Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 6/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S del INSS y estadio MS del INRG

En esta sección

• Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S o MS
  • Observación con cuidados médicos de apoyo
  • Quimioterapia
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica
  • Ensayos clínicos en curso

Los pacientes en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS) son menores de 12 meses y tienen un tumor primario en estadio 1 o estadio 2 del INSS, mientras que los pacientes en estadio MS del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) son menores de 18 meses y tienen un tumor primario de cualquier estadio. Ambos sistemas de estratificación usan la misma definición de patrón limitado de metástasis.

Muchos pacientes con neuroblastoma en estadio 4S no requieren tratamiento. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia progresiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con dosis bajas o moderadas de quimioterapia. Entre 8 y 10 % de estos pacientes tendrán amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1]

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma 4S del Children's Oncology Group (COG) utilizados antes se describen en el Cuadro 15.

Cuadro 15. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma en estadio 4S del Children’s Oncology Group utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973a

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Estadio del INSS	Edad	Estado de MYCN	Clasificación INCP	Ploidia del ADNb	Otras	Grupo de riesgo
DI = Índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (NCT00003119), COG-A3961 (NCT00003093) y COG-A3973 (NCT00004188) se estableció el estándar actual de atención para los pacientes de neuroblastoma en términos de la asignación a un grupo de riesgo y las estrategias de tratamiento.
bPloidia del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidia favorable).
cLos lactantes en estadio 4S del INSS con características biológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
4Sc	<365 días	No amplificado	Favorable	DI >1	Asintomático	Bajo
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	DI = 1	Asintomático o sintomático	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Desfavorable	Cualquiera	Asintomático o sintomático	Intermedio
	<365 días	Faltante	Faltante	Faltante	Demasiado enfermo para someterse a biopsia	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Sintomático	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Asintomático o sintomático	Alto

En el Cuadro 16 se describe la clasificación del INRG 4S para la estadificación del neuroblastoma que se usa en estudios actuales del COG.

Cuadro 16. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Risk Groupa

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Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidia	Grupo de riesgo pretratamiento
NA = no amplificado.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[2]
MS
	Edad <18 meses			NA	No		C (muy bajo)
					Sí		Q (alto)
				Amplificado			R (alto)

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S o MS

No existe un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S .

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:

1. Observación con cuidados médicos de apoyo (para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
2. Quimioterapia (para pacientes sintomáticos, lactantes de muy corta edad o pacientes con características biológicas desfavorables).

La resección del tumor primario no mejora el desenlace.[3-5] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[6]

Observación con cuidados médicos de apoyo

La observación con cuidados médicos de apoyo se usa para tratar a pacientes asintomáticos con tumores de características biológicas favorables.

El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S depende del cuadro clínico inicial.[3,4] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la masa tumoral cause compromiso de órganos o riesgo de muerte.

Quimioterapia

La quimioterapia se usa para tratar a pacientes sintomáticos, lactantes de muy corta edad (diagnosticados antes de los 2 meses de vida) o pacientes con características biológicas desfavorables. Los pacientes con indicios de crecimiento tumoral rápido en las primeras semanas de vida necesitan una intervención inmediata con quimioterapia para evitar el síndrome compartimental abdominal potencialmente irreversible e insuficiencia renal y hepática.[7]

Los lactantes con diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4S del INSS, en especial, aquellos con hepatomegalia o menores de 3 meses, quizás presenten un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento.[7] Es difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia.

Para evaluar mejor a este grupo de pacientes en estadio 4S, se formuló un sistema de puntaje para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[8] Este sistema de puntaje se evaluó de manera retrospectiva y se encontró que predice la evolución clínica; se aplica de forma prospectiva para orientar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[8,9] El sistema de puntaje se modificó a partir de los resultados descritos antes del estudio ANBL0531 de lactantes de más corta edad, para guiar la intervención quimioterapéutica de los lactantes en estadio 4S.[7]

Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino y etopósido, o ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia solo mientras hay síntomas con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más precaria. Además, a menudo se recomienda el uso de dosis más bajas de quimioterapia para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o pacientes con características biológicas desfavorables):

1. En el ensayo del COG, ANBL0531 (NCT00499616) se estudió en forma prospectiva a un subconjunto de pacientes en estadio 4S que tenían tumores sin amplificación de MYCN con disfunción orgánica inminente o características biológicas desfavorables (tipo histológico desfavorable o índice de ADN diploide). Se inscribió a 49 pacientes, 41 sintomáticos y 28 con características biológicas desfavorables. Se asignó a los pacientes a recibir 2, 4 u 8 ciclos de quimioterapia a partir de las características biológicas del tumor, la edad del paciente y los síntomas.[7][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • La supervivencia general (SG) a 3 años fue de 81,4 %. De las 9 muertes que ocurrieron, 8 fueron de pacientes menores de 2 meses de vida en el momento del diagnóstico. Las causas de 5 muertes fueron complicaciones agudas de una hepatomegalia de progresión rápida (es decir, síndrome compartimental abdominal, insuficiencia renal, insuficiencia respiratoria, coagulopatía e infección). Los pacientes menores de 40 días de vida en el momento del diagnóstico tuvieron un riesgo de muerte 13 veces mayor en comparación con los pacientes mayores de 47 días de vida. El estudio se modificó después de las primeras 5 muertes, y se ordenó la administración inmediata de quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio 4S menores de 2 meses de vida en el momento del diagnóstico y con hepatomegalia progresiva. No hubo muertes por complicaciones de la hepatomegalia en los lactantes inscritos después, incluso 18 lactantes con menos de 2 meses de vida.
     La descompresión abdominal quirúrgica de urgencia se puede usar para evitar el deterioro respiratorio y mejorar la ventilación.[10,11]
   • En este estudio se confirmó el desenlace inferior de los pacientes con características biológicas desfavorables en comparación con los pacientes sintomáticos con características biológicas favorables. Dos pacientes murieron en etapas posteriores, uno de ellos murió debido a enfermedad metastásica y tenía características biológicas desfavorables.
   • En este estudio, la resección del tumor primario no era obligatoria y solo en 16 pacientes se logró una resección mayor al 50 % del tumor primario. Los pacientes sintomáticos que no tenían biopsia fueron aptos para participar en el ensayo a fin de favorecer el inicio rápido del tratamiento rápido y evitar procedimientos arriesgados. En el ensayo se permitió que los pacientes con enfermedad sintomática en estadio 4S aplazaran la biopsia y, así, la caracterización biológica hasta la mejoría del estado clínico del paciente cuando la biopsia se considerara inocua.
2. En el ensayo COG-P9641 se inscribieron a 80 pacientes en estadio 4S.[12]
   • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77 % y la SG fue de 91 %.
   • La SSC a 5 años fue de 63 % y la SG fue de 84 % para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma en estadio 4S tratados con cirugía o biopsia sola; la SSC fue de 95 % y la SG fue de 97 % para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302).
     Antes, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la supervivencia más precaria de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en el ensayo COG-P9641 se limitó a situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.
3. Asimismo, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S del INSS y características biológicas favorables (sin amplificación de MYCN) no recibieron quimioterapia hasta que se manifestaron enfermedad progresiva o síntomas clínicos.[12]
   • Los lactantes que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4 a 8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años para los lactantes que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97 % de los lactantes que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
4. En el COG-ANBL0531 la tasa de SG a 2 años para pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81 %, que es inferior a la notificada en otros ensayos cooperativos, como el COG-P9641.[7,13] Muchos pacientes inscritos en el estudio ANBL0531 estaban más enfermos que los pacientes que ingresaron en estudios anteriores, en parte porque no se requirió de la biopsia del tumor en lactantes sintomáticos. Los ensayos anteriores incluyeron principalmente a pacientes asintomáticos y la mayoría tuvo características biológicas favorables. El tratamiento en el estudio ANBL0531 se asignó según los síntomas, la edad y las características biológicas del tumor.
5. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S sin amplificación de MYCN, tumores primarios en estadio 3 del INSS y centellografía ósea positiva sin cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples o tomografía computarizada.[9] Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los lactantes con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los lactantes con puntajes altos de síntomas (n = 37).
   La quimioterapia para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 cursos de 3 días de carboplatino y etopósido; si los síntomas persistían o la enfermedad progresaba, se administraban hasta 4 cursos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.
   • No hubo diferencias en las SSC y la SG a 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88 %; SG, 98 vs. 97 %), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
   • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia en el resultado de los lactantes no tratados inicialmente (n = 56; SG, 93 %) y los lactantes tratados (n = 30; SG, 86 %).
   • La SG fue de 90 % para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
   • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios irresecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), ni entre los pacientes con centellografía ósea negativa y positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma):
  • Todos los pacientes menores de 18 meses con diagnóstico reciente de neuroblastoma en estadio MS del INRG, participan de la siguiente manera:
    • Los pacientes menores de 3 meses con hepatomegalia progresiva o sintomática ingresan al ensayo y reciben quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de 1 mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente se estabiliza.
    • Los pacientes sintomáticos de 3 a 12 meses ingresan al ensayo y reciben quimioterapia de inmediato. La biopsia tumoral se realiza después de que el paciente se estabiliza.
    • Los pacientes sintomáticos de 12 a 18 meses se someten a biopsia tumoral antes de comenzar la quimioterapia.
    • Los pacientes de 3 a 18 meses asintomáticos y los pacientes menores de 3 meses asintomáticos y sin hepatomegalia progresiva se someten a una biopsia tumoral seguida inicialmente de observación minuciosa durante 3 años.
      Los pacientes sintomáticos o asintomáticos con tumores en estadio MS del INRG que presentan características histológicas o genómicas desfavorables, se tratan según un algoritmo basado en la respuesta para determinar el tiempo de tratamiento. En los casos de pacientes en estadio MS del INRG bajo observación y sin quimioterapia, se usa un sistema de puntaje objetivo a fin de vigilar cualquier cambio clínico e iniciar un tratamiento. En los pacientes con resolución total de los síntomas y que tienen una reducción del volumen del tumor primario de por lo menos 50 % (respuesta parcial), se interrumpe la quimioterapia y se continúa la observación durante 3 años después de terminar el tratamiento. Si la enfermedad progresa, el paciente abandona el estudio.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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2. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
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