¿Qué es fisiológico y adaptativo y qué es un desvío? | 27 AGO 19
Envejecimiento y cambios endocrinológicos
Los efectos de la edad sobre el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal, los cambios en el calcio y el metabolismo óseo y la homeostasis de la glucosa
Autor: van den Beld, Kaufman JM, Zillikens MC, Lamberts SWJ, Egan JM, van der Lely AJ. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 647–58
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| Resumen • Durante el envejecimiento cambian los patrones secretorios de las hormonas producidas por el eje hipotálamo–hipofisario. Asimismo la homeostasis de la glucosa tiene al desequilibrio con la edad. • Se produce también la pérdida de masa ósea y muscular y el aumento de la masa grasa. • Otros factores frecuentes en los ancianos como enfermedades crónicas, inflamación y desnutrición, también pueden afectar el sistema endocrino. • Algunos de estos cambios son una adaptación útil, mientras que la intervención hormonal a menudo causa importantes efectos adversos. • En este trabajo se analizan los efectos de la edad sobre el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal, así como los cambios en el calcio y el metabolismo óseo y la homeostasis de la glucosa. |
| Introducción |
No obstante, otros factores, como la inflamación y el consumo calórico, también afectan el proceso de envejecimiento y con frecuencia se asocian con enfermedades crónicas relacionadas con la edad.
En este trabajo se repasa la respuesta de los diferentes componentes del sistema endócrino al proceso de envejecimiento, incluida la respuesta de los ejes tirotrópico, somatotrópico, suprarrenal y gonadal, así como el crecimiento óseo y la homeostasis del calcio y la glucosa.
| Ejes hipotálamo–hipófiso–órganos periféricos |
• Cambios en la función tiroidea durante el envejecimiento
Varios estudios demográficos, pero no todos, muestran que, tras excluir a las personas con enfermedad tiroidea y a las que tienen anticuerpos antitiroideos positivos, el envejecimiento normal se acompaña con aumento de la concentración plasmática de la hormona tiroideoestimulante (TSH por las siglas del inglés). Sin embargo, los cambios de la concentración de TSH parecen ser dependientes del estado regional del yodo.
Las concentraciones de tiroxina libre (FT4) permanecen estables con el aumento de la edad, aunque un estudio informó el aumento de la concentración de FT4 con la edad, mientras que la triyodotironina (FT3) disminuye en el curso de la vida.
La magnitud y las características de los cambios de la función tiroidea durante el envejecimiento son sumamente variables entre las personas. Además, con la edad se pueden producir cambios en la bioactividad de la TSH, tornándola menos eficaz, o en el punto de ajuste del receptor de la TSH, tornándolo menos funcional. Por último, la mayor prevalencia de autoinmunidad tiroidea y de nódulos autónomos con el envejecimiento, puede alterar las concentraciones de hormona tiroidea.
• Relevancia clínica de los cambios de las concentraciones de hormona tiroidea durante al envejecimiento
Datos conjuntos muestran que el hipertiroidismo subclínico se asocia con aumento del riesgo global y la mortalidad cardiovascular relacionada, especialmente en ancianos y pacientes con enfermedades concomitantes. Sin embargo, un estudio ulterior mostró que las personas de 85 años con hipertiroidismo subclínico no tenían una sobrevida a 9 años significativamente menor que sus pares eutiroideos.
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Estos datos sugieren que la actividad levemente menor del eje hipotálamo–hipofisario–tiroideo es beneficiosa durante el proceso de envejecimiento, hipótesis también sostenida por una serie de estudios que vinculan las concentraciones reducidas de hormona tiroidea con la disminución de la fragilidad.
Entre poblaciones más ancianas las menores concentraciones de FT4 se asociaron con mayor función física, mientras que las concentraciones más bajas pronostican discapacidad a futuro.
En conclusión, el proceso de envejecimiento regula la concentración de hormonas tiroideas. Si bien estas alteraciones son muy variables, el eje de la hormona tiroidea parece declinar con la edad, lo que se refleja por el aumento de la concentración de TSH y la disminución de la de T3.
Estos cambios no constituyen un proceso de envejecimiento perjudicial e incluso podría ser beneficioso.Por lo tanto los límites de referencia de los valores hormonales son útiles para evitar la clasificación errónea y el sobretratamiento de los ancianos, aunque aún no se cuenta con estos límites de referencia para la función tiroidea específicos para la edad.
> Eje somatotrópico
El eje hipotálamo–hipófiso–somatotrópico es un eje hipotálamo–hipofisario que incluye la secreción de hormona de crecimiento (somatotropina) de los somatotropos de la glándula hipofisaria a la circulación y la estimulación ulterior del factor 1 de crecimiento tipo insulina(IGF-1 por las siglas del inglés).
La somatopausia es la disminución gradual y progresiva de la secreción hormonal normal a medida que el adulto va envejeciendo y se asocia con el aumento del tejido adiposo.
Se debe principalmente a la reducida secreción hipotalámica de la hormona liberadora de hormona de crecimiento, que causa el descenso de la biosíntesis de esta última y de su liberación por la hipófisis anterior.
Aunque se considera que esta declinación de la actividad del eje hormona de crecimiento–IGF-1 contribuye a los cambios relacionados con la edad, la deficiencia de o resistencia a la hormona de crecimiento– IGF-1 también produce una expectativa de vida prolongada, por lo menos en animales.
A partir de estos datos surge la pregunta de si la deficiencia de hormona de crecimiento constituye una adaptación beneficiosa al envejecimiento y por lo tanto no necesita tratamiento.En conclusión, el envejecimiento y la llamada somatopausia se acompañan con la disminución de las concentraciones de hormona de crecimiento e IGF-1, pero ninguna intervención ha sido eficaz para detener o revertir la somatopausia.
> Control del apetito y del consumo de alimentos
El apetito y el consumo de alimentos disminuyen con el envejecimiento normal, predisponiendo a los ancianos a la desnutrición. Esta es frecuente en los mayores de 65 años y se la ha implicado en la progresión de las enfermedades crónicas que suelen afectarlos, además de aumentar la mortalidad.
Las posibles causas hormonales de la anorexia del envejecimiento son el aumento de la actividad de la colecistoquinina, leptina y diversas citocinas y la disminución de la actividad de la grelina. Todos estos cambios parecen disminuir de manera significativa el apetito. Investigaciones a futuro determinarán si es posible corregir estos cambios con intervenciones farmacológicas.
> Eje suprarrenal
• Glucocorticoides
El envejecimiento del eje hipotálamo–hipófiso–suprarrenal generalmente se asocia con aumento de las concentraciones de cortisol al finalizar el día y por la noche, un pico en la madrugada, menores amplitudes circadianas del cortisol y características más irregulares de secreción de este.
Al igual que con los otros ejes hipotálamo–hipofisarios, no se sabe a ciencia cierta si estos cambios en la secreción de cortisol se deben a la edad o si reflejan otros efectos, como la presencia de inflamación leve, trastornos del sueño o cambios en el estado social o emocional asociados con la edad.
Los cambios del eje hipotálamo–hipófiso–suprarrenal que se producen durante el envejecimiento pueden tener consecuencias clínicas. Estudios previos mostraron que la actividad más dinámica del eje (es decir una mayor disminución diurna) se relaciona con mejor desempeño físico y función cognitiva en los adultos mayores que una menor actividad. Además, las concentraciones urinarias de cortisol libre de altas a normales se asocian con mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer.
El envejecimiento también puede influir sobre la disponibilidad de cortisol tisular, ya que la actividad de la 11-β hidroxisteroide deshidrogenasa, que transforma la cortisona inactiva en cortisol activo, disminuye durante el envejecimiento. Este aumento de la disponibilidad de cortisol conduce al aumento de la generación local de glucocorticoides, que pueden causar cambios adversos en los ancianos. En el músculo, por ejemplo el aumento de la actividad de la 11-β hidroxisteroide deshidrogenasa se asocia con menor fuerza muscular.
• Dehidroepiandrosterona y su sulfato
La secreción suprarrenal del precursor de los esteroides dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) también disminuye gradualmente con el tiempo.
Cuando una persona llega a los 70–80 años, las concentraciones de DHEAS son de alrededor del 20% de los valores pico en los hombres y del 30% de los valores pico en las mujeres, en relación con las personas <40 años. DHEA y DHEAS son precursores inactivos que se convierten en andrógenos y estrógenos en los tejidos periféricos. Esta fuente de andrógenos es importante, ya que menos del 50% de estas hormonas son de origen testicular.
- Concentraciones mayores de DHEA y DHEAS se asociaron con bienestar psicológico y mejor funcionamiento físico, incluidas la fuerza muscular y la densidad ósea y con acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras.
- Concentraciones menores de DHEAS se asociaron con el aumento del riesgo de episodios cardiovasculares y mortalidad cardiovascular en mayores de 50 años.
> Eje gonadal
• Envejecimiento del sistema reproductivo femenino
El envejecimiento del sistema reproductivo femenino y los cambios hormonales que lo acompañan se producen por el agotamiento acelerado de las reservas ováricas de folículos primordiales. La calidad inferior de los ovocitos en los folículos restantes contribuye a la disminución de la fecundidad a partir de la cuarta década de vida.
La disminución del número de folículos antrales sensibles a la hormona folículoestimulante (FSH por las siglas del inglés), que es proporcional a la reserva reducida de folículos primordiales, se refleja en las concentraciones en disminución de la hormona antimulleriana segregada por las células granulosas de los folículos (un marcador de la reserva ovárica producida en los folículos primarios, secundarios y antrales precoces) y la inhibina B (un marcador de la actividad ovárica).
La rápida reducción de la reserva ovárica durante la vida reproductiva pasa desapercibida debido a la conservación de los ciclos regulares, la mayoría ovulatorios.Cuando los folículos pasan a ser insuficientes el ciclo se vuelve irregular (>7 días más largo que los ciclos anteriores), lo que señala la fase temprana de la transición menopáusica, a una media de edad de 46 años.
El ciclo más prolongado, la ausencia de algunos períodos y los intervalos prolongados de amenorrea señalan el pasaje a la fase tardía de la transición menopáusica, que termina con el agotamiento casi total de los folículos ováricos y el último período menstrual (después de 12 meses de amenorrea) alrededor de la edad de 51 años.
A medida que la transición menopáusica progresa, los ciclos son más a menudo anovulatorios. A la inversa, en los ciclos ovulatorios, la duración de la fase luteínica y las concentraciones hormonales permanecen estables durante toda la vida reproductiva y la transición menopáusica, con la excepción de los valores de progesterona, que disminuyen lentamente.
Los cambios de la secreción de gonadotropina a través de la transición y después de la menopausia, caracterizados por el aumento de la hormona luteinizante (LH por las siglas del inglés) y la amplitud del pulso de la FSH y la pérdida de las oleadas preovulatorias de gonadotropina, son causadas por alteración de la retroalimentación producida por la declinación ovárica determinada intrínsecamente, de los esteroides sexuales y la producción de inhibina A e inhibina B.
A través de la vida reproductiva y de la transición menopáusica hay una tendencia al descenso de la producción suprarrenal de DHEA y DHEAS y de la producción mixta suprarrenal y ovárica de testosterona y androstenediona. Sin embargo, las células tecales estimuladas por la LH en los ovarios posmenopáusicos aún contribuyen a las concentraciones circulantes de testosterona durante hasta 10 años.
Las consecuencias clínicas multiorgánicas de los cambios hormonales producidos durante la transición menopáusica y después de la menopausia, como la alteración de la regulación vasomotora, del metabolismo óseo o del aparato urogenital, se producen principalmente por cambios en la producción de estrógeno.
Al respecto, la concentración de estrógenos tardíos posmenopáusicos originados a partir de la aromatización de andrógenos en los tejidos periféricos, aunque suele ser baja en relación con su concentración durante el período reproductivo, todavía es clínicamente significativa, tal como lo ilustra su asociación con situaciones clínicas como fracturas óseas y cáncer de mama y por la aparición de síntomas vasomotores y articulares y el aumento del riesgo de fracturas durante la inhibición farmacológica de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas.
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Los hombres no experimentan un equivalente de la menopausia, ya que muchos de ellos conservan su producción de hormona sexual y su fecundidad hasta la vejez. Sin embargo el envejecimiento afecta el sistema reproductivo masculino.
El volumen testicular en hombres mayores de 75 años disminuye en un 30% y el número de células de Sertoli se reduce, como se refleja en el aumento modesto de las concentraciones de FSH. Los cambios en la calidad del esperma se limitan a una modesta disminución del volumen de la eyaculación y espermatozoides con motilidad y morfología subóptimas.
En hombres sanos de 25 - 75 años disminuye lenta y progresivamente el 25% de los valores matinales de testosterona plasmática. Además, los valores de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG por las siglas del inglés) aumentan alrededor del 1% por año. Esto causa que la concentración de testosterona no ligada a la SHBG, en especial el 2% de testosterona libre biológicamente activa, disminuya más rápidamente que la testosterona total (alrededor del 50%) en estas edades.
La concentración de testosterona libre y total varía entre las personas, aunque aproximadamente el 20% de los hombres > 65 años tienen valores de testosterona por debajo de lo normal para personas jóvenes y esta proporción aumenta con la edad.
Otras hormonas masculinas también disminuyen con la edad, entre ellas la dihidrotestosterona total y libre y el precursor de la testosterona plasmática, androstenediona (producida en los testículos y las suprarrenales). La excreción del metabolito urinario androstanediol glucurónido también disminuye.
Los valores plasmáticos de estradiol, producido por la aromatización de la testosterona y androstenediona en los tejidos periféricos como la grasa y los músculos estriados, no disminuyen con la edad.
El aumento inadecuado de los valores de LH en respuesta a la reducción de la testosterona libre y total en muchos ancianos revela otros cambios en la secreción de gonadotropina, caracterizados por disminución de la frecuencia de los pulsos de LH de mayor amplitud, presuntamente producida por la reducción de la secreción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropina.
El aumento independiente de la producción hepática de SHBG es otro factor, posiblemente consecuencia de la disminución de la actividad del eje somatotrópico. La obesidad es un factor de confusión, ya que el IMC de 25–29 kg/m2se asocia con menores valores de SHBG y testosterona plasmática total que cuando el peso es normal y con IMC ≥30 kg/m2 los valores de testosterona total y libre descienden como resultado de disfunción hipotalámica adicional.
| La contribución relativa del envejecimiento y de las enfermedades concomitantes, clínicas o subclínicas, a los cambios de las hormonas reproductivas de los adultos mayores continúa siendo objeto de discusión La testosterona baja en ancianos es un marcador de mala salud y se la ha vinculado con el aumento del riesgo de muerte. La disfunción sexual se asocia con bajos valores plasmáticos de testosterona. |
Se reconoce cada vez más la importancia de la testosterona como precursor del estradiol, que tiene efectos fisiológicos importantes en los hombres, por ejemplo sobre la homeostasis ósea.
Los beneficios del tratamiento con testosterona sobre el músculo, el hueso, la función sexual y el bienestar se limitan a los ancianos que inicialmente tenían valores bajos de testosterona. No obstante, estos beneficios son modestos y los datos a largo plazo sobre temas importantes, como los efectos sobre la próstata y el sistema cardiovascular, son escasos.
| Homeostasis del calcio y el hueso |
La ancianidad es un factor de riesgo importante para la masa y la fuerza ósea, ya que provoca aumento del riesgo de caídas y fracturas.La osteoporosis es causada por el desequilibrio entre los osteoblastos que forman el hueso y los osteoclastos que lo reabsorben. Estos procesos reciben la influencia de los osteocitos, que se alojan en el interior del hueso mineralizado y funcionan como sensores de la carga mecánica.
La deficiencia de estrógeno en la menopausia y la pérdida de estrógenos y andrógenos en los adultos mayores se consideran los principales factores endócrinos que contribuyen a la osteoporosis. Evidencia creciente, especialmente de estudios en roedores, sugiere que procesos intracelulares fundamentales en el hueso, como aumento del estrés oxidativo, envejecimiento celular, inflamación, apoptosis de los osteocitos, daño del ADN y varios otros, también son importantes en la producción de osteoporosis y fracturas por fragilidad con el envejecimiento.
Estos mecanismos intrínsecos relacionados con la edad se acompañan con cambios en los sistemas endócrinos y mayor incidencia de enfermedades endócrinas con la edad, entre ellos la diabetes tipo 2.
• Esteroides sexuales
Estrógenos y andrógenos son importantes para el crecimiento y el mantenimiento de la masa tisular y la función de huesos y músculos. Sus acciones sobre el hueso se producen principalmente por la fijación de ligandos a los receptores de esteroides sexuales, entre ellos el receptor de estrógeno α y β y el receptor de andrógeno. El desequilibrio entre la formación y la resorción ósea en la deficiencia de estrógeno afecta el hueso trabecular, con pérdida de la conectividad y el hueso cortical, con adelgazamiento y porosidad cortical.
El aumento de la apoptosis de osteocitos tras la pérdida de la función ovárica o testicular se debe principalmente al aumento del estrés oxidativo. Además, el hipogonadismo se asocia con el aumento de la formación de productos finales de la glucación e inflamación y contribuye así a las causas intrínsecas de osteoporosis que se producen con el envejecimiento.
- En las mujeres aún falta definir el posible papel de los cambios en los valores de la progesterona, el andrógeno, las inhibinas y la FSH en el aumento de los efectos de la deficiencia de estrógeno sobre la pérdida de hueso durante el período perimenopáusico.
- En los hombres ancianos el estrógeno es el esteroide sexual dominante que regula la resorción ósea y tanto el estrógeno como la testosterona son importantes para mantener la formación ósea. Los esteroides sexuales también se consideran importantes en los cambios de la homeostasis del calcio y el fosfato que se producen al envejecer.
• Glucocorticoides
La osteoporosis y las fracturas son importantes efectos colaterales del empleo o de un exceso de glucocorticoides y son causadas por los efectos de los glucocorticoides sobre el hueso y la fuerza muscular. La generación de corticoides sistémicos y producidos localmente y la sensibilidad de las células óseas a los glucocorticoides aumentan con la edad.
Los glucocorticoides son fuertes inhibidores de la formación de hueso que funcionan, al menos en parte, estimulando la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos y suprimiendo la generación de nuevos osteoblastos a través de la atenuación de señales Wnt.
También aumentan la resorción ósea al promover la supervivencia de los osteoclastos. Todos estos efectos pueden contribuir a la disminución, relacionada con la edad, de la densidad mineral ósea, la porosidad cortical, la fuerza de los huesos y el aumento de fracturas.
• Vitamina D, hormona paratiroidea, factor de crecimiento fibroblástico 23 y Klotho
La vitamina D y sus metabolitos y la hormona paratiroidea controlan la homeostasis del calcio y el fosfato de todo el cuerpo.
Los valores plasmáticos de vitamina D disminuyen con la edad, lo que puede producir menor absorción intestinal de calcio y desarrollo de hiperparatiroidismo secundario.
Los valores de hormona paratiroidea circulante también parecen aumentar con la edad, independientemente de la 25-hidroxivitamina D, el calcio ionizado, el fosfato y la función renal.
- El hiperparatiroidismo primario, una enfermedad más frecuente en mujeres postmenopáusicas, es una causa bien conocida de disminución de la densidad mineral ósea y de fracturas.
- El hiperparatiroidismo secundario también puede aumentar el riesgo de fracturas, al igual que la disminución de la función renal que se produce con el envejecimiento.
El FGF23 comienza a aumentar durante las primeras etapas de la insuficiencia renal crónica en respuesta a la disminución de la excreción de fosfato, pero no se han estudiado otros cambios relacionados con la edad en este sistema endócrino óseo–renal.
• Hormona de crecimiento e IGF-1
La hormona de crecimiento y su mediador, IGF-1, son los mayores determinantes de la masa ósea pico. La declinación de concentraciones de la hormona y de IGF-1 durante el envejecimiento se asocia con pérdida de hueso. Entre los 20 y 60 años de edad, el contenido de IGF-1 en los huesos declina un 60%. La declinación en la matriz ósea de esas proteínas junto con la proteína-3 se asocia con reducción de la densidad ósea y riesgo de fracturas de cadera.
| El tratamiento de reemplazo hormonal redujo el riesgo de fracturas en la mujer, pero se asoció con aumento del cáncer de mama y la enfermedad cardiovascular, según el extenso estudio Women’s Health Initiative. Esto produjo una fuerte reducción del empleo de reemplazo hormonal. |
| Homeostasis de la glucosa |
Pulsatilidad reducida de la insulina y disminución de su acción
La insulina es segregada en forma pulsátil con dos tipos de pulsos: pulsos de alta frecuencia con intervalos de 6 minutos y pulsos ultradianos con intervalos de 90 minutos. La secreción pulsátil de insulina es anormal (deficiente y caótica) en la diabetes tipo 2. Sin embargo estas alteraciones se pueden observar también en ancianos no diabéticos.
El hígado está expuesto a pulsos de insulina desde los islotes directamente a través de la vena porta. La insulina es degradada durante el primer pasaje, frenando la amplitud de los pulsos cuando llegan a los tejidos periféricos. La insulina es menos eficaz para suprimir la producción de glucosa hepática cuando llega al hígado en forma desordenada que cuando llega normalmente.
Este mecanismo está alterado en el envejecimiento por una entrega desordenada de insulina al hígado. Además, durante el envejecimiento se produce un aumento de la depuración de insulina en el hígado.
• Efecto de la edad sobre la eliminación de la glucosa
La eliminación de glucosa a través del ciclo de vida continúa siendo tema de debate. Normalmente la mayor parte de la glucosa, en una prueba de carga de glucosa, es eliminada por los músculos. En el envejecimiento esta entrega de glucosa se reduce y parece ser independiente de la insulina.
La disminución de la insulina, estaría relacionada a cierto grado de obesidad y a la alteración de la relación grasa/masa muscular magra.Otros factores que influyen son la magnitud de la ingesta calórica, la menor actividad física, los medicamentos y las enfermedades. Sin embargo, el ejercicio no modifica los cambios relacionados con la edad que ocurren en las células beta.
• Diabetes en personas de edad avanzada
Después de los 85 años, las alteraciones en el metabolismo de la glucosa alcanzan una meseta e incluso declinan. En los ancianos, la disfunción de las células beta tiene mayor participación en la diabetes que en sujetos más jóvenes. Alrededor del 25% de las personas > 65 años son diabéticos y esto solo se detecta con la prueba de tolerancia a la glucosa de 2 horas, pero es preferible la prueba de HbA1c para detectar diabetes y la detección aumenta considerablemente si se agrega la prueba de glucemia en ayunas.
En general se acepta que en personas ancianas y teniendo en cuenta el aumento de la expectativa de vida, se debe pesquisar diabetes y si se detecta prediabetes se indicarán cambios en el estilo de vida adaptados al paciente para prevenir la diabetes y sus complicaciones micro y macrovasculares.
| Conclusiones |
- Durante el envejecimiento se producen cambios de diversos sistemas endócrinos, entre ellos la alteración de la secreción hormonal.
- La magnitud de estos cambios varía considerablemente entre los individuos y se deben establecer valores de referencia de las concentraciones hormonales en personas de edad avanzada.
- Es difícil diferenciar si estos cambios se deben al envejecimiento o si están relacionados con otros procesos como enfermedades crónicas, inflamación, estado nutricional, etc.
- Existe una información limitada sobre los efectos que pueden producir estos cambios en la función física, el estado de bienestar, la morbilidad y finalmente la mortalidad. Se requieren estudios futuros para aclarar estos aspectos.
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