y la SG fue de 95 %.
    • La SSC a 3 años fue de 92 % para los pacientes con enfermedad en estadio 3 y características histopatológicas favorables (n = 269); de 90 % para los pacientes con enfermedad en estadio 4S y características biológicas desfavorables, incluso diploidía o características histológicas desfavorables (n = 31) y de 81 % para los lactantes con enfermedad en estadio 4 (n = 176) (P < 0,001 para los estadios 3 y 4S vs estadio 4).
    • Solo se estratificó a los lactantes según la ploidía; aquellos con tumores diploides recibieron 8 versus 4 ciclos de quimioterapia. La SG calculada a 3 años fue de 98 % para la enfermedad en estadio 3, 97 % para la enfermedad en estadio 4S y 93 % para la enfermedad en estadio 4 (P = 0,002 para los estadios 3 y 4S vs. estadio 4). Los lactantes con diploidía tuvieron un desenlace más precario (P = 0,03), al igual que todos los pacientes con diploidía estudiados combinados (P = 0,03).
    • No hubo diferencia en la SG en pacientes con características biológicas favorables entre los que recibieron ocho ciclos de quimioterapia (100 %) en comparación con aquellos que recibieron cuatro ciclos (96 %).
    • No hubo toxicidad inesperada.
  2. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y sin amplificación de MYCN. La quimioterapia se administró el momento del diagnóstico a 57 lactantes con órganos amenazados por el tumor. El tumor se resecó totalmente o casi todo en 190 lactantes que se sometieron a cirugía de riesgo bajo. Se observó sin quimioterapia a 93 niños cuyos tumores no eran resecables sin necesidad de cirugía de riesgo alto, debido a la edad o un compromiso orgánico.[7]
    • La SG a 3 años fue excelente (95 %) en los lactantes que recibieron quimioterapia.
    • Se evitó realizar más cirugías a 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes.
    • La tasa de SG a 3 años para los lactantes observados sin tratamiento fue de 99 %. La tasa de supervivencia sin metástasis fue de 94 % para los lactantes con tumores no resecados y no fue diferente a la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento, 58 meses).
    • De los 93 niños con tumores no resecados, 44 experimentaron una remisión espontánea (17 fueron regresiones completas) y 39 niños experimentaron progresión.
    • Los investigadores indicaron que una estrategia de conducta expectante es apropiada para lactantes con neuroblastoma localizado porque se observan regresiones después del primer año de vida.
  3. La quimioterapia de dosis moderada ha demostrado ser eficaz en el ensayo prospectivo Infant Neuroblastoma European Study (EURO-INF-NB-STUDY- 1999-99.1); cerca de la mitad de los niños con neuroblastoma irresecable no metastásico y sin amplificación de MYCN se sometieron a una resección quirúrgica segura y se evitaron efectos adversos a largo plazo.[8][Grado de comprobación: 3iiA]
    • La tasa SG a 5 años fue de 99 % y la tasa de SSC fue de 90 % (mediana de seguimiento, 6 años).
    • En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.
  4. En un ensayo prospectivo de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN), se trató a niños con neuroblastoma irresecable en estadio 2 o 3, y a aquellos de 12 a 18 meses de edad con características favorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification.[9][Grado de comprobación: 3iiD]
    • La SSC fue de 98 % con quimioterapia convencional.
    • Estos resultados son similares a los resultados del ensayo del COG (COG-A3961).
  5. En dos ensayos prospectivos europeos con lactantes que tenían neuroblastoma diseminado sin amplificación del gen MYCN, los lactantes con enfermedad en estadio 3 del INSS o centellografía esquelética positiva no empezaron a recibir quimioterapia a menos que se presentaran síntomas que pusieran en peligro su vida o sus órganos. Cuando se administró quimioterapia, consistió en dosis cortas o dosis estándar.[10]
    • La SG fue de 100 % en los 41 pacientes que no tenían enfermedad en estadio 4S del INSS, independientemente de la quimioterapia inicial.
    • En los lactantes con metástasis evidentes en el esqueleto, los pulmones y el sistema nervioso central, la SG a 2 años fue de 96 % (n = 45).
    • Ningún paciente murió por complicaciones relacionadas con la cirugía o la quimioterapia en ninguno de los protocolos.
En los casos de neuroblastoma abdominal en los que se piensa que hay compromiso renal, no se realiza una nefrectomía antes de ensayar la administración de quimioterapia.[11]

Cirugía y observación (en lactantes)

La necesidad de quimioterapia para todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadios 3 o 4 resulta algo polémica porque en algunos estudios europeos se observaron resultados favorables con cirugía y observación, como se describe a continuación.[10]
Datos probatorios (cirugía y observación para lactantes)
  1. Se notificó que los lactantes clasificados en estadio 4 debido a un tumor primario infiltrante más allá de la línea media (primario INSS 3 con metástasis limitadas a la categoría 4S) o con centellografía ósea positiva que no se relaciona con cambios de hueso cortical documentados mediante radiografías simples o tomografía computarizada, tienen un mejor desenlace con quimioterapia menos intensiva que otros lactantes en estadio 4 (SSC, 90 vs. 27 %).[12] Sin embargo, una proporción mucho más alta de aquellos con lesiones corticales óseas tenían tumores con amplificación de MYCN.[12]
  2. La SIOPEN condujo un ensayo prospectivo con 125 lactantes (n = 41 tumores primarios en estadio 3 del INSS o centellografía positiva) con neuroblastoma diseminado sin amplificación de MYCN para verificar si estos pacientes se podían someter a observación en ausencia de síntomas. Sin embargo, los médicos no siempre cumplieron con la estrategia de conducta expectante.[10]
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).
  3. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2 o 3, comprobados histológicamente y que carecían de la amplificación de MYCN. De los 190 lactantes sometidos a resección, 8 lactantes tenían enfermedad en estadio 3. Se observó, sin administrarles quimioterapia, a 93 lactantes cuyos tumores no eran resecables sin cirugía de riesgo alto debido a la edad o un compromiso orgánico; 21 de los cuales tenían enfermedad en estadio 3. Cincuenta y siete lactantes, incluso 41 pacientes en estadio 3, se trataron con quimioterapia para controlar síntomas amenazantes.[7]
    • La SG a 3 años fue excelente en todo el grupo de lactantes con tumores no resecados (99 %), lactantes sometidos a quimioterapia (95 %) y lactantes con tumores resecados (98 %) (P = 0,45).

Radioterapia (solo para el tratamiento de urgencia)

La radioterapia para pacientes de riesgo intermedio es un tratamiento de urgencia que se reserva para pacientes con las siguientes características:
  • Tumor que amenaza la vida o un órgano que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia o la cirugía; o
  • Enfermedad progresiva.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): en este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado en cuanto a la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas para tratar a los pacientes jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto. En el Cuadro 12 se describen las asignaciones de tratamiento para los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio del ensayo ANBL1232.
Cuadro 12. Asignación del tratamiento para el neuroblastoma de riesgo intermedio en el ensayo ANBL1232
Estadio INRGCaracterísticas biológicas (histológicas y genómicasa)EdadOtrosTratamiento
aLas características genómicas incluyen la amplificación del gen MYCN, anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q), e índice de ADN.
bLas características genómicas favorables se definen mediante una o más ganancias de cromosomas completos o tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
cEl carácter asintomático se define como síntomas que no son mortales, sin secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitarias o en la bóveda craneal con afectación de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
dLas características genómicas desfavorables se definen por la presencia de cualquier anomalía cromosómica segmentaria (pérdida somática en el número de copias en 1p, 3p 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) o tumor diploide (índice de ADN = 1). Esto incluye la pérdida neutra de copias de heterocigosis.
eSolo los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN son aptos para el estudio ANBL1232.
L2Características histológicas y genómicas favorablesb<18 mesesAsintomáticocObservación durante el estudio
MSCaracterísticas histológicas y genómicas favorablesb3–18 mesesAsintomáticocObservación según el sistema de puntaje clínico
SintomáticoQuimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo
Características histológicas y genómicas desfavorablesdo desconocidase<18 meses Quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000. [PUBMED Abstract]
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