El dolor y el cáncer (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

El dolor y el cáncer (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Farmacoterapias analgésicas

Acetaminofén y medicamentos antinflamatorios no esteroides

El acetaminofén y los medicamentos antinflamatorios no esteroides (AINE) que a menudo se comienzan a administrar cuando la persona tiene un dolor moderado, son útiles para controlar el dolor moderado a intenso como sustancias complementarias de los opioides. No se da preferencia a ningún AINE; todos son mejores que un placebo para la analgesia.[1] Como complementos de los opioides, el acetaminofén y los AINE han mostrado beneficios tanto en la mejora de la analgesia como en la disminución del uso de opioides. Estas sustancias se usan con cautela o tal vez se evitan cuando se trata de pacientes de edad avanzada o que sufren de nefropatía, hepatopatía o cardiopatía.[1] (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Pacientes de cáncer de edad avanzada en la sección Tratamiento del dolor en poblaciones específicas de pacientes).

Si bien el acetaminofén y los AINE proporcionan analgesia por sí mismos, en una serie de ensayos controlados aleatorizados se notificó que la adición de cualquiera de las sustancias a los opioides puede mejorar el control del dolor y disminuir la necesidad de opioides en pacientes de cáncer.[2-4] Sin embargo, estos beneficios no se observaron de modo uniforme en los ensayos.[5,6]

Los AINE de potencia alta, como el ketorolaco y el diclofenaco se estudian más y han demostrado beneficio en el manejo del dolor del cáncer; sin embargo, no hay datos comparativos con las sustancias más antiguas que muestren la superioridad de un producto sobre otros. Los efectos secundarios más importantes son la irritación gastrointestinal, la formación de úlceras y la dispepsia; otros efectos secundarios de preocupación son la cardiotoxicidad, la nefrotoxicidad, la hepatotoxicidad y los efectos hematológicos.[7,8] Las sustancias específicas de la cicloxigenasa-2 (COX-2) como el celecoxib pueden ofrecer un perfil de efectos secundarios gastrointestinales más favorable con un precio superior.[7] Siguen sin estar claros los datos de inocuidad y eficacia a largo plazo.

Cuadro 1. Acetaminofén y analgésicos antinflamatorios no esteroides seleccionados

Fármaco	Dosificación	Comentarios	Referencia(s) bibliográfica(s)
AINE = medicamento antinflamatorio no esteroide; COX-2 = cicloxigenasa-2; GI = gastrointestinal; IM = intramuscular; IV = intravenoso; PB = por boca.
Acetaminofén	<4000 mg/d	Dosificado cada 4 a 8 horas, dependiendo de la dosis y el producto utilizado.	[2]
Celecoxib	200–400 mg/d	COX-2 específico. Efectos antiplaquetarios mínimo en comparación con los AINE no selectivos.	[7]
Diclofenaco	100–200 mg/d	Disponible en fórmula de liberación inmediata y liberación prolongada.	[9]
Ibuprofeno	600–2400 mg/d		[9]
Ketoprofeno	100–300 mg/d	Disponible para administración parenteral en algunas partes del mundo, que puede ser la fórmula preferida.	[7,10]
Ketorolaco	40-60 mg/d, por lo general dosificado cada 6 horas	El ketorolaco parenteral (IV, IM) se usa ≤5 días debido a las preocupaciones acerca de los episodios gastrointestinales adversos. También se puede administrar PB.	[7]

Opioides

Principios generales

Se considera que el uso de opioides para aliviar el dolor del cáncer moderado a intenso es necesario para la mayoría de los pacientes.[1] Para el dolor moderado, los opioides débiles (por ejemplo, codeína o tramadol) o las dosis más bajas de opioides fuertes (por ejemplo, morfina, oxicodona o hidromorfona), se administran a menudo y, con frecuencia, se combinan con analgésicos no opioides. Para el dolor intenso, los opioides fuertes se utilizan de forma habitual; aunque no se demostró que haya una sustancia más eficaz que otra, a menudo se considera la morfina el opioide preferido debido a la familiaridad del proveedor, su amplia disponibilidad y menor costo.[1] En una revisión bien diseñada, la mayoría de las personas con dolor moderado a intenso del cáncer obtuvieron un alivio significativo del dolor con la morfina oral.[11] En un estudio también se observó que una dosis baja de morfina (hasta 30 mg orales por día) proporcionó mejor analgesia que los opioides débiles (codeína o tramadol).[12]

El manejo del dolor agudo comienza con una fórmula de opioide de liberación inmediata. Una vez que el dolor se estabiliza, se pasa del consumo de opioides en las últimas 24 horas a una fórmula de opioides de liberación o de acción más prolongada con base en el consumo de opioides del paciente durante 24 horas (medida en términos de dosis equivalente de morfina diaria [MEDD]). En ensayos controlados aleatorizados se demostró que los opioides de acción prolongada administrados cada 12 horas proporcionan una eficacia similar a la de los programas de opioides de acción breve administrados cada 4 horas.[13,14] El uso del producto de liberación inmediata es continuo durante el manejo del dolor intercurrente.[1] Durante el manejo del dolor persistente, los opioides de liberación inmediata indican el ajuste de la dosis de la medicación de acción prolongada. Los productos de acción rápida por vía oral, yugal, sublingual, transmucosa, rectal e intranasal son aceptables para el tratamiento del dolor intercurrente. En las personas que no pueden tomar medicamentos orales, un método de administración subcutánea es tan eficaz como la vía intravenosa para la morfina y la hidromorfona.

Cuadro 2. Analgésicos opioides seleccionados

Medicamento opioide	Dosificación equianalgésica	Comentarios	Referencia(s) bibliográfica(s)
Buprenorfina	No hay acuerdo	Producto transdérmico y sublingual disponible. Puede causar menos estreñimiento y náuseas que otros opioides.	[15-17]
Codeína	100 mg	Máximo de 360 mg/d. Se usa con acetaminofén o sin este.	[1,18]
Diamorfina	No disponible	Se usa principalmente en el Reino Unido.	[19]
Fentanilo	7,5 µg/h × 24 h ~ 15 mg de morfina oral/día	Se administra por vía transdérmica, transmucosa o intravenosa. Los pacientes caquécticos tienen una disminución de la absorción del parche transdérmico.	[18,20,21]
Hidrocodona	10 mg	Generalmente se usa con acetaminofén; solo para dolor moderado.	[22]
Hidromorfona	3 mg		[10]
Metadona	3 mg (la proporción equianalgésica varía ampliamente por dosis)	Se usa principalmente para dolor intenso en pacientes sin tratamiento previo con opioides. Las características farmacocinéticas no habituales exigen profesionales experimentados.	[1]
Morfina	15 mg	Hay ensayos aleatorizados que apoyan su uso. Opioide de elección debido a la familiaridad, disponibilidad y costo.	[1,18]
Oxicodona	10 mg	Hay ensayos aleatorizados que apoyan su uso.	[18]
Oximorfona	5 mg		[10]
Tapentadol	75 mg	Similar a la morfina 40–100 mg.	[23]; [24][Grado de comprobación: I]
Tramadol	150 mg	Uso de <400 mg/d con acetaminofén o sin este. Se usa para dolor moderado.	[1]

Cuadro 3. Vías de administración de la medicación analgésica

Vía	Sustancias	Comentarios	Referencia(s) bibliográfica(s)
AINE = medicamentos antinflamatorios no esteroides.
Yugal	Fentanilo	Se usa principalmente para el dolor intercurrente.	[25]
Epidural	Opioides, anestésicos locales	Considerarlos si se presenta analgesia inadecuada o efectos secundarios intolerables con los analgésicos orales o intravenosos.	[1]
Inyección intramuscular	Opioides, acetaminofén, ketorolaco	Por lo general, se evita por el dolor que causa la inyección.	[10]
Intranasal	Fentanilo	Inicio más rápido que el del fentanilo por vía transmucosa o la morfina oral. Se usa principalmente para el dolor intercurrente.	[25]
Intratecal	Opioides	Considerarlos si se presenta analgesia inadecuada o efectos secundarios intolerables con los analgésicos orales o intravenosos.	[1]
Intravenosa	La mayoría de los opioides más fuertes (excepto oxicodona) y algunos AINE	La disponibilidad varía por región en el mundo.	[10]
Oral	La mayoría de los opioides, excepto fentanilo y buprenorfina	Método más común y preferido de administración.	[10]
Rectal	Morfina, metadona	Inicio similar al de la administración oral; posiblemente mejor absorción. Puede ser útil para pacientes pediátricos y aquellos en la etapa final de la vida.	[1]
Subcutánea	Morfina, diamorfina, fentanilo, hidromorfona, ketoprofeno, metadona	Beneficio similar al de la administración intravenosa; considerarlo como alternativa si no hay capacidad oral.	[1,2,26]
Sublingual	Fentanilo, buprenorfina	Se usa principalmente para el dolor intercurrente.	[25,16]
Tópica	Lidocaína	Principalmente aplicación de anestésicos tópicos.	[10]
Transdérmica	Fentanilo, buprenorfina	Eficacia similar a la de las sustancias orales para dolor moderado a intenso en pacientes sin tratamiento previo con opioides.	[1]
Transmucosa	Fentanilo	Se usa principalmente para el dolor intercurrente.	[25]

Formulaciones de fentanilo de inicio rápido

Los opioides de inicio rápido se formulan para proporcionar una analgesia rápida sin usar la vía parenteral. El fentanilo, un opioide sintético 50 a 100 veces más potente que la morfina, está disponible en una variedad de métodos de administración para ofrecer más opciones para el manejo del color intercurrente.[27] Junto con el rápido inicio de acción, estos productos evitan el efecto de primer paso del metabolismo hepático y la digestión intestinal.

Todos los productos del fentanilo de acción rápida se intentan solo para su uso en los pacientes que ya toleran los opioides y no se inician en pacientes sin tratamiento previo con opioides. Sin embargo, ninguno es bioequivalente a otros; esto hace que el intercambio de dosis sea complicado y exige un ajuste de la dosis de cada producto individual, sin tener en cuenta las dosis anteriores de otro producto de fentanilo. El plan de ajuste de la dosis es único para cada producto y es fundamental que la información del producto se revise de forma individual cuando se utiliza cada producto. El riesgo de adicción con estas sustancias de inicio rápido no se ha dilucidado. En los Estados Unidos, la prescripción de estas sustancias requiere la inscripción en el programa Estrategias de Evaluación y Mitigación del Riesgo (REMS) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Cuadro 4. Vías de administración del fentanilo

Fármaco	Dosis inicial (µg)	Tmax (mediana, minutos)	Comentarios	Pruebas
CP = controlado con placebo; DE = doble enmascaramiento; ECA = ensayo controlado aleatorizado; Tmax = tiempo hasta la concentración máxima en la sangre.
Pastillas de fentanilo transmucosas (Actiq, genérico)	200	20–40	Pastilla en barra, friccionada contra la mejilla. El contenido de azúcar puede aumentar las caries dentales.	ECA múltiples en los que se observa un beneficio en comparación con un placebo y la morfina oral.
Comprimido de fentanilo yugal (Fentora)	100, 200 o 400	35–45	La mucositis puede afectar la absorción. Antes de usarlo, humedecer la boca si está seca.	ECA en el que se observa un beneficio en comparación con un placebo y un estudio sin enmascaramiento en el que se observa un beneficio para el recate del dolor; más rápido que la oxicodona.
Película de fentanilo yugal (Onsolis)	200	60	Antes de usarlo, humedecer la boca si está seca.	ECA, CP y DE muestran beneficio.
Aerosol nasal de fentanilo (Lazanda)	100	15–21	El tubo contiene residuo de fentanilo cuando está vacío; esto exige su eliminación especial. No usarlo con aerosoles descongestionantes.	ECA, CP y DE muestran beneficio. En un ECA sin enmascaramiento se observó un beneficio en comparación con el fentanilo transmucoso y la morfina oral.
Aerosol sublingual de fentanilo (Subsys)	100	40–75	Contiene residuo de fentanilo cuando está vacío; esto exige su eliminación especial.	En un ECA sin enmascaramiento y en uno CP se observó beneficio.
Comprimido sublingual de fentanilo (Abstral)	100	30–60	La mucositis puede afectar la absorción. Antes de usarlo, humedecer la boca si está seca.	Múltiples ECA CP muestran beneficio

Metadona

La metadona es tanto un agonista del receptor μ como un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA); se puede administrar por múltiples vías (oral, intravenosa, subcutánea y rectal); tiene una vida media larga (de 13 a 58 horas) y rápido inicio de acción; como es de bajo costo, es una opción atractiva para el control del dolor del cáncer. Debido a sus propiedades de NMDA, la metadona puede ser particularmente útil para el manejo de la neurotoxicidad inducida por opioides, la hiperalgesia y el dolor neuropático, aunque se necesitan más estudios para confirmar estos beneficios teóricos. La metadona es más inocua para los pacientes con insuficiencia renal y se prefiere para las personas con alergias conocidas a los opioides porque es un opioide sintético. Sin embargo, la metadona también tiene varias desventajas, incluso interacciones farmacológicas, riesgo de prolongación del intervalo QT y una proporción equianalgésica variable; por este motivo, la rotación es más difícil.

Dadas las complejidades relacionadas con la administración de metadona, es importante que este opioide sea prescrito por médicos con experiencia que sean capaces de proporcionar un seguimiento cuidadoso. Puede estar indicada la referencia a un especialista en dolor o un equipo de cuidados paliativos.

El CYP3A4 y el CYP2D6 metabolizan la metadona. Los inductores del CYP3A4 (por ejemplo, ciertos anticonvulsivos y antirretrovirales) pueden reducir potencialmente su efecto analgésico.[28] En contraste, los sustratos/inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar la actividad de la metadona, incluso sus efectos secundarios. Para los médicos, el potencial de interacciones importantes con otros medicamentos puede significar que algunos fármacos necesitan ser reemplazados y que los pacientes necesiten un control adicional. Además, dado que la metadona es un sustrato de glicoproteína P, los medicamentos que inhiben la actividad de este transportador, tales como el verapamilo y la quinidina, pueden aumentar la biodisponibilidad de la metadona.

La metadona se relaciona con la prolongación del intervalo QT. Este riesgo aumenta en pacientes que reciben dosis altas (especialmente >100 mg/día) o con factores de riesgo prexistentes, incluso el tratamiento con algunos antineoplásicos. Para los pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, es importante llevar a cabo un electrocardiograma (ECG) de referencia antes del tratamiento con metadona. Se recomienda un ECG de seguimiento 2 a 4 semanas después del inicio de la metadona si el paciente tiene factores de riesgo conocidos, con la aparición de factor(es) de riesgo nuevo(s) para todos los pacientes y cuando las dosis de metadona llegan a 30 a 40 mg/día y 100 mg/día para todos los pacientes, independientemente del riesgo.[29]

Un grupo de investigadores notificó que la relación de conversión para cambiar de morfina oral a metadona varió entre 2,5 y 14,3, con mayor potencia a medida que aumentó la MEDD.[30] En un pequeño estudio retrospectivo, otros investigadores encontraron que la proporción equianalgésica para cambiar de metadona a morfina oral fue 4,7 para la metadona oral y de 13,5 para la metadona intravenosa.[31]

En una revisión sistemática se destacaron tres abordajes en la bibliografía para la conversión de la metadona;[32,33] sin embargo, como las pruebas fueron escasas, es difícil concluir qué abordaje fue superior. El ajuste posológico rápido de la metadona puede provocar depresión respiratoria demorada debido a su larga semivida.[34]

Efectos adversos

Los efectos adversos de los opioides son frecuentes y pueden interferir en el logro del control adecuado del dolor. No obstante, no todos los efectos adversos son causados por los opioides; también se deben evaluar otras características etiológicas. Los ejemplos de factores importantes incluyen síntomas de progresión de la enfermedad, afecciones comórbidas, interacciones farmacológicas (como analgésicos adyuvantes) y cuadros clínicos como la deshidratación o la desnutrición.[35] En general, las opciones para hacer frente a los efectos adversos relacionados con los opioides incluyen el manejo enérgico de los efectos adversos, la rotación de opioides o la reducción de la dosis. En la mayoría de los casos, no es posible formular recomendaciones definitivas.

Cuadro 5. Prevalencia relativa de efectos adversos de los opioides según duración del usoa

Efectos adverso	Prevalencia relativab		Comentarios
	Uso brevec	Uso crónicod
aLa prevalencia notificada puede diferir según la elección de opioide, la dosis, la vía de administración y la duración del uso.
bPrevalencia relativa: (–) ausente; (+) poco frecuente; (++) menos común; (+++) común.
cEl uso breve se define como el uso por ≤2 semanas, cuando se necesita y luego de un aumento importante de la dosis.
dEl uso crónico se define como el uso constante durante >2–3 meses en dosis estables.
Cardiovascular
Hipotensión	+	+	Principalmente con opioides intravenosos.
Sistema nervioso central
Sedación	+++	+	Más común tras la iniciación del uso de opioides y el aumento de la dosis.[36]
Mareos	++	+	[10]
Delirium o alucinaciones	+	+	[10]
Deterioro del estado cognitivo	++	+	[10]
Trastornos del sueño	++	+	[10]
Gastrointestinal
Náuseas	+++	+	El ajuste lento de aumento de la dosis reduce el riesgo. Tasas más bajas con hidromorfona vs. morfina.[36,37]
Vómitos	++	+	[10]
Estreñimiento	+++	+++	[38]
Sistema nervioso autónomo
Xerostomía	+++	+	[10]
Disfunción de la vejiga o retención urinaria	+	+	[10]
Respiratorio
Depresión respiratoria	+	–	Extremadamente poco frecuente si se usa de modo adecuado.[36]
Dermatológico
Prurito	++	–	Más común con analgesia vertebral.[36]
Misceláneo
Hiperalgesia	–	+	Observado más comúnmente con neurotoxicidad inducida por opioides. Puede ser más común con morfina e hidromorfona.[39]
Endocrinopatía o hipogonadismo por opioides	–	+	[40,41]
Hipoglucemia	+	+	Se puede observar en pacientes que reciben tramadol o metadona. Es más común en diabéticos.

Efectos en el sistema nervioso central

Los efectos adversos en el Sistema nervioso central (SNC) se pueden atribuir a la actividad anticolinérgica de los opioides o al efecto directo en las neuronas.[42,43] La sedación y la somnolencia son efectos adversos comunes, pero normalmente transitorios. Los pacientes que tienen problemas persistentes se pueden beneficiar con la rotación de opioides. El metilfenidato se ha propuesto como intervención para reducir los efectos sedantes inducidos por los opioides.[44,45] Los efectos de los opioides en el funcionamiento cognitivo o psicomotor no están bien establecidos. Dada la incidencia de sedación, se ejerce precaución cuando se inicia un opioide o cuando se necesita aumentar la dosis. Sin embargo, hay menos pruebas de que los pacientes que usan dosis crónicas estables presenten deterioro cognitivo o motor.[46]

Si bien el delirium se relaciona con opioides, suele ser de origen multifactorial.[47] En un estudio retrospectivo, 80 % de los casos de delirium no estaban relacionados con los opioides.[48] (Para obtener más información acerca del tratamiento del delirium, consultar la sección sobre Delirium en el sumario del PDQ Etapa final de la vida).

Depresión respiratoria

La depresión respiratoria inducida por opioides puede obedecer a un embotamiento de la respuesta quimiorreceptora al dióxido de carbono, así como a concentraciones de oxígeno y función mecánica pulmonar alterada que es necesaria para la ventilación eficiente y el intercambio de gases.[49] La depresión respiratoria inducida por opioides se puede manifestar por una disminución de la frecuencia respiratoria, hipoxemia o aumento de dióxido de carbono total exhalado.[50] No se conoce la prevalencia de depresión respiratoria, pero rara vez se produce con el uso y ajuste de la dosis adecuados.[51-54]

Si se cree que la depresión respiratoria se relaciona con los opioides (por ejemplo, en conjunción con pupilas fijas y sedación), puede ser útil la naloxona, un antagonista competitivo no selectivo de los opioides; sin embargo, se debe considerar un ajuste cuidadoso de la dosis porque puede hacer peligrar el control del dolor y precipitar síntomas de abstinencia en personas dependientes de los opioides. Debido a la semivida larga de la metadona, puede ser necesaria una infusión de naloxona por la depresión respiratoria que causa la metadona.

Náuseas y vómitos

Las náuseas inducidas por opioides se presentan hasta en dos tercios de los pacientes que reciben opioides; la mitad de los pacientes experimentan vómitos.[55] Los opioides causan náuseas y vómitos debido al realce de la sensibilidad vestibular, por efectos directos sobre la zona desencadenante de los quimiorreceptores y por el vaciado gástrico diferido.[56] Se puede comenzar a administrar antieméticos desde el principio en los pacientes con riesgo de presentar náuseas o iniciarlos una vez que aparecen los síntomas. Se puede presentar tolerancia a las náuseas y vómitos inducidos por opioides (OINV); los síntomas se deben resolver en el término de una semana. Si los síntomas persisten pese al tratamiento con antieméticos, se puede considerar la rotación de opioides o investigar otras causas de las náuseas.

Las OINV se tratan con muchos de los mismos fármacos antieméticos que se utilizan para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. Aunque se han propuesto muchos regímenes antieméticos para la OINV, no hay un estándar actual.[56] La dopamina, la serotonina y la histamina estimulan la zona desencadenante de los quimiorreceptores. La metoclopramida puede ser una opción particularmente atractiva debido a sus dobles efectos antieméticos y procinéticos. Para tratar las OINV se han usado otros antagonistas de la dopamina, incluso proclorperazina, prometazina y olanzapina. Para los pacientes cuyas náuseas empeoran con los cambios posición, se ha encontrado que es eficaz un parche de escopolamina. Si bien se pueden utilizar antagonistas de la serotonina como el ondansetrón, estos podrían empeorar el estreñimiento de los pacientes que ya toman opioides.

Estreñimiento

El estreñimiento es el efecto adverso más común de tratamiento con opioides: se presenta en 40 a 95 % de los pacientes.[57] Se puede presentar después de una sola dosis de morfina; los pacientes generalmente no desarrollan tolerancia al estreñimiento inducido por opioides. El estreñimiento crónico puede producir la formación de hemorroides, dolor rectal, obstrucción intestinal y retención fecal.

Los opioides causan el estreñimiento por la disminución del peristaltismo, que se produce por la reducción de las secreciones gástricas y las contracciones musculares longitudinales relajantes; ello resulta en materia fecal seca y endurecida.[58] El estreñimiento se exacerba por la deshidratación, la inactividad y condiciones comórbidas tales como la compresión de la médula espinal. Se anima a los pacientes a mantener una hidratación adecuada, ingerir fibras y realizar ejercicio regular, además de tomar laxantes.

Con la iniciación de opiáceos se comienza con un laxante estimulante planificado. La adición de un laxante emoliente no ofrece ningún beneficio adicional.[59,60] La dosis de laxantes se ajustan con el objetivo de una deposición no forzada cada 1 a 2 días. Si el estreñimiento persiste a pesar de las medidas profilácticas, entonces se realiza una evaluación adicional de la causa y la gravedad del estreñimiento. Después de que se descarta la obstrucción y la retención fecal, se tratan otras causas del estreñimiento (como la hipercalcemia).

En este entorno, no se dispone de pruebas como para recomendar una clase laxante sobre otro. Los medicamentos apropiados son bisacodilo, polietilenglicol, hidróxido de magnesio, lactulosa, sorbitol y citrato de magnesio. En el entorno de neutropenia o trombocitopenia, generalmente se evitan los supositorios.

La metilnaltrexona y el naloxegol son antagonistas de los opioides de acción periférica que están aprobados para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a los regímenes de laxantes convencionales. Los laxantes se interrumpen antes de iniciar los antagonistas de los opioides de acción periférica. Estas sustancias no se utilizan si se sospecha leo posoperatorio u obstrucción mecánica del intestino.[61,62]

Hiperalgesia

La hiperalgesia inducida por opioides (OIH), que se define como "la necesidad de niveles cada vez más altos de opioides para mantener la analgesia después de la exposición repetida a los fármacos", un fenómeno clínico que se ha diferenciado de la tolerancia a los opioides en la bibliografía de investigación.[39,63-66]

Es necesario estudiar más su importancia clínica pues este problema puede ser poco apreciado en la práctica clínica.

Si se sospecha OIH, es apropiado obtener una historia clínica y un examen físico minucioso. Los cambios en la percepción del dolor y el aumento de las necesidades de opioides pueden obedecer a una OIH, tolerancia a los opioides o progresión de la enfermedad. No hay ninguna recomendación estándar para el diagnóstico y tratamiento de la OIH. Una tentativa de reducciones graduales de dosis de opioides puede conducir a una mejora del dolor por OIH. Sin embargo, esto puede ser psicológicamente angustiante para los pacientes de cáncer que necesitan tratamiento con opioides. La rotación de opioides es una estrategia empleada con frecuencia si se presentó tolerancia a los opioides. Debido a su mecanismo de acción como agonista del receptor de opioides y antagonista del receptor de NMDA, la metadona es un opioide ideal para el cambio. Dadas las similitudes entre la OIH y el dolor neuropático, se ha recomendado la adición de una medicación adyuvante tal como la pregabalina.[39]

Endocrinopatía inducida por opioides

La endocrinopatía inducida por opioides (OE) es el efecto de los opioides administrados a largo plazo en el eje hipotalámico hipofisario suprarrenal y el eje hipotalámico hipofisario gonadal. Los opioides actúan sobre los receptores de opioides en el hipotálamo y disminuyen la emisión de la hormona liberadora de gonadotropina.[67] Esto produce una disminución de la liberación de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante y, finalmente, una reducción de la testosterona y el estradiol liberado por las gónadas. Estos efectos se presentan tanto en hombres como en mujeres.[41] Los pacientes pueden exhibir síntomas de hipogonadismo, como disminución de la libido, disfunción eréctil, amenorrea o menstruaciones irregulares, galactorrea, depresión y sofocos.

El tratamiento para el OE no está bien establecido. Un grupo de investigadores realizó un estudio piloto sin enmascaramiento de 24 semanas de un parche de testosterona aplicado a 23 hombres con deficiencia de andrógenos inducida por opioides y notificó una mejora en los síntomas de esta deficiencia, el funcionamiento sexual, el estado de ánimo, la depresión y la concentración de hematocrito.[68] No hubo ningún cambio en el uso de opioides. Después de un análisis exhaustivo de los riesgos en función del beneficio, se puede ofrecer terapia de reemplazo hormonal a hombres y mujeres con OE. El reemplazo de testosterona está contraindicado en hombres con cáncer de próstata; la terapia de reemplazo de estrógeno puede estar contraindicada para pacientes de cáncer de mama y de ovario, y se relaciona con riesgos de salud graves.

Cambios inmunitarios inducidos por opioides

Los opioides tienen efectos inmunomoduladores producidos por mecanismos neuroendocrinos y efectos directos sobre los receptores de opioides en las células inmunitarias.[69] Los opioides pueden alterar el desarrollo, diferenciación y función de las células inmunitarias, causando inmunodepresión.[40] Diferentes opioides causan diferentes efectos sobre el sistema inmunitario. En modelos de ratones y ratas, la metadona es menos inmunodepresora que la morfina. En contraste, el tramadol mejora la actividad de las células citolíticas naturales. Se necesita más investigación para determinar la verdadera importancia clínica de la inmunodepresión inducida por opioides, tales como el riesgo de infecciones.

Rotación de opioides

Se puede necesitar la rotación o el cambio de opioides cuando se presenta una de las siguientes situaciones:[70,71]

El paciente experimenta efectos secundarios más allá de los que se pueden controlar con medidas simples. Por ejemplo, la presencia de neurotoxicidad inducida por opioides (como, mioclonía, alucinaciones, sueños vívidos, hiperalgesia o delirium) casi siempre justifica la rotación de opioides.
El control del dolor sigue siendo subóptimo a pesar de un esfuerzo activo para ajustar la dosis de opioides. Idealmente, se aumenta la dosis de opioide hasta el grado más alto tolerable para el paciente antes de realizar el cambio para evitar el abandono prematuro de un opioide.
Se necesita un cambio por motivos logísticos, como el cambio de la vía de administración (por ejemplo, de intravenosa a oral, en preparación para el alta del paciente, o de oral a parches debido a una odinofagia grave); la necesidad de reducir al mínimo la toxicidad con la aparición de una insuficiencia hepática o renal (por ejemplo, de morfina a fentanilo o metadona), y las consideraciones de costo (por ejemplo, oxicodona de acción prolongada a metadona).

La selección de un opioide depende de la razón para la rotación. Todos los opioides fuertes tienen perfiles de eficacia y efectos secundarios similares en dosis equianalgésicas. Debido a la falta de factores predisponentes de opioides específicos, se necesitan ensayos empíricos para identificar el opioide ideal. Si la neurotoxicidad inducida por opioides es la razón del cambio, puede que no importe a qué opioide se cambió, siempre y cuando se trate de un fármaco diferente. Es importante destacar que la preferencia del paciente, los antecedentes de consumo de opioides, la vía de administración y el costo son consideraciones necesarias antes de tomar la decisión final.

En un estudio de rotación de opioides en el entorno ambulatorio de cuidados paliativos se reveló que aproximadamente un tercio de los 385 pacientes consecutivos necesitaban una rotación de opioides, sobre todo para el dolor no controlado (83 %) y la neurotoxicidad inducida por opioides (12 %).[72] La tasa de éxito fue de 65 %, con una mediana de mejora del dolor de 2 puntos de cada 10 (la diferencia mínima clínicamente importante es 1 punto).[73]

Barreras relacionadas con el uso de opioides

Las barreras para el uso adecuado de opioides en el tratamiento del dolor por cáncer incluyen malentendidos o concepciones erróneas de los proveedores de atención de la salud, los pacientes y la sociedad acerca de los opioides. Un grupo de investigadores encuestó a 93 pacientes de cáncer atendidos en una práctica académica en Australia para entender las barreras del paciente para usar opioides.[74] Un tercio de los pacientes informaron grados altos de dolor que afectaban de modo negativo la actividad, el estado de ánimo, el sueño y el goce de la vida. Porcentajes altos de pacientes informaron sobre su preocupación por la adicción (76 %) o los efectos secundarios (67 %). Además, los pacientes manifestaron su preocupación de que el dolor representaba la progresión de la enfermedad (71 %), que estaban distrayendo al médico (49 %) o que no iban a ser considerados como un "buen paciente" (46 %).[74] Los pacientes con dolor más intenso fueron más propensos a expresar sus preocupaciones acerca de los efectos secundarios y menos propensos a utilizar métodos no convencionales para controlar el dolor. Los resultados fueron similares a los de una encuesta de pacientes estadounidenses realizada la década anterior.[75]

Las barreras percibidas por el médico para prescribir opioides tienden a estar en paralelo a las del paciente.[76] Los médicos y otros proveedores de atención de la salud tienen creencias que inhiben la prescripción; por ejemplo, acerca de la adicción. Además, hay un déficit importante de conocimiento que conduce a una dosificación inadecuada de los opioides y a la falta de abordaje de los efectos secundarios.

Otras barreras para la prescripción de opioides y el cumplimiento del régimen terapéutico son los costos del abuso y el uso indebido de los opioides, que se estiman que llegan a billones de dólares e incluyen el aumento de las tasas de mortalidad.[77] Como consecuencia, muchos estados han establecido programas de vigilancia de medicamentos recetados y la FDA exige REMS para ciertos opioides (como productos de fentanilo de acción rápida), lo que podría servir como una barrera adicional a la prescripción de opioides. Otras barreras son las listas limitadas o escasas de opioides y de reintegros.

Hepatopatía

El hígado tiene una función importante en el metabolismo y la farmacocinética de los opioides y la mayoría de los fármacos. El hígado produce enzimas que intervienen en dos formas de metabolismo: fase 1 del metabolismo (reacciones de modificación, CYP) y fase 2 del metabolismo (reacciones de conjugación y glucuronidación).[28]

La metadona y el fentanilo no se ven afectados por la hepatopatía y son fármacos de elección en pacientes con insuficiencia hepática.[78,79]

La morfina, la oximorfona y la hidromorfona experimentan glucuronidación exclusivamente. El CYP2D6 metaboliza la codeína, la hidrocodona y la oxicodona; el CYP3A4 y el CYP2D6 metabolizan la metadona, y el CYP3A4 metaboliza el fentanilo.[28] La insuficiencia hepática afecta tanto las enzimas del CYP como los procesos de glucuronidación. La ficha técnica recomienda precaución cuando se prescriban opioides a pacientes con insuficiencia hepática.

En el caso de la cirrosis, aumentan la vida media de eliminación y las concentraciones máximas de morfina.[80] La hepatopatía moderada a grave aumenta las concentraciones máximas y el área bajo la curva (AUC) tanto de la oxicodona como de su metabolito principal, la noroxicodona.[81] Las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC de otro metabolito activo, la oximorfona, se redujeron en 30 y 40 %, respectivamente.[81]

Aunque la oximorfona en sí misma no experimenta el metabolismo mediado por CYP, el CYP2D6 metaboliza una porción de la dosis de oxicodona a oximorfona. El fracaso de la conversión de la oxicodona a oximorfona puede producir la acumulación de oxicodona y noroxicodona, con un aumento relacionado de episodios adversos. La hepatopatía aumenta la biodisponibilidad de oximorfona a medida que empeora el funcionamiento hepático.[82]

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal afecta la excreción de morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona e hidrocodona. La metadona y el fentanilo son inocuos para administrar a pacientes con insuficiencia renal, aunque hay algunas pruebas de que la uremia afecta la extracción hepática del fentanilo.[83]

Cuando los pacientes con insuficiencia renal reciben hidromorfona y morfina, se acumulan la hidromorfona y los metabolitos de la morfina, con el potencial de causar efectos adversos neuroexcitadores. La morfina, que tiene un riesgo más alto de acumulación del fármaco y de metabolitos, se puede utilizar para pacientes con insuficiencia renal leve, pero exige la dosificación a intervalos menos frecuentes o una dosis diaria inferior para proporcionar un beneficio con una inocuidad adecuada.[81] En pacientes con nefropatía crónica en estadio III a estadio IV (tasa de filtración glomerular <59 cc/min), la morfina puede no ser deseable.[81]

Hay informes contradictorios sobre la inocuidad de la hidromorfona para pacientes con insuficiencia renal. En una serie de casos se indica que los efectos adversos aumentan en intensidad cuando se administra hidromorfona por infusión continua a los pacientes con insuficiencia renal.[84] En otras series, se indica que su uso es inocuo.[85] Aunque la insuficiencia renal afecta la oxicodona más que la morfina, no hay acumulación crítica de un metabolito activo que produzca episodios adversos.[81]

Opioides y riesgo de adicción

En los Estados Unidos, el número de recetas de opioides y de muertes causadas por analgésicos se cuadruplicó entre 1999 y 2013.[86] Se calculó que, solo en 2013, dos millones de estadounidenses habían abusado de opioides o tenían una dependencia a estos y se presentaron 22 767 muertes relacionadas con sobredosis de medicamentos de venta con receta médica. Aunque la mayoría de los pacientes de cáncer que reciben opioides recetados los consumen sin complicaciones, en un estudio se calculó que hasta 8 % de los pacientes de cáncer pueden ser adictos a los opioides.[87] Por lo tanto, es importante que los médicos que tratan el dolor de los pacientes con cáncer brinden un control minucioso y establezcan prácticas de prescripción inocua de opioides.[88]

La mayoría de los pacientes comienzan el tratamiento con opioides después de un episodio agudo, como una crisis de dolor por la progresión del cáncer o la cirugía.[89] A veces, el tratamiento del cáncer y sus efectos conducirán a un aumento del uso de opioides: cerca de 10 % de los pacientes continuarán tomando el equivalente a 30 mg diarios de hidrocodona 1 año después de la cirugía curativa.[90] Todos los pacientes que toman opioides necesitan someterse a una evaluación del riesgo de abuso o adicción.[89]

La adicción se define como el uso continuado y compulsivo de un fármaco a pesar del daño. Muchas otras afecciones se pueden identificar erróneamente como adicción; es importante que los médicos las distingan entre sí.[91] Estas afecciones son las siguientes:[92,93]

Comportamiento aberrante: comportamiento que excede los límites del plan acordado de tratamiento que se establece lo antes posible en la relación médico-paciente.[94]
Afrontamiento químico: uso de opioides para hacer frente al sufrimiento emocional que se caracteriza por el uso inapropiado o excesivo de opioides.[93]
Desvío: redirección de un medicamento recetado de su usuario previsto a otra persona.
Uso indebido: uso inadecuado de un medicamento, ya sea intencional o no.
Dependencia física: trastorno por el que la interrupción brusca del consumo del fármaco provoca síndrome de abstinencia.
Pseudoadicción: trastorno que se caracteriza por comportamientos como el acaparamiento de medicamentos que imita la adicción, pero que son impulsados por un deseo de aliviar el dolor; habitualmente, es señal de un dolor infratratado o ansiedad de que el dolor futuro será infratratado.
Automedicación: uso de un medicamento para aliviar el estrés, o trastornos como la depresión o la ansiedad sin consultarlo a un profesional de la salud.
Abuso de sustancias: modelo inadaptado de consumo de sustancias que conduce a un considerable deterioro o sufrimiento.
Tolerancia: fenómeno en el que la analgesia disminuye a medida que el cuerpo se acostumbra a una dosis determinada de un fármaco, lo que exige una dosis más alta para lograr el mismo efecto analgésico.[92]

Los siguientes comportamientos aberrantes pueden indicar adicción o abuso; es necesaria una evaluación adicional para hacer el diagnóstico:

Queja agresiva de la necesidad de más medicamentos.
Acaparamiento de fármacos durante los períodos de reducción de los síntomas.
Adquisición de medicamentos similares de otras fuentes médicas.
Solicitud de medicamentos específicos.
Informes de efectos psíquicos que el médico no intentó lograr.
Resistencia a un cambio de tratamiento relacionada con efectos adversos tolerables acompañados de expresiones de ansiedad vinculadas con el retorno de síntomas graves.
Resistencia a la derivación a un profesional de la salud mental.
Uso no autorizado del medicamento para tratar otro síntoma o uso del fármaco para un síntoma menor (por ejemplo, el uso de fentanilo para una cefalea leve).
Aumento no autorizado de la dosis u otra falta de cumplimiento terapéutico en una o dos ocasiones.
Múltiples alergias sin confirmar a varios opioides.

Cuadro 6. Instrumento de mitigación de riesgos para evaluar el uso inadecuado de opioidesa

Instrumento	Descripción	Comentarios
aAdaptado de DiScala SL, Lesé MD: Chronic pain. En: Murphy JE, Lee MW, eds.: Pharmacotherapy Self-Assessment Program. Book 2: CNS/Pharmacy Practice. Lenexa, Kan: American College of Clinical Pharmacy, 2015, p. 102.
Current Opioid Misuse Measure (COMM)	Instrumento de 17 puntos para la autoevaluación de los pacientes	Identifica comportamientos aberrantes; para personas con dolor crónico que ya usan opioides.
Diagnosis, Intractability, Risk, Efficacy (DIRE)	Instrumento de 8 puntos	Determina el riesgo del uso a largo plazo de opioides en aquellos con dolor crónico; evalúa la eficacia del régimen.
Opioid Risk Tool (ORT)	Instrumento de 5 puntos	Pronostica comportamientos aberrantes o relacionados con los fármacos.
Prescription Drug Use Questionnaire (Self-Report) (PDUQp)	Instrumento de evaluación de 31 puntos	Evalúa y pronostica el uso indebido de opioides en aquellos con dolor crónico.
Pain Medication Questionnaire (PMQ)	Instrumento de 26 puntos	Evalúa el riesgo de uso indebido de opioides en aquellos con dolor crónico.
Screening Instrument for Substance Abuse Potential (SISAP)	Instrumento de 5 puntos	Evalúa aquellos con antecedentes de abuso de sustancias y el riesgo del uso indebido de opioides; se utiliza en el entorno de atención primaria.
Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain (SOAPP) Version 1.0	Instrumento de 24 puntos	Evalúa el riesgo del tratamiento a largo plazo con opioides en aquellos con dolor crónico.
Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain—Revised (SOAPP-R)	Instrumento de 24 puntos	Evalúa a aquellos que ya toman opioides o a quienes están por comenzar (antes del inicio del tratamiento).

Los factores de riesgo de abuso de opioides incluyen el tabaquismo, los trastornos psiquiátricos, los antecedentes de abuso sexual infantil, y los antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias.[91] Los instrumentos de detección ayudan a evaluar el riesgo. Los instrumentos comunes son el Opioid Risk Tool (ORT),[95] el Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain–Revised (SOAPP-R) y el [96] Screening Instrument for Substance Abuse Potential (SISAP).[92,97] La elección del instrumento a utilizar depende del tipo de consultorio. El ORT es breve y útil para consultorios con numerosos pacientes.[92]

La evaluación de riesgos determina la estructura del tratamiento, que puede variar de una estructura mínima a más estructura. El tratamiento con opioides altamente estructurado exige abordajes tales como visitas frecuentes, lo que limita el número de comprimidos por receta, la atención de otros especialistas y análisis de drogas en la orina.[91] Los acuerdos sobre los opioides describen lo que se espera del paciente, brindan educación sobre el almacenamiento de medicamento, y delimitan un comportamiento aceptable e inaceptable.[98] Se enseña a los pacientes que deben salvaguardar sus medicamentos "como sus billeteras" para protegerlos contra el desvío. Además, las normas estatales para el uso crónico de opioides, la vigilancia estatal del estado de la receta y la participación de farmacéuticos pueden reducir la posibilidad de empeorar la conducta adictiva.[99]

Los análisis de drogas en la orina que se realizan al azar se utilizan para los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento con opioides y aquellos que reciben opioides a largo plazo.[100] Un análisis de drogas en la orina que demuestre la ausencia de opioides recetados puede ser útil porque indica desviación o el almacenamiento; un análisis de drogas en la orina que revele el uso simultáneo de otros medicamentos no prescritos o sustancias ilícitas también puede ser informativo. Debido a que se dispone de muchos tipos diferentes de análisis de drogas en la orina, los médicos se pueden familiarizar con los tipos y la interpretación de las pruebas disponibles en su localidad. El laboratorio médico puede identificar la sustancia en cuestión. Los médicos utilizan los análisis de drogas en la orina de manera diferente: al principio del tratamiento, episódicamente o en el momento de la transición al tratamiento con opioides a largo plazo. La evaluación de riesgos ayuda a determinar la frecuencia de los análisis de drogas en la orina.[100]

La disuasión farmacológica se ha convertido en otra opción diseñada para impedir el uso indebido y el abuso porque impide obtener efectos eufóricos del uso de opioides.[100] La creación de barreras al aumento de la biodisponibilidad de opioides es un método de disuasión farmacológica. Los abordajes han incluido la adición de un antagonista opioide a la formulación [101] o la adición de niacina para crear un mal sabor en la boca si se toman demasiadas pastillas.[102] La incorporación de un opioide en una matriz que no se puede obtener por trituración o extracción química es otro elemento de disuasión farmacológica.[103]

Gabapentina y pregabalina

La gabapentina y la pregabalina se relacionan estructuralmente con el neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA), pero no afectan la fijación del GABA. En lugar de ello, se unen a la subunidad α2δ-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje, que puede producir una disminución de la excitabilidad neuronal en las neuronas sensoriales relacionadas con el dolor. Estos fármacos han sido ampliamente estudiados para el tratamiento de los síndromes de dolor neuropático (para obtener más información, consultar la sección Abordaje del dolor neuropático de este sumario) y como agentes adyuvantes con opioides.

Estos medicamentos pueden causar sedación, mareos, edema periférico, náuseas, ataxia y xerostomía. El ajuste ascendente gradual de la gabapentina hasta un máximo de 3600 mg por día y de pregabalina a 300 mg por día puede ayudar con la sedación y los mareos dependientes de la dosis. Además, las dosis iniciales de gabapentina se pueden administrar antes de acostarse para ayudar a tolerar la sedación. Es necesario ajustar las dosis de ambos fármacos para pacientes con insuficiencia renal.[10,104]

Venlafaxina y duloxetina

Los medicamentos antidepresivos venlafaxina y duloxetina han demostrado cierta eficacia en el tratamiento de síndromes de dolor neuropático. La venlafaxina y la duloxetina son inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) aprobados inicialmente para la depresión; sin embargo, ambos se utilizan, con una indicación no recogida en la ficha técnica, para tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ). Tanto la serotonina como la norepinefrina tienen una función importante en la analgesia.

La dosificación común de la duloxetina varía entre 30 y 60 mg por día. Los efectos secundarios incluyen náuseas, cefalea, fatiga, xerostomía y estreñimiento.[105] La duloxetina se evita en pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal grave; conlleva un aumento del riesgo de hemorragia.

La venlafaxina inhibe la recaptación de serotonina más intensamente en dosis bajas; la norepinefrina la inhibe más intensamente en dosis más altas; pueden ser necesarias dosis más altas para aliviar la NPIQ.[106]

La venlafaxina se puede iniciar en dosis de 37,5 mg, con una dosis máxima de 225 mg por día. Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, cefalea, somnolencia, e hipertensión con las dosis más altas. Estos efectos disminuyen con el uso de formulaciones de acción prolongada. La venlafaxina se utiliza con precaución en pacientes con trastorno bipolar o antecedentes de convulsiones; la dosis se ajusta para pacientes con insuficiencia renal o hepática. Si se decide interrumpir la administración de venlafaxina, un ciclo lento de disminución progresiva puede ayudar a reducir al mínimo los síntomas de abstinencia.

Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) amitriptilina, desipramina y nortriptilina se usan para tratar muchos síndromes de dolor neuropático. Estos medicamentos mejoran las vías inhibitorias del dolor mediante el bloqueo de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina.

Los ATC tienen efectos anticolinérgicos, antihistamínicos y antiadrenérgicos que causan xerostomía, somnolencia, aumento de peso e hipotensión ortostática. Las interacciones farmacológicas importantes son una preocupación, como la interacción con anticolinérgicos, medicamentos psicoactivos, antiarrítmicos de clase IC e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debido a estos efectos adversos e interacciones farmacológicas, los ATC se utilizan con precaución en pacientes de edad avanzada, pacientes con trastornos convulsivos y aquellos con cardiopatía preexistente.

Corticosteroides

Escasean los datos de alta calidad que demuestren la eficacia de los corticosteroides para tratar el dolor del cáncer. Una revisión sistemática de la bibliografía condujo a la evaluación de cuatro ensayos controlados aleatorizados y concluyó que hay pruebas de grado bajo para indicar que los corticosteroides tienen una actividad moderada en el tratamiento del dolor del cáncer.[107] En un estudio pequeño pero bien diseñado, no se observó un beneficio de la adición de corticosteroides a la analgesia de los opioides en el corto plazo (7 días).[108]

A pesar de la falta de pruebas convincentes, los corticosteroides se utilizan a menudo en el ámbito clínico. Los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona y prednisona) se pueden utilizar como analgésicos adyuvantes para el dolor del cáncer que se origina en el hueso, la neuropatía y la obstrucción intestinal maligna. Los mecanismos de acción analgésica incluyen disminución de la inflamación, disminución del edema peritumoral, y modulación de la actividad neuronal y la plasticidad.[109]

Aunque no hay una dosis establecida de corticosteroides en este entorno, las recomendaciones oscilan de un ensayo de tratamiento con dosis bajas de 1 a 2 mg de dexametasona o 5 a 10 mg de prednisona 1 o 2 veces por día,[110] hasta 10 mg de dexametasona 2 veces por día.[111] En un ensayo aleatorizado, se demostró que la dexametasona (8 mg en el día de radioterapia y cada día durante los 4 días siguientes) reduce la incidencia de las crisis de dolor en comparación un placebo.[112] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Radioterapia de haz externo de este sumario). Los efectos secundarios inmediatos incluyen hiperglucemia, insomnio, inmunodepresión y trastornos psiquiátricos. Los graves efectos a largo plazo de miopatía, úlcera péptica, osteoporosis, y síndrome de Cushing alientan el uso a corto plazo. Si se toman durante más de 3 semanas, los corticosteroides se disminuyen progresivamente a medida que el dolor mejora, cuando es posible. Si se continúa con los corticosteroides a largo plazo, se puede considerar la profilaxis de las infecciones. Se prefiere la dexametasona porque tiene pocos efectos mineralocorticoides, lo que produce la reducción de la retención de líquidos; sin embargo, no presenta interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.

Bisfosfonatos y denosumab

La clase de fármacos bisfosfonatos inhibe la reabsorción osteoclástica, disminuyendo el dolor óseo y las complicaciones óseas relacionadas con el cáncer que se metastatizó a los huesos. El pamidronato y el ácido zoledrónico disminuyen el dolor óseo causado por el cáncer, permiten reducir el uso de analgésicos y mejoran la calidad de vida de pacientes con metástasis óseas.[113-116] Las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) para el uso de estas sustancias modificadoras de los huesos en pacientes de cáncer de mama y mieloma especifican que no se deben utilizar como monoterapia sino como parte de un régimen de tratamiento que incluya analgésicos e intervenciones no farmacológicas.[117,118] Los bisfosfonatos pueden causar una reacción de fase aguda que se caracteriza por fiebre, síntomas parecidos a la gripe, artralgia y mialgia que puede durar hasta 3 días después de la administración. Los efectos adversos adicionales son toxicidad renal, desequilibrios electrolíticos y osteonecrosis de la mandíbula.[119-121] Las dosis se ajustan para los pacientes con disfunción renal.

Se comparó una dosis única de ibandronato de 6 mg con una fracción única de radiación para el dolor óseo metastásico en 470 pacientes con cáncer de próstata.[122] Se permitió que los pacientes pasaran al otro grupo si no respondían después de 4 semanas. El dolor se evaluó a las 4, 8, 12, 26 y 52 semanas. La respuesta al dolor no presentó diferencia estadística entre los 2 grupos a las 4 y 12 semanas; sin embargo, la respuesta al dolor fue más rápida en el grupo de radioterapia. Cabe destacar que los pacientes que pasaron al otro grupo y recibieron ambos tratamientos presentaron una supervivencia general más prolongada que los pacientes que no cambiaron de grupo. Los autores concluyeron que el ibandronato es una alternativa viable a la radioterapia para tratar el dolor óseo metastásico cuando la radioterapia no es una opción.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL), previene la activación del precursor de osteoclastos y se utiliza principalmente para el tratamiento de las metástasis óseas. En una revisión de seis ensayos en los que se comparó el ácido zoledrónico con denosumab, se observó un retraso mayor en el tiempo hasta el empeoramiento del dolor con denosumab (riesgo relativo: 0,84; intervalo de confianza 95 %, 0,77–0,91).[123]

En comparación con el ácido zoledrónico, el denosumab produce efectos adversos similares con menor nefrotoxicidad y aumento de la hipocalcemia. Si bien no hay un ajuste para la disfunción renal, los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min tienen un riesgo más alto de presentar hipocalcemia. El denosumab puede ser más conveniente que el ácido zoledrónico, porque se administra con inyección subcutánea, no con infusión intravenosa; sin embargo, es significativamente menos efectivo en función del costo.[124]

Ketamina

La ketamina es un anestésico general disociativo aprobado por la FDA que se ha utilizado con una indicación no recogida en la ficha técnica en dosis subanestésicas para tratar el dolor del cáncer resistente a los opioides. En una revisión Cochrane de 2012 sobre la ketamina utilizada como coadyuvante de los opioides para tratar el dolor del cáncer, se concluyó que no hay pruebas suficientes para evaluar su eficacia en este entorno.[125]

La falta de beneficio demostrada clínicamente, los episodios adversos significativos y las interacciones farmacológicas relacionadas con el CYP3A4 limitan la utilidad de la ketamina en el tratamiento del dolor del cáncer. Es un antagonista del receptor NMDA que, en dosis bajas, produce analgesia, modula la sensibilización central y evita la tolerancia a los opioides. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de la ketamina por vía subcutánea en pacientes con dolor de cáncer crónico incontrolado, no se pudo demostrar un beneficio clínico neto cuando se añadió la ketamina al régimen de opioides del paciente.[126] Las reacciones adversas al fármaco incluyen hipertensión, taquicardia, efectos psicoticomiméticos, aumento de la presión intracraneal e intraocular, sedación, delirium y compromiso del funcionamiento de la vejiga.

Bibliografía

Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al.: Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 13 (2): e58-68, 2012. [PUBMED Abstract]
Mercadante S, Giarratano A: The long and winding road of non steroidal antinflammatory drugs and paracetamol in cancer pain management: a critical review. Crit Rev Oncol Hematol 87 (2): 140-5, 2013. [PUBMED Abstract]
Stockler M, Vardy J, Pillai A, et al.: Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 22 (16): 3389-94, 2004. [PUBMED Abstract]
Legeby M, Sandelin K, Wickman M, et al.: Analgesic efficacy of diclofenac in combination with morphine and paracetamol after mastectomy and immediate breast reconstruction. Acta Anaesthesiol Scand 49 (9): 1360-6, 2005. [PUBMED Abstract]
Israel FJ, Parker G, Charles M, et al.: Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Pain Symptom Manage 39 (3): 548-54, 2010. [PUBMED Abstract]
Tasmacioglu B, Aydinli I, Keskinbora K, et al.: Effect of intravenous administration of paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support Care Cancer 17 (12): 1475-81, 2009. [PUBMED Abstract]
Mitra R, Jones S: Adjuvant analgesics in cancer pain: a review. Am J Hosp Palliat Care 29 (1): 70-9, 2012. [PUBMED Abstract]
Vardy J, Agar M: Nonopioid drugs in the treatment of cancer pain. J Clin Oncol 32 (16): 1677-90, 2014. [PUBMED Abstract]
Nabal M, Librada S, Redondo MJ, et al.: The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med 26 (4): 305-12, 2012. [PUBMED Abstract]
Lexicomp Online. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc., 2019. Available online with subscription Notificación de salida. Last accessed July 15, 2019.
Wiffen PJ, Wee B, Moore RA: Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 7: CD003868, 2013. [PUBMED Abstract]
Bandieri E, Romero M, Ripamonti CI, et al.: Randomized Trial of Low-Dose Morphine Versus Weak Opioids in Moderate Cancer Pain. J Clin Oncol 34 (5): 436-42, 2016. [PUBMED Abstract]
Bruera E, Belzile M, Pituskin E, et al.: Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 16 (10): 3222-9, 1998. [PUBMED Abstract]
Bruera E, Sloan P, Mount B, et al.: A randomized, double-blind, double-dummy, crossover trial comparing the safety and efficacy of oral sustained-release hydromorphone with immediate-release hydromorphone in patients with cancer pain. Canadian Palliative Care Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (5): 1713-7, 1996. [PUBMED Abstract]
Corli O, Montanari M, Deandrea S, et al.: An exploratory analysis on the effectiveness of four strong opioids in patients with cancer pain. Pain Med 13 (7): 897-907, 2012. [PUBMED Abstract]
Naing C, Aung K, Racloz V, et al.: Safety and efficacy of transdermal buprenorphine for the relief of cancer pain. J Cancer Res Clin Oncol 139 (12): 1963-70, 2013. [PUBMED Abstract]
Mesgarpour B, Griebler U, Glechner A, et al.: Extended-release opioids in the management of cancer pain: a systematic review of efficacy and safety. Eur J Pain 18 (5): 605-16, 2014. [PUBMED Abstract]
Koivu L, Pölönen T, Stormi T, et al.: End-of-life pain medication among cancer patients in hospice settings. Anticancer Res 34 (11): 6581-4, 2014. [PUBMED Abstract]
Higginson IJ, Gao W: Opioid prescribing for cancer pain during the last 3 months of life: associated factors and 9-year trends in a nationwide United Kingdom cohort study. J Clin Oncol 30 (35): 4373-9, 2012. [PUBMED Abstract]
Reddy A, Tayjasanant S, Haider A, et al.: The opioid rotation ratio of strong opioids to transdermal fentanyl in cancer patients. Cancer 122 (1): 149-56, 2016. [PUBMED Abstract]
Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, et al.: Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain 144 (1-2): 218-22, 2009. [PUBMED Abstract]
Reddy A, Yennurajalingam S, Desai H, et al.: The opioid rotation ratio of hydrocodone to strong opioids in cancer patients. Oncologist 19 (11): 1186-93, 2014. [PUBMED Abstract]
Kress HG, Koch ED, Kosturski H, et al.: Tapentadol prolonged release for managing moderate to severe, chronic malignant tumor-related pain. Pain Physician 17 (4): 329-43, 2014 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
Wiffen PJ, Derry S, Naessens K, et al.: Oral tapentadol for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev (9): CD011460, 2015. [PUBMED Abstract]
Escobar Y, Mañas A, Juliá J, et al.: Optimal management of breakthrough cancer pain (BCP). Clin Transl Oncol 15 (7): 526-34, 2013. [PUBMED Abstract]
Oosten AW, Abrantes JA, Jönsson S, et al.: Treatment with subcutaneous and transdermal fentanyl: results from a population pharmacokinetic study in cancer patients. Eur J Clin Pharmacol 72 (4): 459-67, 2016. [PUBMED Abstract]
Simon SM, Schwartzberg LS: A review of rapid-onset opioids for breakthrough pain in patients with cancer. J Opioid Manag 10 (3): 207-15, 2014 May-Jun. [PUBMED Abstract]
Smith HS: Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 84 (7): 613-24, 2009. [PUBMED Abstract]
Chou R, Cruciani RA, Fiellin DA, et al.: Methadone safety: a clinical practice guideline from the American Pain Society and College on Problems of Drug Dependence, in collaboration with the Heart Rhythm Society. J Pain 15 (4): 321-37, 2014. [PUBMED Abstract]
Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, et al.: Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? J Clin Oncol 16 (10): 3216-21, 1998. [PUBMED Abstract]
Walker PW, Palla S, Pei BL, et al.: Switching from methadone to a different opioid: what is the equianalgesic dose ratio? J Palliat Med 11 (8): 1103-8, 2008. [PUBMED Abstract]
McLean S, Twomey F: Methods of Rotation From Another Strong Opioid to Methadone for the Management of Cancer Pain: A Systematic Review of the Available Evidence. J Pain Symptom Manage 50 (2): 248-59.e1, 2015. [PUBMED Abstract]
Moksnes K, Dale O, Rosland JH, et al.: How to switch from morphine or oxycodone to methadone in cancer patients? a randomised clinical phase II trial. Eur J Cancer 47 (16): 2463-70, 2011. [PUBMED Abstract]
Modesto-Lowe V, Brooks D, Petry N: Methadone deaths: risk factors in pain and addicted populations. J Gen Intern Med 25 (4): 305-9, 2010. [PUBMED Abstract]
Cherny N, Ripamonti C, Pereira J, et al.: Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J Clin Oncol 19 (9): 2542-54, 2001. [PUBMED Abstract]
McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al.: Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain 4 (5): 231-56, 2003. [PUBMED Abstract]
Smith HS, Smith JM, Seidner P: Opioid-induced nausea and vomiting. Ann Palliat Med 1 (2): 121-9, 2012. [PUBMED Abstract]
Dorn S, Lembo A, Cremonini F: Opioid-induced bowel dysfunction: epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and initial therapeutic approach. Am J Gastroenterol Suppl 2 (1): 31-7, 2014. [PUBMED Abstract]
Bannister K: Opioid-induced hyperalgesia: where are we now? Curr Opin Support Palliat Care 9 (2): 116-21, 2015. [PUBMED Abstract]
Ballantyne JC, Mao J: Opioid therapy for chronic pain. N Engl J Med 349 (20): 1943-53, 2003. [PUBMED Abstract]
Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al.: Opioid complications and side effects. Pain Physician 11 (2 Suppl): S105-20, 2008. [PUBMED Abstract]
Vella-Brincat J, Macleod AD: Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients. J Pain Palliat Care Pharmacother 21 (1): 15-25, 2007. [PUBMED Abstract]
Slatkin N, Rhiner M: Treatment of opioid-induced delirium with acetylcholinesterase inhibitors: a case report. J Pain Symptom Manage 27 (3): 268-73, 2004. [PUBMED Abstract]
Bruera E, Fainsinger R, MacEachern T, et al.: The use of methylphenidate in patients with incident cancer pain receiving regular opiates. A preliminary report. Pain 50 (1): 75-7, 1992. [PUBMED Abstract]
Wilwerding MB, Loprinzi CL, Mailliard JA, et al.: A randomized, crossover evaluation of methylphenidate in cancer patients receiving strong narcotics. Support Care Cancer 3 (2): 135-8, 1995. [PUBMED Abstract]
Ersek M, Cherrier MM, Overman SS, et al.: The cognitive effects of opioids. Pain Manag Nurs 5 (2): 75-93, 2004. [PUBMED Abstract]
Lawlor PG: The panorama of opioid-related cognitive dysfunction in patients with cancer: a critical literature appraisal. Cancer 94 (6): 1836-53, 2002. [PUBMED Abstract]
Morita T, Tei Y, Tsunoda J, et al.: Underlying pathologies and their associations with clinical features in terminal delirium of cancer patients. J Pain Symptom Manage 22 (6): 997-1006, 2001. [PUBMED Abstract]
Dahan A: Respiratory depression with opioids. J Pain Palliat Care Pharmacother 21 (1): 63-6, 2007. [PUBMED Abstract]
Dahan A, Aarts L, Smith TW: Incidence, Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anesthesiology 112 (1): 226-38, 2010. [PUBMED Abstract]
Clemens KE, Quednau I, Klaschik E: Is there a higher risk of respiratory depression in opioid-naïve palliative care patients during symptomatic therapy of dyspnea with strong opioids? J Palliat Med 11 (2): 204-16, 2008. [PUBMED Abstract]
Clemens KE, Klaschik E: Symptomatic therapy of dyspnea with strong opioids and its effect on ventilation in palliative care patients. J Pain Symptom Manage 33 (4): 473-81, 2007. [PUBMED Abstract]
Clemens KE, Quednau I, Klaschik E: Use of oxygen and opioids in the palliation of dyspnoea in hypoxic and non-hypoxic palliative care patients: a prospective study. Support Care Cancer 17 (4): 367-77, 2009. [PUBMED Abstract]
Clemens KE, Klaschik E: Dyspnoea associated with anxiety--symptomatic therapy with opioids in combination with lorazepam and its effect on ventilation in palliative care patients. Support Care Cancer 19 (12): 2027-33, 2011. [PUBMED Abstract]
Moulin DE, Iezzi A, Amireh R, et al.: Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 347 (8995): 143-7, 1996. [PUBMED Abstract]
Mannix KA: Palliation of nausea and vomiting. In: Doyle D, Hanks GW, MacDonald N, eds.: Oxford Textbook of Palliative Medicine. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 489-499.
Swegle JM, Logemann C: Management of common opioid-induced adverse effects. Am Fam Physician 74 (8): 1347-54, 2006. [PUBMED Abstract]
Derby S, Portenoy RK: Assessment and management of opioid-induced constipation. In: Portenoy RK, Bruera E, eds.: Topics in Palliative Care. Volume 1. New York, NY: Oxford University Press, 1997, pp 95-112.
Hawley PH, Byeon JJ: A comparison of sennosides-based bowel protocols with and without docusate in hospitalized patients with cancer. J Palliat Med 11 (4): 575-81, 2008. [PUBMED Abstract]
Tarumi Y, Wilson MP, Szafran O, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral docusate in the management of constipation in hospice patients. J Pain Symptom Manage 45 (1): 2-13, 2013. [PUBMED Abstract]
Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al.: Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 358 (22): 2332-43, 2008. [PUBMED Abstract]
Chey WD, Webster L, Sostek M, et al.: Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med 370 (25): 2387-96, 2014. [PUBMED Abstract]
Ferrini F, Trang T, Mattioli TA, et al.: Morphine hyperalgesia gated through microglia-mediated disruption of neuronal Cl⁻ homeostasis. Nat Neurosci 16 (2): 183-92, 2013. [PUBMED Abstract]
Simonnet G, Rivat C: Opioid-induced hyperalgesia: abnormal or normal pain? Neuroreport 14 (1): 1-7, 2003. [PUBMED Abstract]
King T, Ossipov MH, Vanderah TW, et al.: Is paradoxical pain induced by sustained opioid exposure an underlying mechanism of opioid antinociceptive tolerance? Neurosignals 14 (4): 194-205, 2005. [PUBMED Abstract]
Richebe P, Cahana A, Rivat C: Tolerance and opioid-induced hyperalgesia. Is a divorce imminent? Pain 153 (8): 1547-8, 2012. [PUBMED Abstract]
Vuong C, Van Uum SH, O'Dell LE, et al.: The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev 31 (1): 98-132, 2010. [PUBMED Abstract]
Daniell HW, Lentz R, Mazer NA: Open-label pilot study of testosterone patch therapy in men with opioid-induced androgen deficiency. J Pain 7 (3): 200-10, 2006. [PUBMED Abstract]
Makman MH: Morphine receptors in immunocytes and neurons. Adv Neuroimmunol 4 (2): 69-82, 1994. [PUBMED Abstract]
Fine PG, Portenoy RK; Ad Hoc Expert Panel on Evidence Review and Guidelines for Opioid Rotation: Establishing "best practices" for opioid rotation: conclusions of an expert panel. J Pain Symptom Manage 38 (3): 418-25, 2009. [PUBMED Abstract]
Smith HS, Peppin JF: Toward a systematic approach to opioid rotation. J Pain Res 7: 589-608, 2014. [PUBMED Abstract]
Reddy A, Yennurajalingam S, Pulivarthi K, et al.: Frequency, outcome, and predictors of success within 6 weeks of an opioid rotation among outpatients with cancer receiving strong opioids. Oncologist 18 (2): 212-20, 2013. [PUBMED Abstract]
Hui D, Shamieh O, Paiva CE, et al.: Minimal clinically important differences in the Edmonton Symptom Assessment Scale in cancer patients: A prospective, multicenter study. Cancer 121 (17): 3027-35, 2015. [PUBMED Abstract]
Potter VT, Wiseman CE, Dunn SM, et al.: Patient barriers to optimal cancer pain control. Psychooncology 12 (2): 153-60, 2003. [PUBMED Abstract]
Ward SE, Goldberg N, Miller-McCauley V, et al.: Patient-related barriers to management of cancer pain. Pain 52 (3): 319-24, 1993. [PUBMED Abstract]
Jacobsen R, Sjøgren P, Møldrup C, et al.: Physician-related barriers to cancer pain management with opioid analgesics: a systematic review. J Opioid Manag 3 (4): 207-14, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
Birnbaum HG, White AG, Schiller M, et al.: Societal costs of prescription opioid abuse, dependence, and misuse in the United States. Pain Med 12 (4): 657-67, 2011. [PUBMED Abstract]
Haberer JP, Schoeffler P, Couderc E, et al.: Fentanyl pharmacokinetics in anaesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth 54 (12): 1267-70, 1982. [PUBMED Abstract]
Novick DM, Kreek MJ, Fanizza AM, et al.: Methadone disposition in patients with chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 30 (3): 353-62, 1981. [PUBMED Abstract]
Hasselström J, Eriksson S, Persson A, et al.: The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 29 (3): 289-97, 1990. [PUBMED Abstract]
OxyContin (Oxycodone Hydrochloride Extended-Release Tablets), for Oral Use. Stamford, Conn: Purdue Pharma L.P., 2018. Available online Notificación de salida. Last accessed September 9, 2019.
Opana ER (Oxymorphone Hydrochloride) Extended-Release Tablets, for Oral Use. Malvern, Pa: Endo Pharmaceuticals Inc., 2018. Available online Notificación de salida. Last accessed September 9, 2019.
Dean M: Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 28 (5): 497-504, 2004. [PUBMED Abstract]
Paramanandam G, Prommer E, Schwenke DC: Adverse effects in hospice patients with chronic kidney disease receiving hydromorphone. J Palliat Med 14 (9): 1029-33, 2011. [PUBMED Abstract]
Lee MA, Leng ME, Tiernan EJ: Retrospective study of the use of hydromorphone in palliative care patients with normal and abnormal urea and creatinine. Palliat Med 15 (1): 26-34, 2001. [PUBMED Abstract]
Centers for Disease Control and Prevention: Opioid Overdose. Atlanta, Ga: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control, 2018. Available online. Last accessed September 9, 2019.
Højsted J, Sjøgren P: Addiction to opioids in chronic pain patients: a literature review. Eur J Pain 11 (5): 490-518, 2007. [PUBMED Abstract]
Koyyalagunta D, Burton AW, Toro MP, et al.: Opioid abuse in cancer pain: report of two cases and presentation of an algorithm of multidisciplinary care. Pain Physician 14 (4): E361-71, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
Paice JA, Von Roenn JH: Under- or overtreatment of pain in the patient with cancer: how to achieve proper balance. J Clin Oncol 32 (16): 1721-6, 2014. [PUBMED Abstract]
Lee JS, Hu HM, Edelman AL, et al.: New Persistent Opioid Use Among Patients With Cancer After Curative-Intent Surgery. J Clin Oncol 35 (36): 4042-4049, 2017. [PUBMED Abstract]
Passik SD: Issues in long-term opioid therapy: unmet needs, risks, and solutions. Mayo Clin Proc 84 (7): 593-601, 2009. [PUBMED Abstract]
Passik SD, Kirsh KL: The need to identify predictors of aberrant drug-related behavior and addiction in patients being treated with opioids for pain. Pain Med 4 (2): 186-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Kwon JH, Hui D, Bruera E: A Pilot Study To Define Chemical Coping in Cancer Patients Using the Delphi Method. J Palliat Med 18 (8): 703-6, 2015. [PUBMED Abstract]
Gourlay DL, Heit HA: Pain and addiction: managing risk through comprehensive care. J Addict Dis 27 (3): 23-30, 2008. [PUBMED Abstract]
Webster LR, Webster RM: Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients: preliminary validation of the Opioid Risk Tool. Pain Med 6 (6): 432-42, 2005 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
Butler SF, Fernandez K, Benoit C, et al.: Validation of the revised Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain (SOAPP-R). J Pain 9 (4): 360-72, 2008. [PUBMED Abstract]
Coambs RB, Jarry JL, Santhiapillai AC, et al.: The SISAP: a new screening instrument for identifying potential opioid abusers in the management of chronic nonmalignant pain within general medical practice. Pain Res Manag 1 (3): 155-62, 1996.
The use of opioids for the treatment of chronic pain. A consensus statement from the American Academy of Pain Medicine and the American Pain Society. Clin J Pain 13 (1): 6-8, 1997. [PUBMED Abstract]
Wiedemer NL, Harden PS, Arndt IO, et al.: The opioid renewal clinic: a primary care, managed approach to opioid therapy in chronic pain patients at risk for substance abuse. Pain Med 8 (7): 573-84, 2007 Oct-Nov. [PUBMED Abstract]
Gourlay DL, Heit HA, Almahrezi A: Universal precautions in pain medicine: a rational approach to the treatment of chronic pain. Pain Med 6 (2): 107-12, 2005 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
Chindalore VL, Craven RA, Yu KP, et al.: Adding ultralow-dose naltrexone to oxycodone enhances and prolongs analgesia: a randomized, controlled trial of Oxytrex. J Pain 6 (6): 392-9, 2005. [PUBMED Abstract]
Katz N: Abuse-deterrent opioid formulations: are they a pipe dream? Curr Rheumatol Rep 10 (1): 11-8, 2008. [PUBMED Abstract]
Setnik B, Roland CL, Cleveland JM, et al.: The abuse potential of Remoxy(®), an extended-release formulation of oxycodone, compared with immediate- and extended-release oxycodone. Pain Med 12 (4): 618-31, 2011. [PUBMED Abstract]
Dworkin RH, O'Connor AB, Audette J, et al.: Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 85 (3 Suppl): S3-14, 2010. [PUBMED Abstract]
Pachman DR, Watson JC, Loprinzi CL: Therapeutic strategies for cancer treatment related peripheral neuropathies. Curr Treat Options Oncol 15 (4): 567-80, 2014. [PUBMED Abstract]
Pachman DR, Barton DL, Watson JC, et al.: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment. Clin Pharmacol Ther 90 (3): 377-87, 2011. [PUBMED Abstract]
Paulsen Ø, Aass N, Kaasa S, et al.: Do corticosteroids provide analgesic effects in cancer patients? A systematic literature review. J Pain Symptom Manage 46 (1): 96-105, 2013. [PUBMED Abstract]
Paulsen O, Klepstad P, Rosland JH, et al.: Efficacy of methylprednisolone on pain, fatigue, and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Oncol 32 (29): 3221-8, 2014. [PUBMED Abstract]
Leppert W, Buss T: The role of corticosteroids in the treatment of pain in cancer patients. Curr Pain Headache Rep 16 (4): 307-13, 2012. [PUBMED Abstract]
Portenoy RK, Frager G: Pain management: pharmacological approaches. In: von Gunten CF, ed.: Palliative Care and Rehabilitation of Cancer Patients. Boston, Mass: Kluwer Academic Publishers, 1999, pp 1-29.
Watanabe S, Bruera E: Corticosteroids as adjuvant analgesics. J Pain Symptom Manage 9 (7): 442-5, 1994. [PUBMED Abstract]
Chow E, Meyer RM, Ding K, et al.: Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for bone metastases: a double-blind, randomised placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (15): 1463-72, 2015. [PUBMED Abstract]
Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al.: Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 7 (5): 377-87, 2001 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
Wardley A, Davidson N, Barrett-Lee P, et al.: Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration. Br J Cancer 92 (10): 1869-76, 2005. [PUBMED Abstract]
Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al.: Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial--the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 21 (16): 3150-7, 2003. [PUBMED Abstract]
Weinfurt KP, Anstrom KJ, Castel LD, et al.: Effect of zoledronic acid on pain associated with bone metastasis in patients with prostate cancer. Ann Oncol 17 (6): 986-9, 2006. [PUBMED Abstract]
Van Poznak CH, Temin S, Yee GC, et al.: American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (9): 1221-7, 2011. [PUBMED Abstract]
Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 25 (17): 2464-72, 2007. [PUBMED Abstract]
Qi WX, Tang LN, He AN, et al.: Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. Int J Clin Oncol 19 (2): 403-10, 2014. [PUBMED Abstract]
Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al.: Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 29 (9): 1125-32, 2011. [PUBMED Abstract]
Sivolella S, Lumachi F, Stellini E, et al.: Denosumab and anti-angiogenetic drug-related osteonecrosis of the jaw: an uncommon but potentially severe disease. Anticancer Res 33 (5): 1793-7, 2013. [PUBMED Abstract]
Hoskin P, Sundar S, Reczko K, et al.: A Multicenter Randomized Trial of Ibandronate Compared With Single-Dose Radiotherapy for Localized Metastatic Bone Pain in Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 107 (10): , 2015. [PUBMED Abstract]
Peddi P, Lopez-Olivo MA, Pratt GF, et al.: Denosumab in patients with cancer and skeletal metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 39 (1): 97-104, 2013. [PUBMED Abstract]
Shapiro CL, Moriarty JP, Dusetzina S, et al.: Cost-Effectiveness Analysis of Monthly Zoledronic Acid, Zoledronic Acid Every 3 Months, and Monthly Denosumab in Women With Breast Cancer and Skeletal Metastases: CALGB 70604 (Alliance). J Clin Oncol 35 (35): 3949-3955, 2017. [PUBMED Abstract]
Bell RF, Eccleston C, Kalso EA: Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 11: CD003351, 2012. [PUBMED Abstract]
Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 30 (29): 3611-7, 2012. [PUBMED Abstract]