domingo, 7 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 6/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

Muchos pacientes de neuroblastoma en estadio 4S no necesitan tratamiento. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia progresiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con quimioterapia de dosis baja a moderada. Entre 8 y 10 % de estos pacientes tendrá amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1]
Los criterios usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma 4S se describen en el Cuadro 15.
Cuadro 15. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas en estadio 4S utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973a
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNbGrupo de riesgo
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973 se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos lactantes en estadio 4S del INSS con características histológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
4Sc<365 díasSin amplificaciónFavorable>1Bajo
<365 díasSin amplificaciónCualquiera=1Intermedio
<365 díasSin amplificaciónDesfavorableCualquieraIntermedio
<365 díasAmplificadoCualquieraCualquieraAlto
En el Cuadro 16, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma en estadio 4S que se usa en los estudios actuales del COG.
Cuadro 16. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma en estadio 4Sa
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Estadio INRGCategoría histológicaGrado o diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[2] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
MS 
 Edad <18 meses  SANo C (muy bajo)
Sí Q (alto)
Amplificado  R (alto)

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S.
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:
  1. Observación con cuidados médicos de apoyo (en pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
  2. Quimioterapia (en pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).
La resección del tumor primario no se relaciona con un desenlace mejor.[3-5] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático sólido en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[6]

Observación con cuidados médicos de apoyo

La observación con cuidados médicos de apoyo se usa para tratar a pacientes asintomáticos con tumores de características biológicas favorables
El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S depende de la presentación clínica.[3,4] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la masa tumoral cause compromiso orgánico o riesgo de muerte.

Quimioterapia

La quimioterapia se usa para tratar a pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables.
Es posible que los lactantes diagnosticados con un neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS), en particular aquellos con hepatomegalia o aquellos menores de 2 meses, experimenten un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento. Ha sido difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia. En varios ensayos clínicos se evaluó la presencia de síntomas en pacientes con enfermedad en estadio 4S, incluso los siguientes:
  • De 45 pacientes con neuroblastoma en estadio 4S diagnosticados en el primer mes de vida,16 pacientes presentaron disnea a causa de una hepatomegalia masiva; la mitad de ellos no sobrevivieron.[7]
  • En una revisión de 35 pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS, se describió a 13 pacientes menores de 4 semanas, todos ellos con compromiso hepático. De los 7 que murieron, todos presentaron hepatomegalia al nacer y todas las muertes se debieron a una hepatomegalia o complicaciones relacionadas. De los niños que tenían entre 1 mes y 12 meses (n = 22), 21 tenían hepatomegalia y hubo 3 defunciones (14 %). Las defunciones se debieron a infecciones, coagulación intravascular diseminada y nefritis por radiación. Una defunción se relacionó con hepatomegalia.
    Para evaluar mejor este grupo, se formuló un sistema de puntuación para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[8] Este sistema de puntuación se evaluó retrospectivamente: fue predictivo de la evolución clínica y se ha aplicado de forma prospectiva. También fue útil para dirigir el manejo de los pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[8,9]
Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino/etopósido, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia sola mientras los síntomas persisten con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más precaria. Además, las dosis más bajas de quimioterapia a menudo se recomiendan para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.
Datos probatorios (quimioterapia para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables):
  1. En el ensayo COG-P9641, se inscribieron 80 pacientes en estadio 4S.[10]
    • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77 % y la supervivencia general (SG) fue de 91 %.
    • La SSC a 5 años fue de 63 % y de SG fue de 84 % para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma en estadio 4S tratados con cirugía sola; la SSC fue de 95 % y la SG fue de 97 % para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302). Anteriormente, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la supervivencia más precaria de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en COG-P9641 se limitó a las situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.
  2. También, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S del INSS, con características biológicas favorables (sin amplificación de MYCN) no recibieron quimioterapia hasta que se presentó progresión de la enfermedad o síntomas clínicos.[10]
    • Los lactantes que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4 a 8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años de los lactantes que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97 % en los lactantes que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
  3. En el ensayo COG-ANBL0531, la tasa de SG a 2 años de pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81 %, que es inferior a la notificada en el COG- P9641 y se cree que refleja la elegibilidad ampliada que permitió la inscripción de los pacientes que estaban demasiado enfermos como para someterse a una biopsia de diagnóstico. Estos pacientes se hubieran excluido de los ensayos previos del COG.[11]
  4. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S sin amplificación de MYCN o tumores primarios en estadio 3 del INSS, o centellografía ósea positiva sin relación con cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples y TC. Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los niños con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los niños con puntajes altos de síntomas (n = 37). La quimioterapia recomendada para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 ciclos de 3 días de carboplatino y etopósido; si los síntomas persistían o se presentaba progresión de la enfermedad, se administraron hasta 4 ciclos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.[9]
    • No hubo diferencias en las SSC y SG a los 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88 %; SG, 98 vs. 97 %), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
    • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia entre el resultado en los lactantes inicialmente no tratados (n = 56; SG, 93 %) y los lactantes recién tratados (n = 30; SG, 86 %).
    • La SG fue de 90 % para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma):
    • En todos los pacientes recién diagnosticados con INRG MS menores de 18 años, se presenta lo siguiente:
      • Los pacientes menores de tres meses con hepatomegalia presente o progresiva o que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
      • Los pacientes de 3 a 12 meses que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
      • Los pacientes de 12 a 18 meses que presentan síntomas se someten a biopsia tumoral antes de comenzar la quimioterapia.
      • Los pacientes de 3 a 18 meses y los pacientes menores de 3 meses que no presentan síntomas ni hepatomegalia progresiva, se someten a una biopsia tumoral seguida inicialmente de observación minuciosa durante 3 años.
        Los pacientes con tumores INRG MS que presentan características histológicas o genómicas desfavorables, con síntomas o sin estos, se tratan según un algoritmo con base en la respuesta para determinar el tiempo de tratamiento. En los casos de pacientes INRG MS bajo observación y sin quimioterapia, se usa un sistema de puntaje objetivo a fin de vigilar cualquier cambio clínico e iniciar un tratamiento. En los pacientes cuyos síntomas se solucionaron en su totalidad y que tienen una reducción del volumen del tumor primario de por lo menos 50 % (respuesta parcial), se interrumpe la quimioterapia y la observación continúa durante 3 años después de terminar el tratamiento. Si la enfermedad empeora, el paciente abandona el estudio.
Bibliografía
  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000. [PUBMED Abstract]
  6. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 515-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Gigliotti AR, Di Cataldo A, Sorrentino S, et al.: Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry. Eur J Cancer 45 (18): 3220-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Park JR, Bagatell R, London WB, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 985-93, 2013. [PUBMED Abstract]

Neuroblastoma recidivante

El crecimiento del tumor resultante de la maduración se deberá diferenciar de la progresión del tumor mediante la realización de una biopsia y la revisión de las características histológicas. Los pacientes pueden tener una enfermedad de maduración persistente con captación de metayodobencilguanidina (MlBG), que no afecte el resultado; en particular, pacientes con enfermedad de riesgo bajo a intermedio.[1] En un análisis de 23 exploraciones con MIBG y tomografía por emisión de positrones (TEP) realizadas a 14 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto resistente al tratamiento o recidivante tratados con yodo I 131-MIBG (131I-MIBG), se encontró que el MIBG fue más sensible que la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) para detectar lesiones óseas metastásicas, aunque hubo una tendencia de la TEP con 18F-FDG a ser más sensible a las lesiones de tejido blando.[2]
Puede haber mutaciones subclonales de ALK o lesiones en la vía MAPK en el momento del diagnóstico, con una expansión clonal subsiguiente en el momento de la recaída. En consecuencia, un muestreo en serie de tumores progresivos conduce a la identificación de mutaciones posiblemente útiles.[3,4] El análisis molecular exhaustivo moderno en el que se compara neuroblastomas primarios y recidivantes de los mismos pacientes, reveló un enriquecimiento clonal extenso y se descubrieron múltiples mutaciones nuevas; muchos de los tumores exhibieron mutaciones nuevas o enriquecimiento clonal en la vía RAS-MAPK. Esto fue patente tanto en los pacientes con tumores de riesgo alto como de riesgo bajo en el momento del diagnóstico.[5,6]
Si un niño presenta una recidiva de un neuroblastoma que originalmente se diagnosticó como enfermedad de riesgo alto, por lo general, el pronóstico es precario a pesar del tratamiento intensivo adicional.[7-10] Sin embargo, a menudo es posible ganar muchos meses adicionales de vida para estos pacientes con otros regímenes de quimioterapia.[11,12] Los ensayos clínicos son apropiados para estos pacientes y se pueden ofrecer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante

En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de supervivencia de las características clínicas y biológicas (definidos en el momento del diagnóstico) relacionadas con la supervivencia después de la recaída de 2266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[7]
  • La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue de 20 %.
  • Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.
  • Entre los pacientes diagnosticados con estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) sin amplificación, la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato-deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico adverso.
  • Entre los pacientes con amplificación de MYCN, aquellos diagnosticados en estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los diagnosticados en estadios 3 y 4.
  • Entre los pacientes sin amplificación de MYCN que no están en estadio 4, los pacientes con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes con diploidía en aquellos menores de 18 meses; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los pacientes con tumores en proceso de diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los pacientes con tumores indiferenciados y pobremente diferenciados.
Los factores pronósticos significativos determinados en el diagnóstico para la supervivencia posterior a la recaída son los siguientes:[7]
  • Edad.
  • Estadio INSS.
  • Estado de MYCN.
  • Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
  • Concentración de LDH, ploidía y grado histológico de diferenciación tumoral (en menor medida).
Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años de 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también tenían enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída). Se sometió a todos los pacientes a resección quirúrgica de la enfermedad en el tejido blando. La amplificación de MYCN y la enfermedad de tejido blando multifocal se relacionaron con una supervivencia posterior a la progresión más precaria.[13]
La experiencia del Children's Oncology Group (COG) con la recidiva de pacientes de neuroblastomas de riesgo bajo y riesgo intermedio es que se puede rescatar a la mayoría de ellos. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG a 3 años de 88 y 96 %, respectivamente, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC y SG a 5 años de 89 y 97 %, respectivamente, en pacientes de riesgo bajo.[14,15] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar exitosamente con cirugía o dosis moderadas de quimioterapia, sin terapia mielosupresora y trasplante de células madre.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificados como de riesgo bajo son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
  2. Quimioterapia y posible cirugía posterior.
El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.
Los pacientes con biología favorable y recidiva local más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o casi total (≥90 % de resección). Aquellos con biología favorable y menos de una resección casi total se tratan con quimioterapia.
Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o casi total. Si la resección es menor que casi total, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia puede consistir en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja a fin de reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usaba en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).
Los niños más grandes con recidiva local, ya sea desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico adverso y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva, o se les puede ofrecer la participación en un ensayo clínico.
Datos probatorios (cirugía, seguida de observación o quimioterapia):
  1. En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes; 800 de los cuales eran asintomáticos y se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás se sometieron a quimioterapia con cirugía o sin esta.[15]
    • Alrededor de 10 % de los pacientes presentaron tumores progresivos o recidivantes. La mayoría de las recidivas se trataron en el estudio con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; se rescató a la mayoría de los pacientes como lo demuestran las tasas de SSC (89 %) y de SG (97 %) a 5 años.

Recidiva metastásica

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo bajo son las siguientes:
  1. Observación.
  2. Quimioterapia.
  3. Cirugía seguida de quimioterapia.
  4. Tratamiento de riesgo alto.
El neuroblastoma recidivante o progresivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se definió en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):
  1. Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón de estadio 4S y la recidiva o progresión se presenta a los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
  2. Si la progresión o la recidiva metastásica se produce más de 3 meses después del diagnóstico o no tiene un patrón de estadio 4S, el tumor primario se reseca si es posible y se administra quimioterapia.
    La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo causados por el régimen quimioterapéutico, tal como se usaba en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).
Cualquier niño con neuroblastoma clasificado inicialmente como de riesgo bajo que en el momento de la progresión o la recidiva mestastásica tenga más de 1 año de edad, y cuya recidiva no presente el patrón del estadio 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se trata de la siguiente forma:
  1. Tratamiento de riesgo alto.
Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto de este sumario).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento para la recidiva locorregional y metastásica en pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio se derivan de los resultados del ensayo COG-A3961. Entre 479 pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad progresiva. La tasa fue de 10 % de aquellos con biología favorable y de 17 % de aquellos con biología desfavorable. Treinta pacientes tuvieron una recidiva locorregional, 11 una recidiva metastásica y 1 tenía ambos tipos de enfermedad recidivante. De los 42 pacientes, 6 murieron por la enfermedad y se rescató a 36 pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio y con progresión de la enfermedad se pueden salvar.[14]

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:
  1. Cirugía (resección completa).
  2. Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.
La norma actual de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el plan de tratamiento para el riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva locorregional del neuroblastoma con biología favorable que se presenta más de tres meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, se puede administrar quimioterapia adicional. La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usó en un ensayo previo del COG (COG-A3961).

Recidiva metastásica

La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:
  1. Tratamiento de riesgo alto.
Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto

Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[7] Se puede tener en cuenta la participación en ensayos clínicos. Se deben considerar también los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.
En un análisis de varios ensayos se incluyeron a 383 pacientes con neuroblastoma que recidivó o progresó durante los ensayos de fase inicial de la era moderna del COG. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 1 año fue de 21 %, y la tasa de SSP a 4 años fue de 6 %, mientras que las tasas de SG fueron de 57 % a 1 año y 20 % a 4 años. Menos de 10 % de los pacientes no tuvieron recidiva ni progresión posterior. La amplificación de MYCNpermitió predecir peores tasas de SSP y SG.[16] Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años de 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también tenían enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída).[13]
Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
    • Topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido.[17]
    • Temozolomida con irinotecán.
    • Temozolomida, irinotecán y dinutuximab.[18]
  2. 131I-MlBG solo, en combinación con otro tratamiento, o seguido de rescate de células madre.
  3. Segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de quimioterapia adicional. (Para obtener más información sobre el trasplante, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  4. Crizotinib u otros inhibidores de ALK, para pacientes con mutaciones en ALK.[19]
No se sabe si un abordaje terapéutico es superior a otro.
Datos probatorios (quimioterapia con TCM autógeno o sin este):
  1. El topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido se ha utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[20,21]; [17][Grado de comprobación: 1A]
  2. En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta de 15 %.[22][Grado de comprobación: 2A]
  3. Se han empleado dosis altas de carboplatino, irinotecán o temozolomida para tratar a pacientes con enfermedad recidivante que es resistente a regímenes que contienen topotecán.[21]
  4. En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido; este número incluyó a 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de responder a esta combinación de fármacos.[23]
    • Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de los 17 pacientes (82 %) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50 %) con neuroblastoma resistente al tratamiento y 12 de 34 pacientes (35 %) tratados por enfermedad progresiva durante la quimioterapia (P = 0,005).
    • Los efectos tóxicos de grado 3 fueron poco frecuentes.
  5. Los niños que tuvieron un riesgo alto de neuroblastoma resistente al tratamiento después de recibir quimioterapia de inducción (N = 26), descritos como pacientes con enfermedad metastásica con respuesta desfavorable, se sometieron a un TCM autógeno en tándem con tiotepa seguido por busulfano/melfalán. Los datos fueron registrados de modo prospectivo en la base de datos de TCM autógenos del Gustave Roussy Pediatric Department.[24]
    • La SSC a 3 años fue de 37 %.
Datos probatorios (131I-MlBG):
  1. Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-MlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[25-30]; [31,32][Grado de comprobación: 3iiiA]
  2. En un estudio retrospectivo realizado en América del Norte de más de 200 pacientes tratados con 131I-MIBG, se comparó a niños que tenían enfermedad recidivante o progresiva con niños que tenían enfermedad estable o persistente desde el momento del diagnóstico.[33]
    • La tasa de progresión inmediata después de la terapia con 131I-MIBG fue más baja y la SG a 2 años fue mejor (65 vs. 39 %) en aquellos con enfermedad estable o persistente.
  3. Se notificó de modo retrospectivo sobre 8 pacientes sometidos a consolidación en tándem mediante el uso de 131I-MIBG, vincristina e irinotecán con TCM autógeno seguido de busulfano/melfalán con TCM autógeno; se obtuvieron 3 respuestas completas, 2 respuestas parciales y 1 respuesta leve.[32]
  4. En otros pacientes, se estudió el TCM autógeno solo con aumento gradual de la dosis de 131I-MIBG y carboplatino/etopósido/melfalán.[34]
    • Después de la quimioterapia de inducción, se trató a 27 pacientes con resistencia primaria y 15 pacientes con enfermedad progresiva; se obtuvieron 4 respuestas. Se trató a 8 pacientes que exhibieron una respuesta parcial a la inducción y se obtuvieron 3 respuestas.
    • La incidencia de 12 % de síndrome de obstrucción sinusoidal fue un factor limitante de la dosis.
Datos probatorios (segundo TCM autógeno seguido de quimioterapia adicional):
  1. Se puede considerar un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia adicional, en particular, en el entorno de un ensayo clínico. (Para obtener más información sobre trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  2. En los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre neuroblastoma de riesgo alto se describieron a 253 niños en recaída después de quimioterapia intensiva con TCM autógeno y que tuvieron una tasa de SG a 5 años inferior a 10 %. A la larga, solo 23 de 253 pacientes se sometieron a un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia adicional.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • En estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43 %, pero la tasa de SG a 5 años fue inferior a 20 %.
    • Esto muestra que el tratamiento intensivo de segunda línea es viable, incluso con tratamiento intensivo y segundo TCM autógeno, solo se pueda beneficiar una pequeña minoría de pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recidivante.
Tradicionalmente, el trasplante alogénico ha presentado una tasa de curación baja en los neuroblastomas recidivantes o progresivos. En un estudio retrospectivo de registros, el TCM alogénico luego de un TCM autógeno previo, pareció ofrecer beneficios mínimos. La recidiva de la enfermedad sigue siendo la causa más común de fracaso del tratamiento.[36]
Están en fase de investigación ensayos clínicos de abordajes terapéuticos novedosos, como los de una vacuna diseñada para inducir en el huésped la producción de anticuerpos antigangliósidos que pueden replicar las actividades antineoplásicas de los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa. Los pacientes también se someten a un tratamiento con betaglucano, que tiene un espectro amplio de efectos inmunoestimulantes y tiene sinergia con los anticuerpos monoclonales anti-GD2/GD3. En un estudio de fase I de 15 niños con neuroblastoma de riesgo alto, el tratamiento se toleró sin ningún efecto tóxico que limitara la dosis.[37] Se ha notificado SSP a largo plazo en pacientes que alcanzan una segunda o posterior remisión completa, o una remisión parcial muy buena después de la consolidación con inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína, con terapia de mantenimiento o sin esta. Esto incluye a pacientes que recibieron antes inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína.[38]

Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central

El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente en la presentación inicial, se puede producir en 5 a 10 % de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Dado que en el tratamiento inicial de los pacientes recién diagnosticados no trata adecuadamente el SNC, este se ha convertido en un sitio santuario que lleva a la recaída.[39,40] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.
Las siguientes son las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC:
  1. Cirugía y radioterapia.
  2. Abordajes terapéuticos novedosos.
Los abordajes actuales de tratamiento incluyen generalmente la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima que puede anunciar más recaídas. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar el tumor macroscópico antes de iniciar la radioterapia.
La radioinmunoterapia compartimental con anticuerpos monoclonales radioyodados intratecales se ha probado en pacientes de neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC después de la cirugía, la radioterapia craneoespinal y la quimioterapia.[12]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
  • NANT N2011-04 (NCI-2012-02011; NCT01711554) (Lenalidomide and Monoclonal Antibody With or Without Isotretinoin in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Neuroblastoma): en este estudio de fase II se intenta determinar la dosis máxima tolerada o recomendada de lenalidomida combinada con dosis fijas de ch14.18 administradas por vía intravenosa durante 4 días (días 8–11) e isotretinoína administrada por vía oral dos veces por día durante 14 días (días 15–28), y repetidas cada 28 días para niños con neuroblastoma resistente al tratamiento o recidivante. (Para obtener más información en inglés, consultar el ensayo clínico presentado enMonoclonal Antibody Therapy for Relapsed or Treatment-Resistant Neuroblastoma).
  • NANT N2011-01 (NCT02035137) (131I-MIBG Alone vs. 131I-MIBG With Vincristine and Irinotecan vs. 131I-MIBG With Vorinostat): el consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) formuló un ensayo de fase II con diseño de selección aleatorizada para evaluar el 131I-MIBG solo versus 131I-MIBG más vorinostat, o vincristina e irinotecán para pacientes de neuroblastoma recidivante, resistente al tratamiento o persistente.
  • NCT00911560 (Bivalent Vaccine With Escalating Doses of the Immunological Adjuvant OPT-821, in Combination With Oral Beta-Glucan for High-Risk Neuroblastoma): el propósito de este estudio es probar la inocuidad de una vacuna contra el neuroblastoma y los efectos de esta en el cáncer.
  • ADVL1212 (NCT01606878) (Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de fase I del inhibidor de ALK crizotinib en combinación con quimioterapia convencional para pacientes con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento, o con linfoma anaplásico de células grandes.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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  2. Taggart DR, Han MM, Quach A, et al.: Comparison of iodine-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate response after iodine-131 MIBG therapy for relapsed neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (32): 5343-9, 2009. [PUBMED Abstract]
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  39. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (03/06/19)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del neuroblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma son:
  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (University of North Carolina - Chapel Hill School of Medicine)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del neuroblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/neuroblastoma/pro/tratamiento-neuroblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
  • Actualización: 6 de marzo de 2019
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