viernes, 19 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 5/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) utilizados antes se describen en el Cuadro 13.
Cuadro 13. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children’s Oncology Group
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Estadio INSSEdadEstado de MYCNTipo histológico del INPCPloidia del ADNaOtras
DI= Índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aPloidia del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidia favorable).
bLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión de la médula espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con 4 ciclos de quimioterapia.
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con síntomas clínicos como los indicados antes reciben quimioterapia de forma inmediata.
2A/2Bb CualquieraAmplificadoCualquieraCualquieraCualquier grado de resección
3c ≥547 díasNo amplificado DesfavorableCualquiera  
CualquieraAmplificado Cualquiera Cualquiera 
4c <365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera  
365 días a <547 díasAmplificado Cualquiera Cualquiera  
365 días a <547 díasCualquiera Cualquiera DI = 1 
365 días a <547 días Cualquiera DesfavorableCualquiera  
≥547 díasCualquiera Cualquiera Cualquiera  
4S<365 días Amplificado Cualquiera CualquieraAsintomático o sintomático
En el Cuadro 14 se describe la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para el neuroblastoma de riesgo alto que se usa en los estudios actuales del COG, entre ellos el ANBL1531 (NCT03126916).
Cuadro 14. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto del International Neuroblastoma Risk Groupa
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Estadio del INRGCategoría histológicaGrado de diferenciación tumoralMYCNAnomalía en 11qPloidiaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; NA = no amplificado.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1]
L1Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado Amplificado  K (alto)
L2 
 Edad ≥18 mesesGNB, neuroblastoma nodularPobremente diferenciado o indiferenciadoAmplificado  N (alto)
M 
 Edad <18 meses  Amplificado  O (alto)
 Edad ≥18 meses     P (alto)
MS
 Edad <18 meses  NASí Q (alto)
Amplificado  R (alto)
Alrededor de 8 a 10 % de los lactantes con enfermedad en estadio 4S tendrán tumores con amplificación de MYCN y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) general y la supervivencia general (SG) para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S y amplificación de MYCNfueron de solo 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[2]
Con los tratamientos actuales, la SG a 5 años para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54 %[3] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo intenso a veces presentan recidivas tardías, algunos más de 5 años después de concluido el tratamiento.[4,5]
En un estudio de la base de datos del INRG, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitadas a los ganglios linfáticos, denominadas en estadio 4N, con tendencia a presentar enfermedad con características biológicas favorables y buen desenlace (SG a 5 años, 85 %), lo que indica que para este subgrupo especial de pacientes en estadio 4 de riesgo alto, se puede considerar la administración de un tratamiento menos intensivo.[6]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los desenlaces para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios a pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos aleatorizados.
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto suelen ser las siguientes:
  1. Régimen quimioterapéutico, cirugía, ciclos en tándem de terapia mielosupresora y trasplante de células madre (TCM), radioterapia y dinutuximab con interleucina 2 (IL-2), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e isotretinoína.

Quimioterapia, cirugía, ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, radioterapia y dinutuximab con IL-2, GM-CSF e isotretinoína

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las siguientes 3 fases:
  • Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
  • Consolidación (ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, y radioterapia dirigida al sitio del tumor primario y a los sitios con metástasis residuales).
  • Posconsolidación (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción
La pieza fundamental de la terapia de inducción más usada incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[7] El topotecán y la ciclofosfamida se añadieron a este régimen sobre la base de la actividad antineuroblastoma observada en pacientes con recaída.[8] La respuesta al tratamiento después de 4 ciclos de quimioterapia o al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC al finalizar el tratamiento de riesgo alto.[9,10]
Después de una respuesta a la quimioterapia, por lo general se intenta resecar el tumor primario. Es debatible si la resección macroscópica total es beneficiosa antes o después de la quimioterapia de inducción.[11]
Datos probatorios (resección del tumor primario antes o después de la quimioterapia):
  1. En el estudio del COG, A3973 (NCT00004188) se hizo una revisión quirúrgica centralizada de 220 pacientes en quienes se intentó la resección macroscópica total después de la quimioterapia de inducción. Según el cálculo del cirujano, el grado de la resección se determinó como 90 % o más versus menos de 90 %, pero la concordancia solo fue de 63 % durante la revisión centralizada con imágenes.[12][Grado de comprobación: 3iiA]
    • Sin embargo, la evaluación del cirujano de una resección de 90 % o más o de menos de 90 % predijo una SSC de 46 % versus 38 % (P = 0,01), respectivamente, y una incidencia acumulada de recidiva local de 8,5 % versus 20 %, respectivamente.
    • La SG no tuvo una diferencia significativa (57 vs. 49 %, P = 0,3).
    • La conclusión del autor sustenta la continuidad de la iniciativa de lograr una resección mayor de 90 % con el fin de disminuir la recidiva local.
  2. En un estudio retrospectivo de un solo centro con 87 niños de neuroblastoma de riesgo alto, no se observó un beneficio significativo de la resección macroscópica total en comparación con la resección subtotal (>90 %).[13][Grado de comprobación: 3iiD]
    • No obstante, los resultados indican que la resección de más de 90 % se relaciona con mejora de la SG en comparación con una resección de menos de 90 %.
Fase de consolidación
Para la fase de consolidación de los regímenes de riesgo alto se usa la quimioterapia mielosupresora y el TCM, en un intento por erradicar la enfermedad residual mínima (ERM) con dosis de quimioterapia supresora, que de otra manera serían mortales, luego se hace un rescate con células madre autógenas (recogidas durante la quimioterapia de inducción) con el fin de regenerar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados grandes se observó una mejora en la SSC a 3 años con el tratamiento de TCM (31 a 47 %) versus la quimioterapia convencional (22 a 31 %).[14-16] Anteriormente, la irradiación corporal total se utilizó en regímenes de acondicionamiento para el TCM. En la mayoría de los protocolos actuales, se usa la quimioterapia en tándem y el TCM, o un régimen acondicionamiento para el TCM con carboplatino, etopósido y melfalán o con busulfano y melfalán y la radioterapia solo se administra en el sitio primario y, algunas veces, se dirige a las áreas de metástasis resueltas en forma incompleta.[17][Grado de comprobación: 3iA]
Datos probatorios (quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre):
  1. En un ensayo multicéntrico europeo grande de terapia de consolidación se asignó al azar a los pacientes que habían finalizado un régimen de inducción con varios fármacos (cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido con topotecán, vincristina y doxorrubicina o sin estos) y que lograron una respuesta adecuada a la administración de busulfano y melfalán o carboplatino, etopósido y melfalán.[18][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El tratamiento de inducción con cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido, y la consolidación para el TCM con busulfano y melfalán mejoró la SSC pero no afectó la SG y no produjo efectos secundarios graves.
  2. Se observó que 2 ciclos consecutivos de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre administrados en tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[19]
  3. En un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) se evaluó la eficacia de 2 ciclos versus 1 ciclo, de quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre.[20] Los niños mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 4, que recibieron antes 6 ciclos de quimioterapia de inducción, se asignaron al azar a un solo TCM autógeno con carboplatino, etopósido y melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida y tiotepa seguido de una dosis reducida de carboplatino, etopósido y melfalán. Después de la radioterapia dirigida al lecho tumoral, los pacientes se asignaron al azar en el entorno de otro ensayo para recibir isotretinoína sola o isotretinoína con dinutuximab y refuerzo inmunitario.
    • La SSC a 3 años fue de 61 % para los trasplantes en tándem y 48 % para un solo TCM autógeno (P = 0,008). La SG a 3 años fue de 74 % para los TCM autógenos en tándem y 69 % para un solo TCM autógeno (P = 0,19).
    • Para los pacientes asignados al azar al grupo que no recibió dinutuximab, la SSC a 3 años fue de 74 % para los TCM en tándem y de 56 % para un solo TCM autógeno (P = 0,003); para los pacientes que recibieron dinutuximab, la SG a 3 años fue de 84 % para los TCM en tándem y de 74 % para un solo TCM (P = 0,03).
(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Después de la terapia mielosupresora, se indica administrar radiación al tumor primario (independientemente de si la escisión fue completa o no). El tratamiento de los sitios metastásicos que continúan captando metayodobencilguanidina (MIBG) después de la terapia de inducción a menudo se hace después de la terapia mielosupresora. No se ha determinado la dosis de radiación óptima, aunque en estudios retrospectivos no aleatorizados se indica que las dosis de 30 a 36 Gy dirigidas al sitio del tumor primario mejoran el control local cuando hay enfermedad residual macroscópica antes de un TCM.[21]
La administración de radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo para los pacientes inscritos en los estudios. Por lo general, las recaídas de las metástasis óseas del neuroblastoma se presentan en sitios anatómicos donde antes había enfermedad. El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[22] Estas observaciones sustentan el paradigma actual de irradiación de las metástasis que siguen captando MIBG tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto. En casos en los que hay metástasis óseas difusas persistentes después de la quimioterapia de inducción, se hace una reevaluación al terminar las dosis altas de quimioterapia y antes de la radioterapia de consolidación. No se aconseja irradiar más de 50 % de la médula ósea.
Se publicaron resultados preliminares del tratamiento de radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto, que reflejaron niveles aceptables de eficacia y toxicidad.[23]
Fase de posconsolidación
La terapia de posconsolidación está diseñada para tratar la posible ERM después de un TCM.[24] En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCM, se ha observado que la administración de dinutuximab con GM-CSF, IL-2 e isotretinoína mejora la SSC.[25,26]
Datos probatorios (todos los tratamientos):
  1. En un estudio aleatorizado se comparó el tratamiento con dosis altas y trasplante autógeno de médula ósea (TAMO) purgada con 3 ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. Además, después de finalizar la quimioterapia o el TAMO, se asignó al azar a los pacientes en este estudio para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante 6 meses. Los resultados de SSC y SG descritos a continuación reflejan el desenlace desde el momento de cada aleatorización.[14]; [24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo del TAMO (30 %) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19 %, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años entre los 2 grupos (39 vs. 30 %, P = 0,08).
    • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento (42 vs. 31 %), aunque la diferencia no fue significativa (P = 0,12). La SG fue más prolongada en los pacientes asignados al azar a recibir isotretinoína (50 %) que en los pacientes que interrumpieron el tratamiento (39 %), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10).
  2. En una revisión de Cochrane actualizada se evaluaron 3 ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el TAMO con la quimioterapia estándar.[14-16,24,27]
    • La SSC fue significativamente más prolongada con el TAMO, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la SG.
  3. En un ensayo retrospectivo no aleatorizado de una sola institución, se compararon a los pacientes que recibieron terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 después de someterse a un TCM autógeno o quimioterapia convencional.[28] El grupo de pacientes era una mezcla de aquellos derivados para el tratamiento inicial o para otras terapias, e incluyó a pacientes con resistencia al tratamiento o recaídas, algunos de los cuales ya se habían sometido a TCM autógeno en las instituciones remitentes. En el grupo de TCM autógeno, el tiempo desde la primera quimioterapia o desde el TCM autógeno hasta el comienzo de la terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 fue significativamente más prolongado. El grupo de TCM autógeno también tuvo un número mayor de pacientes con riesgo muy alto.
    • Se observó una tendencia hacia una mejor SSC para los pacientes del grupo de terapia con GM-CSF, anticuerpo 3F8 anti-GD2 y TCM autógeno (65 vs. 51 %, P = 0,128), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG entre el grupo de quimioterapia sola y el grupo de TCM autógeno.
  4. En otro estudio prospectivo aleatorizado, no se encontraron ventajas de eliminar las células de neuroblastoma de las células madre obtenidas antes del trasplante.[29]
  5. En una revisión de 147 casos de trasplantes alogénicos presentados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research, no se encontraron ventajas para los trasplantes alogénicos en comparación con los trasplantes autógenos, incluso cuando se trató del segundo trasplante alogénico del receptor.[30]
  6. En un ensayo de fase III del COG, después del TCM, los pacientes se asignaron al azar para recibir dinutuximab administrado con GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, en comparación con isotretinoína sola.[25]
    • El uso de inmunoterapia e isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior al tratamiento estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46 %). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCM se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.
    • A partir de los estudios del COG, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el dinutuximab.

Cirugía y radioterapia (control local)

No se ha demostrado de manera inequívoca el posible beneficio de los abordajes quirúrgicos radicales para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica con el fin de lograr la resección completa del tumor, en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes depende más de las características biológicas del tumor, que a veces determinan la resecabilidad, y no tanto de la extensión de la resección quirúrgica.[31-33] En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, hay polémica sobre si hay alguna ventaja de la resección macroscópica total del tumor primario después de la quimioterapia.[12,32-34]
A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[35,36]; [37][Grado de comprobación: 3iiA] En un estudio (ANBL0532 [NCT00567567]), se administraron 21,6 Gy de radioterapia al lecho tumoral de acuerdo con las imágenes prequirúrgicas y de posinducción, con un refuerzo de 14,4 Gy dirigido a las áreas que medían más de 1 cm después de la cirugía. En un estudio retrospectivo se confirmó también la mejora en el control local de dosis de radioterapia de 30 Gy a 36 Gy para niños con neuroblastoma de riesgo alto y enfermedad residual macroscópica.[21]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1531 (NCT03126916) (A Phase III Study of 131I-MIBG or Crizotinib Added to Intensive Therapy for Children With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma): antes se describió el tratamiento estándar actual del COG; comprende quimioterapia de inducción, consolidación con cirugía y TCM en tándem, y radioterapia posconsolidación con isotretinoína, inmunoterapia con dinutuximab. Durante el ciclo de quimioterapia inicial de 4 semanas, se harán exámenes de detección de anomalías en el gen ALK (se presentan en cerca de 10 a 15 % de los pacientes de riesgo alto). Antes del segundo ciclo de quimioterapia de inducción, se asignan los grupo de tratamiento. La mayoría de los pacientes inscritos tendrán avidez por MIBG y no tendrán anomalías en el gen ALK; este grupo de pacientes se asignará al azar a uno de los siguientes 3 grupos de tratamiento:
    1. El grupo A comprende el tratamiento estándar del COG conforme se describió antes.
    2. El grupo B comprende el tratamiento estándar del COG pero con un ciclo de MIBG agregado después del 3 ciclo de quimioterapia de inducción.
    3. El grupo C comprende el mismo tratamiento que el grupo B, pero el tratamiento ablativo de consolidación para el TCM será un trasplante único con busulfano y melfalán, en lugar de un trasplante en tándem estándar del COG.
    Los pacientes con una mutación en el gen ALK o una amplificación del gen ALK recibirán la quimioterapia de inducción estándar actual del COG y el inhibidor del ALK crizotinib, seguido por tratamiento adicional según el plan de tratamiento estándar del COG.
    Los pacientes con tumores no ávidos de MIBG, sin anomalías del ALK recibirán la misma quimioterapia estándar actual del grupo A ya mencionada.
  • ANBL 17P1 (NCT03786783) (A Pilot Induction Regimen Incorporating Chimeric 14.18 Antibody [Dinutuximab] and Sargramostim [GM-CSF] for the Treatment of Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma): la necesidad de tratamientos innovadores para los niños con neuroblastoma de riesgo alto sigue siendo esencial porque muchos niños con enfermedad de riesgo alto padecen enfermedad progresiva durante el tratamiento de inducción, tienen enfermedad metastásica persistente o recidivan al finalizar el tratamiento. En los últimos estudios de pacientes con recurrencia de neuroblastoma o neuroblastoma resistente al tratamiento se han observado respuestas clínicas objetivas después del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-GD2, quimioterapia y GM-CSF. Este protocolo limitado a una institución permitirá evaluar la inocuidad y tolerabilidad de la adición del anticuerpo monoclonal anti-GD2 dinutuximab y el GM-CSF a la quimioterapia de inducción estándar durante los ciclos 3 a 5 para los pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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