Cannabis y canabinoides (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Aspectos generales
Este sumario de información sobre cáncer proporciona una visión general de la utilidad de Cannabis y sus componentes como tratamiento para personas con síntomas relacionados con el cáncer, causados por la enfermedad misma o su tratamiento.
Este sumario contiene la siguiente información clave:
- Cannabis se ha utilizado con propósitos medicinales durante miles de años.
- Según la ley federal, la posesión de Cannabis es ilegal en los Estados Unidos, excepto en entornos de investigación autorizados; sin embargo, un número creciente de estados, territorios y el Distrito de Columbia establecieron leyes para legalizar su consumo medicinal.
- La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no ha aprobado Cannabis como tratamiento para el cáncer o cualquier otra afección.
- Los componentes químicos de Cannabis, que se llaman canabinoides, activan determinados receptores en todo el cuerpo que producen efectos farmacológicos; en particular, en el sistema nervioso central y el sistema inmunitario.
- Los canabinoides de venta comercial, como el dronabinol y la nabilona, son fármacos aprobados para el tratamiento de los efectos secundarios relacionados con el cáncer.
- Es posible que los canabinoides produzcan beneficios para el tratamiento de los efectos secundarios relacionados con el cáncer.
Muchos de los términos médicos y científicos en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.
Las referencias bibliográficas citadas en los sumarios de información sobre el cáncer del PDQ en ocasiones tienen enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.
Información general
La planta Cannabis, que también se conoce como marihuana, es originaria de Asia Central, pero en la actualidad se cultiva en todo el mundo. En los Estados Unidos, es una sustancia controlada y se considera como una droga de clasificación I (una droga con un potencial adictivo elevado y sin utilidad médica aceptada hoy en día). La planta de Cannabis produce una resina que contiene compuestos psicoactivos llamados canabinoides, además de otros compuestos de origen vegetal, como los terpenos y los flavonoides. La concentración más alta de canabinoides se encuentra en las flores femeninas de la planta.[1] Los ensayos clínicos sobre Cannabis medicinal son limitados. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos no ha aprobado el uso de Cannabis como tratamiento de ninguna afección. Para llevar a cabo una investigación clínica farmacológica en los Estados Unidos, los investigadores deben presentar una solicitud de medicamento nuevo experimental (IND) a la FDA, obtener una autorización de la lista I de la Administración para el Control de Drogas (DEA) de los Estados Unidos y una autorización del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA).
Los posibles beneficios medicinales de Cannabis para personas afectadas por un cáncer incluyen efectos antieméticos, estimulación del apetito, alivio del dolor y mejoría del sueño.[2] Aunque hay pocas encuestas pertinentes de tendencias en la práctica médica, parece que los médicos que atienden a pacientes de cáncer en los Estados Unidos que recomiendan el uso medicinal de Cannabis, lo hacen sobre todo para tratar síntomas.[3] Un número creciente de pacientes pediátricos buscan aliviar síntomas mediante el tratamiento con Cannabis o canabinoides, aunque los estudios son limitados.[4] La American Academy of Pediatrics no avala el uso de Cannabis y canabinoides debido a preocupaciones sobre el desarrollo encefálico.
Los canabinoides pertenecen a un grupo de compuestos terpenofenólicos que se encuentran en especies de Cannabis (por ejemplo, Cannabis sativa L.). En este sumario, se revisará la función de Cannabis y los canabinoides en el tratamiento de las personas con cáncer y de los efectos secundarios relacionados con la enfermedad o el tratamiento.
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Antecedentes
El consumo de Cannabis con propósitos medicinales se remonta por lo menos a 3000 años.[1-5] W.B. O’Shaughnessy, un cirujano que aprendió sobre sus propiedades medicinales mientras trabajaba en India para la British East India Company, la introdujo al entorno de la medicina occidental en 1839. Su consumo se promovió por la notificación de sus efectos analgésicos, sedantes, antiinflamatorios, antiespasmódicos y anticonvulsivos.
En 1937, el Departamento del Tesoro de los Estados Unidos introdujo la Marihuana Tax Act. Esta ley impuso un gravamen de $1 por onza para el consumo medicinal de Cannabis y de $100 por onza para uso extramédico. Los médicos de los Estados Unidos fueron los oponentes principales de la ley. La American Medical Association (AMA) se opuso a la ley porque exigía que los médicos pagaran un impuesto especial para recetar Cannabis, que usaran formularios de pedidos especiales para procurarlo y mantuvieran registros especiales en cuanto a su uso profesional. Además, la AMA creía que no había datos probatorios objetivos de que Cannabis fuera dañino y que la aprobación de la ley impediría realizar nuevas investigaciones para determinar su valor medicinal.[6] En 1942, Cannabis se excluyó de la farmacopea de los Estados Unidos debido a las inquietudes persistentes en cuanto a su potencial dañino.[2,3]
En 1951, el Congreso aprobó la Boggs Act, que por primera vez incluyó Cannabis en la lista de drogas de tipo narcótico. En 1970, con la aprobación de la Controlled Substances Act, el Congreso clasificó la marihuana como una droga de clasificación I. En los Estados Unidos, las drogas en la lista I se distinguen por no tener utilidad medicinal aceptada en la actualidad. Otras sustancias incluidas en la lista I son la heroína, la LSD, la mezcalina y la metacualona.
A pesar de su denominación de que no tiene utilidad medicinal, el gobierno de los Estados Unidos distribuyó Cannabis a pacientes según la revisión de cada caso específico de acuerdo con lo dispuesto en el programa Compassionate Use Investigational New Drug establecido en 1978. La distribución de Cannabis a nuevos pacientes en este programa terminó en 1992.[1-4] Aunque la ley federal prohíbe el uso de Cannabis, en la Figura 1 más abajo se muestran los estados y territorios en los que se legalizó el Cannabis con fines médicos. En otros estados se legalizó solo un ingrediente de Cannabis, como el canabidiol (CBD), y estos estados no se incluyen en el mapa. Algunas de las leyes sobre la marihuana médica son más amplias que otras, y hay variaciones entre los estados en cuanto al tipo de afecciones para las que se permite dicho tratamiento.[7]
El principal componente psicoactivo de Cannabis se identificó como Δ-9-tetrahidrocanabinol (THC). En 1986, un isómero del Δ-9-THC sintético presente en el aceite de sésamo se autorizó y aprobó para el tratamiento de las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia con el nombre genérico dronabinol. En ensayos clínicos, se determinó que el dronabinol era tan eficaz o mejor que los otros antieméticos disponibles en ese momento.[8] Al final de la década de 1980, el dronabinol también se estudió por su capacidad de estimular el aumento de peso en pacientes de SIDA. En consecuencia, en 1992 se expandieron las indicaciones para incluir el tratamiento de la anorexia relacionada con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. En los resultados de ensayos clínicos no se observó aumento de peso estadísticamente significativo, aunque los pacientes informaron una mejoría del apetito.[9,10] Otro canabinoide importante presente en Cannabis es el CBD.[11] Este es un canabinoide sin efectos psicoactivos que es análogo del THC.
En décadas recientes, se han analizado las características neurobiológicas de los canabinoides.[12-15] El primer receptor de canabinoides, CB1, se identificó en el cerebro en 1988. El segundo receptor de canabinoides, CB2, se identificó en 1993. La expresión más alta de los receptores CB2 se ubica en los linfocitos B y en los linfocitos citolíticos naturales, lo que sugiere una posible función en la inmunidad. Se identificaron canabinoides endógenos (endocanabinoides) que parecen cumplir una función en la modulación del dolor, el control del movimiento, la conducta de alimentación, el estado de ánimo, el crecimiento óseo, la inflamación, la neuroprotección y la memoria.[16]
El nabiximols (Sativex), un extracto de Cannabis con una proporción 1:1 de THC:CBD, está aprobado en el Canadá (bajo la Notice of Compliance with Conditions) para el alivio de los síntomas del dolor en el cáncer en estadio avanzado y la esclerosis múltiple.[17] Canadá, Nueva Zelanda y algunos otros países europeos también aprobaron el nabiximols para la espasticidad que causa la esclerosis múltiple, un síntoma habitual que incluye rigidez muscular, movilidad reducida y dolor, cuyo tratamiento disponible es insatisfactorio.
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Estudios preclínicos de laboratorio o con animales
Los canabinoides son un grupo de compuestos terpenofenólicos con 21 carbonos que solo las especies de Cannabis producen (por ejemplo, Cannabis sativa L.).[1,2] Estos compuestos derivados de plantas también se conocen como fitocanabinoides. Aunque el Δ-9-tetrahidrocanabinol (THC) es el ingrediente psicoactivo principal, otros compuestos conocidos con actividad biológica son el canabinol, el canabidiol (CBD), el canabicromeno, el canabigerol, la tetrahidrocanabivarina y el Δ-8-THC. Se piensa que CBD, en particular, tiene una actividad analgésica, antiinflamatoria y ansiolítica significativas sin el efecto psicoactivo (efecto de estupefaciente) del Δ-9-THC.
Efectos antitumorales
En un estudio en ratones y ratas, se indicó que los canabinoides quizás tengan un efecto protector contra la formación de ciertos tipos de tumores.[3] Durante los 2 años del estudio, los grupos de ratones y ratas recibieron distintas dosis de THC mediante administración por sonda. En los ratones, se observó una disminución relacionada con la dosis de la incidencia de tumores de adenoma hepático y carcinoma hepatocelular (CHC). También se observó en las ratas disminución de la incidencia de tumores benignos (pólipos y adenomas) en otros órganos (glándula mamaria, útero, hipófisis, testículos y páncreas). En otro estudio, se encontró que Δ-9-THC, Δ-8-THC y canabinol inhiben la proliferación in vitro e in vivo de las células de Lewis en el adenocarcinoma de pulmón.[4] Además, se ha observado que otros tumores son sensibles a la inhibición del crecimiento inducido por un canabinoide.[5-8]
Es posible que los canabinoides produzcan efectos antitumorales mediante varios mecanismos, como la inducción de la muerte celular, la inhibición de la multiplicación celular y la inhibición de la invasión por angiogénesis tumoral y de las metástasis.[9-12] En dos revisiones, se resumieron los mecanismos de acción molecular de los canabinoides como sustancias antitumorales.[13,14] Los canabinoides parecen destruir las células tumorales pero no afectan sus contrapartes no transformadas y tal vez las protejan de la muerte celular. Por ejemplo, se observó que esos compuestos inducen la apoptosis en las células de glioma en cultivo e inducen la regresión de los tumores de glioma en ratones y ratas, mientras protegen las células gliales normales de linaje astroglial y oligodendroglial de la apoptosis mediada por un receptor CB1.[9]
En el entorno del CHC, se estudiaron los efectos del Δ-9-TCH y un agonista sintético del receptor CB2.[15] Ambas sustancias redujeron la viabilidad de las células de CHC in vitro y demostraron efectos antitumorales en xenoinjertos subcutáneos de ratones lampiños con CHC. En las investigaciones, se documentó que los efectos contra el CHC están mediados por vía del receptor CB2. De modo similar a los hallazgos en las células de glioma, se observó que los canabinoides desencadenan la muerte celular a través de la estimulación de una vía de estrés del retículo endoplasmático que activa la autofagia y promueve la apoptosis. En otras investigaciones, se confirmó que los receptores CB1 y CB2 pueden ser blancos posibles en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas [16] y el cáncer de mama.[17]
En un estudio in vitro sobre el efecto de CBD en la muerte celular programada de líneas celulares de cáncer de mama, se encontró que CBD indujo la muerte celular programada, independientemente de los receptores CB1, CB2 o los receptores vaniloides. El CBD inhibió la supervivencia tanto de las líneas celulares de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo como aquellas con receptor de estrógeno negativo mediante la inhibición de la apoptosis, de modo dependiente de la concentración y, al mismo tiempo, con poco efecto en las células mamarias no oncógenas.[18] También se observó en otros estudios el efecto antitumoral de los canabinoides (es decir, CBD y THC) en modelos preclínicos de cáncer de mama.[19,20]
Además se demostró que CDB ejerce un efecto quimioprofiláctico en un modelo murino de cáncer de colon.[21] En este sistema experimental, el azoximetano aumentó las lesiones premalignas y malignas en el colon murino. La administración simultánea de azoximetano y CBD protegió a los ratones tratados de la formación de lesiones premalignas y malignas. En experimentos in vitro con líneas celulares de cáncer colorrectal, los investigadores hallaron que CBD protegía el ADN contra el daño oxidativo, aumentaba las concentraciones de endocanabinoides y reducía la proliferación celular. En un estudio posterior, los investigadores encontraron que los antagonistas selectivos de los receptores CB1, pero no de los receptores CB2, contrarrestaron el efecto antiproliferativo de CDB, lo que indica una participación de los receptores CB1.[22]
En otra investigación de los efectos antitumorales de CDB, se examinó la función de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1).[12] Se notificó que la expresión de ICAM-1 en las células tumorales tiene una correlación inversa con la metástasis del cáncer. En las líneas celulares del cáncer de pulmón, el CDB produjo un aumento regulado de ICAM-1, lo que llevó a la disminución de la infiltración de células cancerosas.
En un modelo in vivo de ratones con inmunodeficiencia combinada grave, se generaron tumores subcutáneos mediante la inoculación de líneas celulares de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano en los ratones.[23] El crecimiento tumoral se inhibió en 60 % de los ratones tratados con THC en comparación con los ratones de control tratados con vehículo. En las muestras tumorales se reveló que THC tuvo efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. Sin embargo, la investigación con modelos de tumores murinos inmunocompetentes demostró inmunodepresión y aumento del crecimiento tumoral en ratones tratados con THC.[24,25]
Además, se han estudiado los efectos antiinflamatorios de los fitocanabinoides y los canabinoides endógenos. En un estudio con ratones se demostró que es probable que la señalización del sistema canabinoide endógeno proporcione una protección intrínseca contra la inflamación del colon.[26] Como resultado, se formuló la hipótesis de que los fitocanabinoides y endocanabinoides son útiles para la reducción del riesgo y en el tratamiento del cáncer colorrectal.[27-30]
El CDB también puede aumentar la absorción de fármacos citotóxicos en las células malignas. Se observó que la activación del receptor de potencial transitorio, subfamilia vaniloide, tipo 2 (TRPV2) inhibe la proliferación de células de glioblastoma multiforme humano y supera la resistencia a la carmustina quimioterapéutica.[31] En un estudio se observó que la administración simultánea de THC y CBD comparada con monoterapia indujo mayor actividad antiproliferativa en una evaluación in vitro con múltiples líneas celulares humanas de glioblastoma multiforme.[32] En un modelo in vitro, el CDB aumentó la activación de TRPV2 y aumentó la captación de fármacos citotóxicos; lo que produjo apoptosis de las células de glioma sin que se afectaran los astrocitos humanos normales. Esto indica que la administración conjunta de CDB y citotóxicos tal vez aumente la captación del fármaco y potencie la muerte celular de las células de glioma humano. Además, el CDB junto con el THC quizás aumenten la actividad antitumoral de los fármacos quimioterapéuticos clásicos, tales como la temozolomida en algunos modelos murinos de cáncer.[13,33] En un metanálisis de 34 estudios in vitro e in vivo sobre el uso de canabinoides para tratar el glioma se notificó que, en todos los estudios menos en uno, los canabinoides destruyeron las células tumorales de forma selectiva.[34]
Efectos antieméticos
En investigaciones preclínicas, se indicó que los endocanabinoides controlan de manera tónica las vías eméticas. Se piensa que los efectos antieméticos de los canabinoides están mediados por la interacción con el receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3). Los receptores CB1 y 5-HT3 se ubican juntos en las neuronas gabaérgicas (GABA: ácido γ-aminobutírico), en donde tienen efectos opuestos a la liberación de GABA.[35] También hay inhibición directa de las corrientes iónicas de compuerta del 5-HT3 mediante vías diferentes a los receptores CB1. Se ha observado que los antagonistas del receptor CB1 inducen emesis en la musaraña enana, mientras que los agonistas canabinoides la revierten.[36] Se demostró que el receptor CB1 participa en la prevención de la emesis por la capacidad de los antagonistas de CB1 de revertir los efectos de THC y de otros canabinoides sintéticos, que son agonistas de CB1, de contener el vómito causado por el cisplatino en la musaraña casera y por el cloruro de litio en la musaraña enana. En este último modelo, también se observó eficacia del CBD.[37,38]
Estimulación del apetito
En muchos estudios con animales se mostró previamente que el Δ-9-THC y otros canabinoides tienen un efecto estimulante sobre el apetito y que aumentan la ingesta de alimentos. Se cree que el sistema endógeno de canabinoides puede servir como regulador del comportamiento alimentario. El canabinoide endógeno anandamida produce un aumento intenso del apetito en los ratones.[39] Por otra parte, es posible que los receptores CB1 en el hipotálamo participen en los aspectos de motivación o recompensa de la alimentación.[40]
Analgesia
La comprensión de los mecanismos de la analgesia inducida por los canabinoides ha aumentado gracias al estudio de los receptores canabinoides, los endocanabinoides, y los agonistas y antagonistas sintéticos. Los canabinoides producen analgesia mediante mecanismos de acción supraespinales, espinales y periféricos, que actúan en vías de dolor ascendentes y descendentes.[41] El receptor CB1 se encuentra tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en las terminaciones de los nervios periféricos. De modo similar a los receptores de opioides, se encuentran concentraciones altas del receptor CB1 en las regiones del encéfalo que regulan el procesamiento nocioceptivo.[42] Los receptores CB2, que se encuentra predominantemente en el tejido periférico, tienen concentraciones muy bajas en el SNC. Con la formulación de antagonistas de receptores específicos, se ha obtenido información adicional acerca de las funciones de los receptores y los canabinoides endógenos en la modulación del dolor.[43,44]
Los canabinoides también contribuyen a la modulación del dolor a través de un mecanismo antiinflamatorio; se describió un efecto CB2 de los canabinoides que al actuar sobre los receptores de mastocitos atenúa la liberación de sustancias inflamatorias, como la histamina y la serotonina, y en los queratinocitos mejoran la liberación de analgésicos opioides.[45-47] En un estudio, se informó que la eficacia de los agonistas sintéticos de los receptores CB1 y CB2 fue comparable con la eficacia de la morfina en un modelo murino de dolor tumoral.[48]
Se ha observado que los canabinoides previenen la neuropatía causada por la quimioterapia en modelos de animales expuestos a paclitaxel, vincristina o cisplatino.[49-51]
Ansiedad y sueño
Se piensa que el sistema endocanabinoide cumple una función esencial en la regulación del estado de ánimo y en la extinción de memorias aversivas. En los estudios con animales se observó que el CBD tiene propiedades ansiolíticas. En las ratas, se observó que estas propiedades ansiolíticas están mediadas por mecanismos desconocidos.[52] En múltiples modelos animales se han observado efectos ansiolíticos del CBD.[53,54]
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Estudios clínicos con seres humanos
Aspectos farmacológicos de Cannabis
Cuando se ingiere Cannabis por vía oral, hay una biodisponibilidad oral variable baja (6–20 %).[1,2] Las concentraciones plasmáticas máximas de Δ-9-tetrahidrocanabinol (THC) se producen después de 1 a 6 horas y se mantienen elevadas con una semivida terminal de 20 a 30 horas. Cuando se ingiere por vía oral, el Δ-9-THC se metaboliza primero en el hígado a 11-OH-THC, un metabolito psicoactivo potente. Los canabinoides inhalados se absorben rápido en el torrente sanguíneo con una concentración máxima en 2 a 10 minutos, que disminuye pronto durante un período de 30 minutos y generan menos metabolitos 11-OH psicoactivos.
Se sabe que los canabinoides interactúan con el sistema enzimático del citocromo P450 hepático.[3,4] En un estudio, se trató a 24 pacientes de cáncer con irinotecán por vía intravenosa (600 mg, n = 12) o docetaxel (180 mg, n = 12), seguidos 3 semanas después por los mismos medicamentos administrados simultáneamente con Cannabis medicinal tomado en forma de té de hierbas durante 15 días consecutivos, comenzando 12 días antes del segundo tratamiento.[4] La administración de Cannabis no influyó significativamente en la exposición y la eliminación de irinotecán o docetaxel, aunque la ruta de administración del té de hierbas quizá no reproduzca los efectos de la inhalación o la ingestión oral de los canabinoides liposolubles.
Los extractos de aceites de THC o de canabidiol (CBD) muy concentrados, se están promoviendo de manera ilegal como posibles curas para el cáncer.[5] La actividad anticancerígena y la inocuidad de estos aceites no se han evaluado en ningún ensayo clínico. Debido a que el CDB es un posible inhibidor de ciertas enzimas del sistema citocromo P450, el uso de aceites de CBD muy concentrados junto con terapias convencionales que se metabolizan mediante esas enzimas, podría aumentar la toxicidad o disminuir la efectividad de estas terapias.[6,7]
Riesgo de cáncer
En varios estudios se obtuvieron datos probatorios contradictorios sobre los riesgos de varios tipos de cáncer relacionados con fumar Cannabis.
En un análisis conjunto de tres estudios de casos y cohortes de hombres del noroeste de África (430 casos y 778 controles), se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón entre los fumadores de tabaco que también inhalaban Cannabis.[8]
En un gran estudio retrospectivo de cohorte de 64 855 hombres estadounidenses de 15 a 49 años, se encontró que el consumo de Cannabis no se asoció con cánceres relacionados con el tabaco y una serie de neoplasias malignas comunes. Sin embargo, en el estudio se encontró que, entre las personas que no fumaban tabaco el haber consumido alguna vez Cannabis se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de próstata.[9]
En un estudio de casos y controles poblacional de 611 pacientes con cáncer de pulmón, se reveló que la exposición crónica baja a Cannabis no se relacionó con un aumento de riesgo de cáncer de pulmón u otros cánceres del tracto aerodigestivo superior, y no se encontraron relaciones directas con ningún tipo de cáncer (oral, de faringe, de laringe, de pulmón o de esófago) al ajustar por factores de confusión como el consumo de cigarrillos.[10]
En una revisión sistemática de evaluación de 19 estudios en los que se examinaron lesiones premalignas o lesiones pulmonares malignas en personas de 18 años o más que inhalaron Cannabis, se llegó a la conclusión de que los estudios de observación no permiten demostrar una relación estadísticamente significativa entre la inhalación de Cannabis y el cáncer de pulmón después de ajustar por el consumo de tabaco.[11] En el informe de la revisión del metanálisis, la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) llegó a la conclusión de que había un nivel de comprobación moderado pero sin relación estadística entre fumar Cannabis y la incidencia del cáncer de pulmón.[12]
En los estudios epidemiológicos que examinan una relación entre el consumo de Cannabis y los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, los resultados también fueron contradictorios. En un análisis conjunto de nueve estudios de casos y controles del U.S/American International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium, se incluyó información sobre 1921 casos de cáncer de orofaringe, 356 casos de cáncer de lengua y 7639 controles. En comparación con quienes nunca fumaron Cannabis, los fumadores de Cannabis tenían un riesgo elevado de cánceres de orofaringe y un riesgo reducido de cáncer de lengua. Estos resultados del estudio reflejan los mismos efectos contradictorios de los canabinoides en la incidencia de cáncer observados en estudios previos e indican que se necesita más investigación para entender la posible función de la infección por el virus del papiloma humano.[13] En una revisión sistemática y un metanálisis de nueve estudios de casos y controles en los que participaron 13 931 personas, se llegó a la conclusión de que tampoco había suficientes datos para comprobar o negar un vínculo favorable o desfavorable entre fumar Cannabis y la incidencia de cáncer de cabeza y cuello.[14]
Con la hipótesis de que el consumo crónico de marihuana produce efectos adversos en los sistemas endocrinos y reproductivos humanos, se examinó la relación entre el consumo de Cannabis y la incidencia de tumores de células germinativas de testículo (TCGT).[15-17] En tres estudios poblacionales de casos y controles se informó una relación entre el consumo de Cannabis y el riesgo elevado de TCGT, en especial, de tumores no seminomatosos o de características histológicas mixtas.[15-17] Sin embargo, los tamaños de las muestras en estos estudios fueron insuficientes para considerar la dosis de Cannabis al abordar las relaciones con respecto a la actualidad, la frecuencia y la duración del consumo. En un estudio de 49 343 hombres suecos de 19 a 21 años enrolados en el servicio militar entre 1969 y 1970, se preguntó a cada participante en el momento de entrar en la conscripción acerca de su consumo de Cannabis y se les hizo un seguimiento de hasta 42 años.[18] Si bien en el estudio no se encontraron pruebas de una relación importante entre no haber consumido "nunca" Cannabis y la presentación de cáncer de testículo, se encontró que el consumo "excesivo" de Cannabis (más de 50 veces durante toda la vida) se relacionó con un aumento de riesgo de 2,5 veces. Las limitaciones del estudio fueron que se basó en la evaluación indirecta del consumo de Cannabis y que no se recopiló información sobre el consumo de Cannabis luego del período de evaluación durante la conscripción; además, no se determinó si los cánceres de testículo eran de subtipos seminomatosos o no seminomatosos. Estos informes establecieron la necesidad de realizar estudios prospectivos de mayor tamaño y potencia; en particular, de estudios sobre la evaluación de la función de la señalización endocanabinoide y los receptores canabinoides en los TCGT.
Se realizó un análisis de 84 170 participantes en el California Men’s Health Study para investigar la relación entre el consumo de Cannabis y la incidencia de cáncer de vejiga. Durante los 16 años de seguimiento, 89 usuarios de Cannabis (0,3 %) presentaron cáncer de vejiga en comparación con 190 (0,4 %) de los hombres que notificaron que no consumían Cannabis (P <0,001). Después del ajuste por edad, raza, origen étnico e índice de masa corporal, el consumo de Cannabis se relacionó con una reducción de 45 % en la incidencia de cáncer de vejiga (cociente de riesgos instantáneos, 0,55; intervalo de confianza 95 %, 0,33–1,00).[19]
En una monografía detallada de Health Canada sobre la marihuana, se concluyó que, si bien hay muchos estudios celulares y moleculares que proporcionan datos probatorios sólidos de que la marihuana inhalada es cancerígena, las pruebas epidemiológicas de una relación entre el consumo de marihuana y el cáncer todavía no son concluyentes.[20]
Modelos de consumo de Cannabis en pacientes de cáncer
Se realizó una encuesta transversal de pacientes de cáncer atendidos en la Seattle Cancer Care Alliance durante un período de 6 semanas entre 2015 y 2016.[21] En el estado de Washington, se legalizó el uso medicinal de Cannabis en 1998 y su uso recreativo en 2012. De los 2737 participantes posibles, 936 (34 %) completaron el cuestionario anónimo. Entre los pacientes, 24 % se consideraron consumidores activos de Cannabis. Un número similar de pacientes lo inhalaron (70 %) o lo comieron (70 %); fue común que lo usaran de ambas formas (40 %). Los motivos del consumo de Cannabis, que no se excluyen mutuamente, fueron: síntomas físicos (75 %), síntomas neuropsiquiátricos (63 %), consumo recreativo o por placer (35 %) y tratamiento de cáncer (26 %). Los síntomas físicos que se citaron con mayor frecuencia fueron dolor, náuseas y pérdida de apetito. La mayoría de los pacientes (74 %) declararon que preferirían obtener información sobre el Cannabis de su equipo de atención del cáncer, pero menos de 15 % notificaron haber recibido información del médico o el enfermero a cargo del tratamiento.
Tratamiento del cáncer
En una búsqueda realizada en PubMed, no se identificaron ensayos clínicos en curso de Cannabis para el tratamiento de cáncer en seres humanos. El único ensayo de canabinoides publicado es un estudio piloto pequeño de la inyección intratumoral de Δ-9-THC en pacientes de glioblastoma multiforme recidivante, en el que no se comprobó una ventaja clínica significativa.[22,23] En Israel, se investigó en un ensayo (NCT02255292) el uso del CBD oral como monoterapia de rescate para tratar tumores sólidos recidivantes. Aunque se proyectaba que el estudio iba a terminar en 2015, todavía no se han publicado los resultados. En Gran Bretaña, se llevó a cabo un estudio exploratorio pequeño de fase II (GWCA1208 Part A [NCT01812603]) en el que se usó nabiximols, que se administró en aerosol por la mucosa oral como extracto medicinal de Cannabis con una proporción 1:1 de THC:CBD y se combinó con temozolomida para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme. Se inscribieron a 21 pacientes en el estudio y todavía no se han publicado los resultados definitivos.
Otro grupo en Israel postuló que los efectos antiinflamatorios e inmunodepresores del CBD podrían convertirlo en un fármaco complementario valioso para tratar a pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda que se sometieron a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Los autores investigaron la adición de 300 mg/d de CBD a la profilaxis estándar para la EICH en 48 pacientes adultos sometidos a trasplantes, en su mayoría debido a leucemia aguda o síndrome mielodisplásico (NCT01385124 y NCT01596075).[24] La combinación del CBD con la profilaxis estándar para la EICH fue inocua. En comparación con 101 controles históricos que se trataron con la profilaxis estándar, los pacientes que recibieron CBD presentaron una incidencia más baja de EICH de grado II a grado IV, lo cual indica la necesidad de realizar un ensayo controlado aleatorizado (ECA).
Los datos clínicos sobre el uso pediátrico de Cannabis como terapia contra el cáncer se limita a pocos informes de casos.[25,26]
Efecto antiemético
Canabinoides
A pesar de los avances en el tratamiento farmacológico y no farmacológico, las náuseas y los vómitos (NyV) siguen siendo efectos secundarios angustiantes para los pacientes de cáncer y sus familias. En 1986 se aprobó en los Estados Unidos el dronabinol, un Δ-9-THC sintético como antiemético para su uso durante la administración de la quimioterapia para el cáncer. La nabilona, un derivado sintético de Δ-9-THC, se aprobó por primera vez en el Canadá en 1982 y ahora también está disponible en los Estados Unidos.[27] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el dronabinol y la nabilona para el tratamiento de las NyV inducidos por la quimioterapia administrada a los pacientes de cáncer que no respondieron a la terapia antiemética convencional. En numerosos ensayos clínicos y metanálisis se demostró que el dronabinol y la nabilona son eficaces en el tratamiento de las NyV causados por la quimioterapia.[28-31] En las National Comprehensive Cancer Network Guidelines, se recomiendan los canabinoides como un avance importantísimo del tratamiento para las NyV relacionados con la quimioterapia.[32] En las pautas relacionadas con antieméticos de la American Society for Clinical Oncology (ASCO) que se actualizaron en 2017, se recomienda el uso de los canabinoides aprobados por la FDA, dronabinol o nabilona, para tratar las NyV que no responden a la terapia con antieméticos.[33]
En una revisión sistemática, se estudiaron 30 estudios aleatorizados de comparaciones de Δ-9-THC con placebo u otros antieméticos de los que se disponía de datos sobre eficacia y perjuicios.[34] Se pusieron a prueba nabilona oral, dronabinol oral y levonantradol intramuscular (un análogo sintético del dronabinol). No se incluyeron ensayos de Cannabis inhalado. En los 1366 pacientes incluidos en la revisión, se encontró que los canabinoides fueron más eficaces que la antieméticos convencionales proclorperazina, metoclopramida, clorpromazina, tietilperazina, haloperidol, domperidona y alizaprida. Sin embargo, los canabinoides no fueron más eficaces para los pacientes que recibían quimioterapia emetogénica muy baja o muy alta. Los efectos secundarios incluyeron efectos psicoactivos, euforia, sedación o somnolencia, mareos, disforia o depresión, alucinaciones, paranoia y la hipotensión.[34]
En otro análisis de 15 estudios controlados se comparó nabilona con placebo o con los fármacos antieméticos disponibles.[35] Entre 600 pacientes con cáncer, se encontró que la nabilona era superior a la proclorperazina, domperidona, y alizaprida, y se apoyó el consumo continuo de nabilona.
En un metanálisis de Cochrane de 23 ECA, se analizaron estudios realizados entre 1975 y 1991 en los que se estudiaron el dronabinol o la nabilona como monoterapia o como medicamentos complementarios a los antagonistas de dopamina convencionales que eran los antieméticos estándar en ese momento.[36] Los regímenes quimioterapéuticos incluyeron fármacos con posibles efectos eméticos bajos, moderados o altos. En el metanálisis se clasificó la calidad de los datos probatorios como insuficiente para la mayoría de los resultados. En la revisión se concluyó que era más probable que las personas informaran ausencia completa de NyV cuando recibían canabinoides en comparación con un placebo, aunque fue más probable que se retiraran del estudio debido a un efecto adverso. Las personas notificaron una mayor preferencia por los canabinoides que por un placebo o proclorperazina. No hubo diferencia en el efecto antiemético de los canabinoides comparados con la proclorperazina. Los autores concluyeron que es posible que los medicamentos a base de Cannabis resulten útiles para tratar las NyV inducidos por la quimioterapia que son resistentes al tratamiento; sin embargo, advirtieron que quizá su evaluación cambie según la disponibilidad de regímenes antieméticos nuevos.
Al menos 50 % de los pacientes que reciben quimioterapia de moderado riesgo emetogénico sufren NyV tardíos inducidos por la quimioterapia. Aunque se aprobó el uso de los antagonistas selectivos de la neurocinina 1 que inhiben la sustancia P para NyV tardíos, se llevó a cabo un estudio antes de que estos estuvieran disponibles para evaluar los efectos del dronabinol, el ondansetrón o la combinación de ambos para la prevención de NyV tardíos inducidos por la quimioterapia.[37] En la actualidad, el ondansetrón, un antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) de la serotonina, es uno de los compuestos principales del arsenal terapéutico entiemético. En este ensayo, el objetivo principal fue evaluar la respuesta entre 2 y 5 días después de la quimioterapia de riesgo emetogénico moderado o alto. Se examinó la eficacia en 61 pacientes. La respuesta completa (un criterio de valoración combinado que incluyó la intensidad de las náuseas, los vómitos o las arcadas y el uso de medicamentos de rescate) fue similar con dronabinol (54 %), ondansetrón (58 %) y terapia combinada (47 %), en comparación con un placebo (20 %). La ausencia de náuseas fue más común en los grupos de tratamiento activo (71 % con dronabinol, 64 % con ondansetrón y 53 % con terapia combinada) que en el grupo de placebo (15 %; P < 0,05 vs. placebo para todos). Los pacientes que recibieron dronabinol presentaron tasas más bajas de intensidad de náuseas y episodios de vómitos o arcadas; esto apunta a que el dronabinol se compara de forma favorable con el ondansetrón cuando el inhibidor de la sustancia P es el medicamento de preferencia.
(Para obtener más información consultar la sección sobre Cannabis, en el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento).
Cannabis
En 3 ensayos se evaluó la eficacia de Cannabis inhalado para NyV inducidos por la quimioterapia.[38-41] En dos estudios, se permitió la inhalación de Cannabis solo después del fracaso de la administración de dronabinol. En el primer ensayo, no se logró ningún efecto antiemético de la marihuana en pacientes tratados con ciclofosfamida o doxorrubicina,[38] pero en el segundo ensayo, se halló un efecto antiemético superior estadísticamente significativo de la inhalación de Cannabis versus placebo en pacientes que recibían dosis altas de metotrexato.[39] El tercer ensayo fue un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, controlado con placebo que incluyó a 20 adultos en quienes se evaluaron tanto la marihuana inhalada como el THC oral. Una cuarta parte de los pacientes informaron una respuesta antiemética favorable para las terapias con canabinoides. Este último estudio fue publicado en forma de resumen en 1984. Según parece, no se publicó un informe completo con detalles de los métodos y los resultados; esto limita la interpretación minuciosa de la importancia de los hallazgos.[40]
Los antieméticos más nuevos (por ejemplo, antagonistas del receptor 5-HT3) no se han comparado directamente con Cannabis o canabinoides en pacientes con cáncer. No obstante, en un pequeño estudio piloto, aleatorizado controlado con placebo y con enmascaramiento doble, llevado a cabo en España, se observó que un aerosol de administración por la mucosa oral con un extracto de Cannabis (nabiximols), formulado en una proporción 1:1 THC:CBD, sirve para tratar las NyV relacionados con la quimioterapia.[42][Grado de comprobación: 1iC] En las pautas relacionadas con antieméticos de la ASCO actualizadas en 2017, se declara que los datos de comprobación para recomendar el uso medicinal de la marihuana en la prevención o tratamiento las NyV de los pacientes de cáncer que reciben quimioterapia o radioterapia continúan siendo insuficientes.[33]
Estimulación del apetito
La anorexia, la saciedad precoz, la pérdida de peso y la caquexia son problemas que experimentan los pacientes de cáncer. Estos pacientes se enfrentan no solo con la desfiguración relacionada con la consunción sino, también, con la incapacidad de participar en la interacción social durante las comidas.
Canabinoides
En 4 ensayos controlados, se demostró que el THC oral tiene efectos variables en la estimulación del apetito y la pérdida de peso en pacientes de neoplasias en estadio avanzado y de infección por el VIH.[35] En un estudio, se evaluó la eficacia del dronabinol solo o con acetato de megestrol comparado con el acetato de megestrol solo para el tratamiento de la anorexia relacionada con el cáncer.[43] En este estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble de 469 adultos con cáncer avanzado y pérdida de peso, los pacientes recibieron 2,5 mg de THC oral 2 veces por día, 800 mg de megestrol oral diario o ambos. El apetito aumentó 75 % en el grupo de megestrol y el peso se incrementó en 11 %, en comparación con un aumento de 49 % en el apetito y un aumento de 3 % en peso en el grupo THC oral después de 8 a 11 semanas de tratamiento. Estas dos diferencias fueron estadísticamente significativas. Además, la terapia combinada no ofreció beneficios adicionales más allá de aquellos proporcionados por el acetato de megestrol solo. Los autores concluyeron que el dronabinol hizo poco para promover el apetito o el aumento de peso en pacientes de cáncer avanzado en comparación con el acetato de megestrol. Sin embargo, en un ensayo más pequeño controlado con placebo de dronabinol en pacientes de cáncer, se demostró mejora y aumento de la percepción quimiosensorial en el grupo de canabinoide: los alimentos sabían mejor, aumentó el apetito y la proporción de calorías consumidas en forma de proteínas fue mayor que en quienes recibieron placebo.[44] Se aleatorizaron 47 pacientes de cáncer de pulmón avanzado para recibir 0,5 mg por día de nabilona durante 2 semanas seguido de 1 mg por día durante 6 semanas (N = 22) o placebo (N = 25) durante 8 semanas (NCT02802540).[45] Hubo una deserción importante durante el estudio y no se alcanzaron los criterios de valoración. Los autores informaron que a las 8 semanas, los pacientes aleatorizados para recibir nabilona habían aumentado el consumo de calorías y carbohidratos y tenían una mejor calidad de vida que los que recibieron placebo, pero parecía haber aumentado la pérdida de peso.
En un ensayo clínico aleatorizado, los investigadores compararon la inocuidad y eficacia del extracto de Cannabis administrado por vía oral (2,5 mg de THC y 1 mg de CBD), THC (2,5 mg) o placebo para el tratamiento de la anorexia o la caquexia relacionadas con el cáncer en 243 pacientes de cáncer avanzado que recibieron tratamiento 2 veces por día durante 6 semanas. Los resultados demostraron que, aunque estas sustancias fueron bien toleradas por estos pacientes, no se observaron diferencias en el apetito o la calidad de vida del paciente en los tres grupos en estas concentraciones de dosis y con esta duración de la intervención.[46]
En otro ensayo clínico en el que participaron 139 pacientes con VIH o SIDA y pérdida de peso, se encontró que, en comparación con el placebo, el dronabinol por vía oral se relacionó con un aumento estadísticamente significativo del apetito después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Los pacientes que recibieron dronabinol tendieron a estabilizar el peso, mientras que los pacientes que recibieron placebo continuaron perdiendo peso.[47]
Cannabis
En los ensayos realizados en la década de 1980 que incluyeron controles sanos, la inhalación de Cannabis condujo a un aumento en la ingesta de calorías, sobre todo en forma de bocadillos entre comidas, con un aumento de la ingesta de alimentos grasos y dulces.[48,49]
No se han publicado estudios que exploren los efectos de Cannabis inhalado en el apetito de pacientes con cáncer.
Analgesia
Canabinoides
El tratamiento del dolor mejora la calidad de vida de un paciente durante todos los estadios del cáncer. Los mecanismos de la analgesia inducida por canabinoides se han analizado gracias al estudio de los receptores de canabinoides, los endocanabinoides, y los agonistas y antagonistas sintéticos.[50][Grado de comprobación:1iC] El receptor CB1 se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) y en las terminaciones de los nervios periféricos.[51] Los receptores CB2 se localizan principalmente en el tejido periférico y se expresan solo en cantidades bajas en el SNC. Mientras que solo los agonistas CB1 ejercen actividad analgésica en el SNC, tanto los agonistas CB1 como CB2 tienen actividad analgésica en el tejido periférico.[52,53]
El dolor del cáncer resulta de la inflamación, la invasión de los huesos u otras estructuras sensibles al dolor, así como la lesión en los nervios. Cuando el dolor por cáncer es intenso y persistente, a menudo es resistente al tratamiento con opioides.
En dos estudios se examinaron los efectos Δ-9-THC en el dolor producido por cáncer. En el primero, que fue un estudio controlado con placebo, con enmascaramiento doble, que incluyó a 10 pacientes, se midió tanto la intensidad como el alivio del dolor.[54] Se notificó que dosis de 15 y 20 mg del canabinoide Δ-9-THC se relacionaron con efectos analgésicos, con efectos antieméticos y estimulación del apetito.
En un estudio de seguimiento de dosis única con 36 pacientes, se notificó que las dosis de 10 mg de Δ-9-THC producen efectos analgésicos durante un periodo de observación de 7 horas que fueron comparables a los efectos de una dosis de 60 mg de codeína, y que la dosis de 20 mg de Δ-9-THC inducía efectos equivalentes a una dosis de 120 mg de codeína.[55] Se encontró que las dosis más altas de THC eran más sedantes que la codeína.
En otro estudio se examinó el efecto de un extracto de la planta con un contenido controlado de canabinoides en un aerosol para administrar por la mucosa oral. En un estudio multicéntrico con enmascaramiento doble controlado con placebo, se comparó el extracto de THC:CBD nabiximols con un extracto de THC solo para el tratamiento analgésico de pacientes con cáncer en estadio avanzado que presentaban dolor causado por cáncer de moderado a grave. Se asignó a los pacientes a uno de tres grupos de tratamiento: extracto THC:CBD, extracto THC o placebo. Los investigadores concluyeron que el extracto THC:CBD era eficaz para el alivio del dolor en pacientes con cáncer en estadio avanzado cuyo dolor no había mejorado por completo con opioides potentes.[56] En un ensayo aleatorizado de dosis escalonadas y controlado con placebo en pacientes con cáncer que estaban en tratamiento con opioides sin control adecuado del dolor crónico se encontró que las dosis bajas de THC:CBD (1–4 y 6–10 pulverizaciones por día) del aerosol para administración por la mucosa oral produjeron un control del dolor y de las alteraciones en el sueño que resultó significativamente mejor que el del placebo. Los efectos adversos se relacionaron con la dosis y solo el grupo de dosis altas (11–16 pulverizaciones por día) tuvo una comparación desfavorable con el grupo de placebo. Estos estudios proporcionan datos probatorios alentadores sobre el efecto analgésico complementario de THC:CBD en esta población de pacientes con resistencia al tratamiento con opioides, y podría representar la oportunidad de abordar este importante problema clínico.[57] En un estudio de extensión sin anonimato de 43 pacientes que participaron en el estudio aleatorizado, se encontró que algunos pacientes continuaron manifestando alivio del dolor causado por el cáncer mediante el consumo a largo plazo del aerosol de THC:CBD para administración por la mucosa oral, sin que fuera necesario aumentar la dosis del aerosol o de otros analgésicos.[58]
En un estudio piloto aleatorizado, controlado con placebo de diseño cruzado con nabiximols en 16 pacientes con dolor neuropático causado por la quimioterapia, no se encontró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento y placebo. En un análisis sobre la respuesta al tratamiento, se encontró que 5 pacientes comunicaron disminución de por lo menos 2 puntos del dolor en una escala de 11 puntos, lo que indica que se justifica un estudio de seguimiento más grande.[59]
En un estudio de observación, se evaluó la eficacia de la nabilona en pacientes de cáncer avanzado que estaban experimentando dolor y otros síntomas (anorexia, depresión y ansiedad). Los investigadores notificaron que los pacientes que usaron nabilona experimentaron un mejor control del dolor, las náuseas, la ansiedad y el sufrimiento en comparación con los pacientes no tratados. La nabilona también se relacionó con una disminución del consumo de opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos tricíclicos, gabapentina, dexametasona, metoclopramida y ondansetrón.[60]
Cannabis
En los estudios con animales se indicó un efecto analgésico sinérgico cuando se combinan los canabinoides con opioides. Se notificaron los resultados de un estudio sobre interacción farmacocinética. En este estudio de 21 pacientes con dolor crónico se administró Cannabis vaporizado junto con morfina de liberación prolongada u oxicodona durante 5 días.[61] Los pacientes que recibieron Cannabis vaporizado y la morfina de liberación prolongada, presentaron una disminución estadísticamente significativa en su puntaje medio de dolor durante el período de 5 días; los que recibieron Cannabis vaporizado y oxicodona no la presentaron. Estos hallazgos se deben verificar mediante otros estudios antes de hacer recomendaciones en favor de este enfoque y se justifiquen en la práctica clínica general.
El dolor neuropático es un síntoma que experimentan los pacientes de cáncer, en particular, si se tratan con quimioterapia con platino o taxanos. En dos ECA de Cannabis inhalado en pacientes con neuropatía periférica o dolor neuropático de diversas causas, se encontró que el dolor se redujo en los pacientes que recibieron Cannabis inhalado, en comparación con los que recibieron placebo.[62,63] En ensayos adicionales de Cannabis inhalado también se demostró el beneficio de Cannabis sobre un placebo en el dolor neuropático relacionado con el VIH.[64]
Ansiedad y sueño
Canabinoides
En un estudio piloto pequeño de analgesia en el que participaron diez pacientes con dolor producido por un cáncer, se observó en los criterios de valoración secundarios que las dosis de 15 y 20 mg del canabinoide Δ-9-THC se relacionaron con efectos ansiolíticos.[54][Grado de comprobación: 1iC]
En un estudio controlado con placebo pequeño de dronabinol en pacientes de cáncer cuya percepción quimiosensorial estaba alterada, también se observó aumento de la calidad del sueño y relajación en los pacientes tratados con THC.[44][Grado de comprobación: 1iC]
Cannabis
Los pacientes a menudo experimentan mejora del estado de ánimo después de la exposición a Cannabis que depende de su experiencia previa. En una serie de casos de cinco pacientes que inhalaron Cannabis, se examinaron los efectos analgésicos en dolor crónico, se notificó que los pacientes que consumieron Cannabis habían mejorado el estado de ánimo, la sensación de bienestar y presentaron menos ansiedad.[65]
Otro efecto común de Cannabis es la somnolencia. En un estudio pequeño controlado con placebo de dronabinol en pacientes de cáncer con percepción quimiosensorial alterada, también se señaló el aumento de la calidad del sueño y la relajación en pacientes tratados con THC.[44]
En un estudio canadiense que investigó la calidad de vida utilizando los instrumentos del EuroQol-5D y del Edmonton Symptom Assessment System, se emparejaron 74 pacientes de cáncer de cabeza y cuello recién diagnosticado que se autodefinían como usuarios actuales de Cannabis con 74 pacientes que no eran usuarios.[66] Los usuarios de Cannabis tuvieron puntajes significativamente más bajos en los campos de ansiedad o depresión (diferencia, 0,74; IC 95 %, 0,557–0,930) y de dolor o malestar (diferencia, 0,29; IC 95 %, 0,037–1,541). Los usuarios de Cannabis estaban también menos cansados, tenían más apetito y un mejor bienestar general.
Estudios clínicos de Cannabis y canabinoides
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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Efectos adversos
Cannabis y canabinoides
Debido a que los receptores de canabinoides, a diferencia de los receptores de opioides, no se encuentran en las áreas del tronco cerebral que controlan la respiración, no se producen sobredosis mortales de Cannabis y canabinoides.[1-4] Sin embargo, los receptores de canabinoides están presentes en otros tejidos de todo el cuerpo, no sólo en el sistema nervioso central; los efectos adversos incluyen taquicardia, hipotensión, hiperemia conjuntival, broncodilatación, relajación muscular y disminución de la motilidad gastrointestinal.
Aunque algunos consideran que los canabinoides son drogas adictivas, su potencial adictivo es considerablemente más bajo que el de otros fármacos de venta con receta u otras drogas.[2,4] El encéfalo desarrolla tolerancia a los canabinoides.
Se han observado síntomas de abstinencia como irritabilidad, insomnio con perturbación de electroencefalograma durante el sueño, inquietud, sofocos y, con poca frecuencia, náuseas y calambres. Sin embargo, estos síntomas parecen ser leves en comparación con los síntomas de abstinencia relacionados con opiáceos o benzodiacepinas, y por lo general, los síntomas se disipan después de pocos días.
A diferencia de otras drogas de uso común, los canabinoides se almacenan en el tejido adiposo y se excretan a una tasa baja (semivida de 1–3 días), por lo que incluso el cese abrupto de la ingesta de canabinoides no se relaciona con la rápida disminución en las concentraciones plasmáticas que precipitarán síntomas de abstinencia graves o repentinos o necesidades imperiosas de consumir la droga.
In vitro, el canabidiol (CBD) es un inhibidor de las isoformas del citocromo P450. Debido a que muchos tratamientos contra el cáncer se metabolizan mediante esas enzimas, el uso simultáneo de aceites CBD muy concentrados podría aumentar la toxicidad o disminuir la efectividad de esos tratamientos.[5,6]
Dado que el humo de Cannabis contiene muchos de los mismos componentes que el humo del tabaco, hay preocupaciones válidas acerca de los efectos pulmonares adversos de Cannabis inhalado. En un estudio longitudinal de una población no oncológica, se evaluaron las mediciones repetidas del funcionamiento pulmonar durante más de 20 años en 5115 hombres y mujeres cuyos antecedentes de tabaquismo se conocían.[7] Mientras que la exposición al tabaco se relacionó con un funcionamiento pulmonar disminuido, los investigadores concluyeron que el consumo ocasional y la acumulación baja de Cannabis no se relacionó con efectos adversos sobre el funcionamiento pulmonar (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] y capacidad vital forzada [CVF]).
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Resumen de los datos probatorios sobre Cannabis y canabinoides
Para ayudar a los lectores a evaluar los resultados en estudios con humanos sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias para pacientes de cáncer se les provee, siempre que sea posible, la solidez de los datos probatorios (es decir, los grados de comprobación científica) que se relacionan con cada tipo de tratamiento. Para cumplir con los requisitos de un análisis sobre los grados comprobación científica, el estudio debe:
- Ser publicado en una revista científica con revisión externa.
- Informar sobre los resultados terapéuticos o de otro tipo tales como la respuesta tumoral, mejora de la supervivencia, o una mejora cuantificable en la calidad de vida.
- Describir los hallazgos clínicos con suficiente detalle para que se realice una evaluación útil.
Para calificar los estudios con seres humanos según la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados del tratamiento (es decir, los criterios de valoración) medidos, se asignan puntajes de grados de comprobación científica. Los dos puntajes resultantes se combinan para producir un puntaje total. No se puede asignar un puntaje de grado de comprobación científica general para los canabinoides porque la investigación clínica es insuficiente hasta el momento. Para una explicación de los puntajes posibles e información adicional acerca del análisis de los grados de comprobación científica de los tratamientos de medicina complementaria y alternativa (MCA) para las personas con cáncer, consultar los Grados de comprobación científica de los estudios de terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
Canabinoides
- Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos controlados y metanálisis en los que se sustenta un efecto beneficioso de los canabinoides (dronabinol y nabilona) en las náuseas y los vómitos (NyV) inducidos por la quimioterapia en comparación con un placebo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó tanto el dronabinol como la nabilona para la prevención o el tratamiento de las NyV inducidos por la quimioterapia en pacientes de cáncer, pero no para otro tipo de tratamiento sintomático.
Cannabis
- Se realizaron diez ensayos clínicos sobre el consumo de Cannabis inhalado en pacientes de cáncer que se pueden subdividir en dos grupos. En un grupo, hay cuatro estudios pequeños en los que se evaluó la actividad antiemética, pero cada uno exploró una población diferente de pacientes y el régimen de quimioterapia también fue diferente. En un estudio no se demostró ningún efecto; en el segundo estudio, se observó un efecto positivo en comparación con el placebo; el informe del tercer estudio no proporcionó información suficiente para caracterizar el resultado general como positivo o neutro. En consecuencia, no hay datos suficientes para proporcionar una evaluación del grado de comprobación científica general sobre la utilidad de Cannabis en las NyV inducidos por la quimioterapia. Al parecer, no hay ensayos clínicos controlados publicados sobre el consumo de Cannabis inhalado para otros síntomas relacionados con el cáncer o el tratamiento del cáncer.
- En un número creciente de estudios se está evaluando la administración por la mucosa oral de Cannabis en forma de extracto de la planta con concentraciones fijas de componentes canabinoides, dado que las autoridades nacionales de control de medicamentos en el Canadá y en algunos países europeos han emitido autorizaciones para el dolor de cáncer.
- En la actualidad, no hay datos probatorios suficientes para recomendar la inhalación de Cannabis como tratamiento para los síntomas relacionados con el cáncer, los síntomas relacionados con el tratamiento del cáncer o los efectos secundarios relacionados con el tratamiento del cáncer; sin embargo se necesita más investigación.
Modificaciones a este sumario (08/30/2019)
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
Se revisó la Figura 1, un mapa que muestra los estados y territorios de los Estados Unidos donde se ha aprobado el uso medicinal de Cannabis.
Se revisó el Cuadro 1, Estudios clínicos de Cannabis para incluir los estudios de Abrams et al. y Zhang et al.
Se revisó el Cuadro 2, Estudios clínicos de canabinoides para incluir los estudios de Turcott et al., 2010 Johnson et al., Portenoy et al. y 2013 Johnson et al. También se revisó la columna de tratamientos simultáneos.
Se revisó el texto para indicar que 4 estudios controlados demostraron que el Δ-9-tetrahidrocanabinol oral tenía efectos variables sobre la estimulación del apetito y la pérdida de peso en pacientes de neoplasias en estadio avanzado y de infección por el VIH. También se añadió texto para indicar que 47 pacientes de cáncer de pulmón avanzado se aleatorizaron para recibir 0,5 mg/d de nabilona por 2 semanas seguido de 1 mg/d por 6 semanas o placebo por 8 semanas (se citó a Turcott et al. como referencia 45). Hubo una deserción importante durante el estudio y no se alcanzaron los criterios de valoración. Los autores informaron que a las 8 semanas, los pacientes aleatorizados para recibir nabilona habían aumentado el consumo de calorías y carbohidratos y tenían una mejor calidad de vida que los que recibieron placebo, pero parecía haber aumentado la pérdida de peso.
Se añadió a Andreae et al. como referencia 64.
Se añadió texto para indicar que en un estudio canadiense que investigó la calidad de vida utilizando los instrumentos del EuroQol-5D y del Edmonton Symptom Assessment System, se emparejaron 74 pacientes de cáncer de cabeza y cuello recién diagnosticado que se autodefinían como usuarios actuales de Cannabis con 74 pacientes que no eran usuarios (se citó a Zhang et al. como referencia 66). Los usuarios de Cannabis tuvieron puntajes significativamente más bajos en los campos de ansiedad o depresión y de dolor o malestar. Los usuarios de Cannabis estaban también menos cansados, tenían más apetito y un mejor bienestar general.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.
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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el uso del Cannabis y canabinoides en el tratamiento de personas con cáncer. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
- tratar en una reunión,
- citar textualmente, o
- sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Cannabis y canabinoides son:
- Donald I. Abrams, MD (UCSF Osher Center for Integrative Medicine)
- Jinhui Dou, PhD (Yiling Pharmaceutical, Inc.)
- Nagi B. Kumar, PhD, RD, FADA (Fellow of the American Dietetic Association)
- Jing Li, PhD (Food and Drug Administration)
- Gabriel Lopez, MD (MD Anderson Cancer Center)
- Jeffrey D. White, MD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.
Grados de comprobación científica
En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.
Permisos para el uso de este sumario
PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® . PDQ Cannabis y canabinoides. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/mca/pro/cannabis-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.
Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
La información en estos sumarios no se debe utilizar como base para determinar reembolsos por parte de las aseguradoras. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.
Para obtener más información
En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
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