domingo, 7 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 5/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente se describen en el Cuadro 13.
Cuadro 13. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo alto
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNa
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
bLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
2A/2Bb≥365 días–21 añosAmplificadoDesfavorable-
3c<365 díasAmplificadoCualquieraCualquiera
≥365 días–21 añosSin amplificaciónDesfavorable-
≥365 días–21 añosAmplificadoCualquiera-
4c<365 díasAmplificadoCualquieraCualquiera
≥548 días–21 añosCualquierCualquiera-
4S<365 díasAmplificadoCualquieraCualquiera
En el Cuadro 14, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo alto que se usa en los estudios actuales del COG.
Cuadro 14. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo altoa
AMPLIAR
Estadio INRGCategoría histológicaGrado o diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
L1Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado Amplificado  K (alto)
L2 
 Edad ≥18 mesesGNB nodular, neuroblastomaPobremente indiferenciado o indiferenciadoAmplificado  N (alto)
M 
 Edad <18 meses  Amplificado  O (alto)
 Edad ≥18 meses     P (alto)
MS
 Edad <18 meses  SASí Q (alto)
Amplificado  R (alto)
Alrededor de 8 a 10 % de los lactantes con enfermedad 4S tendrán tumores con amplificación de MYCN y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) general y la supervivencia general (SG) para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S y amplificación de MYCNfueron de solo 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[2]
Con los tratamientos actuales, la supervivencia a largo plazo para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54 %.[3] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo enérgico pueden presentar recidivas tardías, algunos más de cinco años después de terminar con el tratamiento.[4,5]
En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitadas a los ganglios linfáticos, denominadas en estadio 4N, con tendencia a presentar enfermedad con características biológicas favorables y buen desenlace (SG a 5 años, 85 %), lo que indica que para este subgrupo especial de pacientes en estadio 4 de riesgo alto, se puede considerar administrar un tratamiento menos intensivo.[6]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

A pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos clínicos, los desenlaces en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios.
La opción de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto suele ser la siguiente:
  1. Régimen quimioterapéutico, cirugía, terapia mielosupresora, trasplante de células madre (TCM), radioterapia, dinutuximab con interleucina 2 (IL-2)/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e isotretinoína.

Quimioterapia, cirugía, terapia mielosupresora, trasplante de células madre, radioterapia, dinutuximab con interleucina 2/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e isotretinoína

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las tres fases siguientes:
  • Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
  • Consolidación (terapia mielosupresora y TCM, y radioterapia dirigida al sitio del tumor primario y a los sitios con metástasis residuales).
  • Posconsolidación (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción
La pieza fundamental del tratamiento de inducción más comúnmente usado incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[7] El topotecán se añadió a este régimen con base en la actividad anti-neuroblastoma observada en pacientes con recaída.[8] La respuesta al tratamiento después de cuatro ciclos de quimioterapia o al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC en el momento de finalizar el tratamiento de riesgo alto.[9,10]
Después de una respuesta a la quimioterapia, por lo general se procura resecar el tumor primario. Es objeto de polémica si la resección macroscópica total es beneficiosa antes o después de la quimioterapia de inducción.[11]
  • En el estudio COG A3973 (NCT00004188) se hizo una revisión quirúrgica centralizada de 220 pacientes sometidos a resección macroscópica total después de la quimioterapia de inducción. La extensión de la resección se determinó como de 90 % o más versus menos de 90 % según el cálculo del cirujano, pero solo se encontró 63 % de concordancia durante la revisión centralizada con imaginología. Sin embargo, la evaluación del cirujano de un grado de extensión de 90 % o más versus menos de 90 % predijo una SSC de 46 % versus 38 % (P = 0,01) y una incidencia acumulada de recidiva local de 8,5 % versus 20 %. La SG no fue significativamente diferente (49 vs. 57 %, P = 0,3). Las conclusiones del autor sustentan continuar con la iniciativa de lograr una resección mayor de 90 % con el fin de disminuir la recidiva local.[12][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En un estudio retrospectivo de un solo centro con 87 niños de neuroblastoma de riesgo alto, no se observó un beneficio significativo de la resección macroscópica total en comparación con la resección casi total (>90 %).[13][Grado de comprobación: 3iiD] No obstante, los resultados indican que la resección de más de 90 % se relaciona con mejora de la SG en comparación con una resección de menos de 90 %.
Fase de consolidación
La fase de consolidación de los regímenes de riesgo alto implica quimioterapia mielodepresora y TCM, con lo que se pretende erradicar la enfermedad residual mínima mediante dosis letales de quimioterapia y células madre autógenas recogidas durante la quimioterapia de inducción para repoblar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados de gran tamaño se observó una mejora de la SSC a 3 años con el TCM (31 a 47 %) en comparación con la quimioterapia convencional (22 a 31 %).[14-16] Anteriormente, la irradiación corporal total se utilizó en regímenes de acondicionamiento. En la mayoría de los protocolos actuales se usa carboplatino/etopósido/melfalán o busulfano/melfalán como acondicionamiento para el TCM.[17][Grado de comprobación: 3iA]
Datos probatorios (quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre):
  1. En un estudio aleatorizado multicéntrico grande se demostró que, después de la inducción con cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido, la administración de busulfano/melfalán produjo una mejora de la SSC sin efecto en la SG y episodios adversos graves en comparación con el régimen de carboplatino/etopósido/melfalán.[18][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Se observó que dos ciclos consecutivos de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[19]
  3. Se completó un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) en el que se puso a prueba la eficacia de dos ciclos de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre en lugar de un solo ciclo.[20] Se asignó al azar a niños mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 4 sometidos a 6 ciclos de quimioterapia de inducción, para recibir un solo TCM autógeno con carboplatino/etopósido/melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida/tiotepa, seguido de una dosis reducida de carboplatino/etopósido/melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida/tiotepa seguidos de dosis reducidas de carboplatino/etopósido/melfalán. Después de la radioterapia dirigida al lecho tumoral, los pacientes se asignaron al azar en un segundo ensayo para recibir isotretinoína sola o isotretinoína con dinutuximab.
    • La SSC a 3 años fue de 61 % para los trasplantes en tándem y 48 % para un solo TCM autógeno (P = 0,008). La SG a 3 años fue de 74 % para los TCM autógenos en tándem y 69 % para un solo TCM autógeno (P = 0,19).
    • Para los pacientes asignados al azar a no recibir dinutuximab, la SSC a 3 años fue de 74 % para los TCM en tándem y de 56 % para un solo TCM autógeno (P = 0,003); para los pacientes que recibieron dinutuximab, la SG a 3 años fue de 84 % para los TCM en tándem y 74 % para un solo TCM (P = 0,03).
(Para obtener más información acerca de los trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Después de la terapia mielosupresora, a menudo se administra radiación dirigida al tumor primario (se haya obtenido o no una escisión completa) y a los sitios con metástasis óseas positivos en forma sistemática para metayodobencilguanidina (MIBG). No se ha determinado la dosis óptima de radioterapia, aunque en estudios retrospectivos no aleatorizados se indica que las dosis de 30 a 36 Gy dirigidas al sitio del tumor primario mejoran el control local antes de un TCM cuando hay enfermedad residual macroscópica.[21] La radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo en los pacientes inscritos en los estudios.
Por lo general, las recaídas de las metástasis óseas del neuroblastoma se presentan en sitios anatómicos donde antes había enfermedad. El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de las metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[22] Estas observaciones permiten sustentar el paradigma actual de irradiación de las metástasis que persisten tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto.
Se publicaron resultados preliminares de la radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto.[23]
Fase de posconsolidación
La terapia de posconsolidación está diseñada para tratar la posible enfermedad residual mínima después de un TCM.[24] En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCM, se ha observado que la administración de dinutuximab combinado con un GM-CSF e IL-2 junto con isotretinoína mejora la SSC.[25,26]
Datos probatorios (todos los tratamientos):
  1. Se realizó un estudio aleatorizado para comparar el tratamiento de dosis alta con el trasplante de médula ósea autógena (TMOA) purgada con tres ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. Además, después de finalizar la quimioterapia o el TMOA, se asignó al azar a los pacientes en este estudio para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante seis meses.[14]; [24][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados de SSC y SG descritos a continuación reflejan el desenlace desde el momento de cada aleatorización.
    • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo TMOA (30 %) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19 %, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos grupos (39 vs. 30 %, P = 0,08).[24]
    • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento (42 vs. 31 %), aunque la diferencia no fue significativa (P = 0,12). La SG fue más prolongada en los pacientes asignados al azar a recibir isotretinoína (50 %) que en quienes interrumpieron el tratamiento (39 %), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10).[24]
  2. En una revisión de Cochrane actualizada se evaluaron tres ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el TMOA con la quimioterapia estándar.[14-16,24,27]
    • La SSC fue significativamente más prolongada con el TMOA, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la SG.
  3. En un ensayo retrospectivo sin aleatorización de una sola institución, se compararon los pacientes que recibieron terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 después de someterse a un TCM autógeno con aquellos que recibieron la terapia después de someterse a quimioterapia convencional.[28] El grupo de pacientes era una mezcla de aquellos derivados para el tratamiento inicial o para otras terapias, e incluyó a pacientes con resistencia al tratamiento o recaídas, algunos de los cuales ya se habían sometido a TCM autógeno en las instituciones remitentes. En el grupo de TCM autógeno, el tiempo desde la primera quimioterapia o desde el TCM autógeno hasta el comienzo de la terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 fue significativamente más prolongado. El grupo de TCM autógeno también presentó un número mayor de pacientes con riesgo extremadamente alto.
    • Se observó una tendencia hacia una SSP más beneficiosa para los pacientes sometidos a terapia con GM-CSF, anticuerpo 3F8 anti-GD2 y TCM autógeno (65 vs. 51 %, P = 0,128), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG entre aquellos tratados con quimioterapia sola y aquellos tratados con TCM autógeno.
  4. En un estudio separado de diseño aleatorizado y prospectivo, no hubo ventaja alguna por el hecho de purgar las células madre obtenidas de células de neuroblastoma antes del trasplante.[29]
  5. En una revisión de 147 casos de trasplantes alogénicos presentados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research, no se encontró ventaja alguna para los trasplantes alogénicos en comparación con los trasplantes autógenos, aun cuando el receptor de trasplante alogénico hubiera recibido un trasplante autógeno previo.[30]
  6. En un ensayo de fase III del COG, después del TCM, los pacientes se asignaron al azar para recibir dinutuximab administrado con GM-CSF e IL-2 junto con isotretinoína, versus isotretinoína sola.[25] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el dinutuximab.
    • La inmunoterapia junto con isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior al tratamiento estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46 %). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCMH se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.

Cirugía y radioterapia (control local)

El beneficio posible de los enfoques quirúrgicos intensivos para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, ya sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, no se ha demostrado de manera inequívoca.
  • En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora de la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, lo que en sí mismo puede determinar la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[31-33]
  • A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[34,35]; [36][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, hay polémica sobre si hay alguna ventaja para la resección total macroscópica del tumor primario después de la quimioterapia.[12,32,33,37]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1531 (NCT03126916) (Iobenguane I-131 or Crizotinib and Standard Therapy in Treating Younger Patients with Newly-Diagnosed High-Risk Neuroblastoma or Ganglioneuroblastoma): el propósito de este ensayo es mejorar la SSC de niños con neuroblastoma de riesgo alto mediante la integración temprana de terapias dirigidas nuevas y prometedoras, como la terapia radiofarmacológica dirigida con yodo I 131 (131I)-MIBG o el inhibidor de ALK, crizotinib. Después de inscribirse, los pacientes recibirán un ciclo de quimioterapia de inducción. Los tratamientos posteriores se administrarán según el estado de avidez del MIBG y la presencia o ausencia de ALK. Los pacientes con un tumor ávido de MIBG, ALK de tipo natural (o ALK desconocido) se asignarán al azar a uno de los siguientes tres grupos:
    1. Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con cuatro ciclos más de quimioterapia de inducción y resección quirúrgica del tumor primario, consolidación con trasplante en tándem y radioterapia focal con haz externo, e inmunoterapia con dinutuximab e isotretinoína.
    2. Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con un bloque adicional de 131I-MIBG después del tercer ciclo de inducción.
    3. Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con un bloque de 131I-MIBG después del tercer ciclo de inducción y un solo TCM autógeno con busulfano y melfalán en lugar de un trasplante en tándem.
    Los pacientes cuya enfermedad no es ávida de MIBG y exhibe ALK de tipo natural (o ALKdesconocido) se asignarán de forma no aleatoria para recibir el tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG, sin el bloque adicional de 131I-MIBG. Los pacientes con tumores que exhiben anomalía en ALK (mutación de la tirosina cinasa en ALK o amplificación de ALK) se asignarán de forma no aleatoria para recibir crizotinib además del tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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