Estudio clínico resalta las complejidades de la terapia dirigida en el cáncer de páncreas
, por Equipo del NCI
Un fármaco de terapia dirigida que ya se usa en el tratamiento de algunas mujeres con cáncer de ovario y de mama tal vez también sea beneficioso para algunas personas con cáncer de páncreas avanzado que hayan heredado mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, según los resultados de un estudio clínico grande.
En el estudio clínico, llamado POLO, los participantes que recibieron olaparib (Lynparza) después de la quimioterapia estándar vivieron por una mediana de 7.4 meses sin que el cáncer pancreático empeorara (supervivencia sin progresión), comparados con 3.8 meses para quienes recibieron un placebo después de la quimioterapia. Los resultados se presentaron el 2 de junio en el congreso anual de 2019 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).
De los 92 pacientes que se asignaron al azar para recibir el olaparib, solo en 18 (el 20 %) de ellos los tumores disminuyeron de tamaño parcial o totalmente. Sin embargo, cuando hubo respuestas, estas fueron relativamente duraderas.
“En un pequeño porcentaje de estos pacientes, estamos cambiando la trayectoria de la enfermedad”, dijo la doctora Hedy Kindler, de la Universidad de Chicago, quien dirigió el estudio clínico POLO. “La mediana de duración de estas respuestas [tumorales] fue más de dos años y, en algunos de estos pacientes, tal vez incluso sea más larga”.
Sin embargo, a la fecha, no se ha observado ninguna mejora en la supervivencia general de pacientes que recibieron el olaparib. Al momento de la presentación en el congreso de la ASCO, los participantes en ambos grupos habían vivido por una mediana de aproximadamente 18 meses a partir de su entrada en el estudio clínico.
Los investigadores del estudio POLO todavía están dando seguimiento a los participantes del estudio clínico. Sin embargo, al tomar en cuenta los resultados preliminares, que se publicaron simultáneamente en el New England Journal of Medicine, “parece poco probable que [en] el análisis final… se encuentre un beneficio en la supervivencia general”, dijo el doctor Wells Messersmith, de la Universidad de Colorado, quien habló sobre los resultados del estudio POLO en una charla después de la presentación.
Sin una mejora en la supervivencia general, “este estudio… sentará las bases para estudios futuros, probablemente de terapias combinadas, en vez de [comprobar el uso del] olaparib como un tratamiento estándar para pacientes con cáncer de páncreas avanzado que tengan mutaciones dañinas en BRCA1 y BRCA2”, dijo el doctor Udo Rudloff, del Centro de Investigación Oncológica del NCI, quien no participó en el estudio.
El doctor Rudloff señaló que, a pesar de que el 20 % de los pacientes que recibieron el olaparib tuvieron una respuesta durante el estudio clínico, esto también sucedió en el 10 % de los pacientes en el grupo del placebo.
“El cáncer de páncreas no retrocede espontáneamente”, explicó el doctor Rudloff. “El hecho de que en el estudio se observaron respuestas en el grupo del placebo es indicativo de que parte del efecto [en el grupo del olaparib] se debió probablemente a la quimioterapia administrada con anterioridad”.
Intento de aprovechamiento de un mecanismo de reparación de ADN dañado
Las mutaciones hereditarias (de la línea germinal) específicas en los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan el riesgo de varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, ovario y páncreas. Se han aprobado terapias dirigidas llamadas inhibidores de PARP para el tratamiento de algunas mujeres con cánceres de mama y ovario que tienen mutaciones de BRCA.
Los inhibidores de PARP inhiben la actividad de la enzima PARP, que normalmente ayuda a las células a reparar el ADN dañado. Cuando una célula concentra suficiente daño en el ADN, se muere. Según se ha demostrado en algunos estudios, la presencia de BRCA en las células cancerosas hace que estas sean especialmente sensibles a los inhibidores de PARP.
Los cánceres de páncreas que se presentan en personas con mutaciones de BRCA de la línea germinal también tienen más probabilidad de disminuir en tamaño durante el tratamiento con fármacos de quimioterapia basados en platino. Sin embargo, la quimioterapia basada en platino puede tener muchos efectos secundarios, algunos de los cuales empeoran a la par con la duración del tratamiento.
En el estudio clínico POLO, que fue financiado por AstraZeneca, se evaluó el olaparib, un inhibidor de PARP, como terapia de mantenimiento, es decir, un tratamiento administrado para ayudar a impedir que el cáncer empeore tras el tratamiento inicial.
“El objetivo del mantenimiento… en este entorno fue obtener un intervalo sin quimioterapia durante el cual los pacientes pudieran conservar su calidad de vida sin necesitar quimioterapia tóxica”, explicó la doctora Kindler. Actualmente, no hay terapias de mantenimiento aprobadas para el cáncer de páncreas avanzado.
Debido a la relativa rareza de mutaciones de BRCA de la línea germinal en pacientes con cáncer de páncreas (alrededor del 4 al 7 %), en el estudio clínico se inscribieron participantes de 119 hospitales en 12 países. Para poderse inscribir en el estudio, los pacientes tuvieron que haber recibido quimioterapia a base de platino por lo menos durante 16 semanas sin que empeorara su enfermedad.
De 247 pacientes que posiblemente reunían los criterios de selección, el cáncer empeoró en 43 (el 17 %) de ellos mientras recibían quimioterapia, antes del final de esas 16 semanas y, por lo tanto, se excluyeron del estudio clínico.
Los participantes podían continuar tomando el medicamento o el placebo siempre y cuando el cáncer no empeorara. Durante el estudio clínico, se presentaron efectos secundarios graves en 24 % de los participantes que recibieron el olaparib y en 15 % de los que recibieron el placebo. Los efectos secundarios hicieron que el 5 % de las personas en el grupo del olaparib y el 2 % en el grupo del placebo suspendieran el tratamiento. Sin embargo, en general, los pacientes de ambos grupos indicaron que su calidad de vida se mantuvo durante el tratamiento.
Durante la charla posterior a la presentación en el congreso de la ASCO, no se llegó a ningún consenso entre los profesionales clínicos sobre si los resultados cambiarían la práctica diaria.. Por su parte, el doctor Messersmith dijo que, de aquí en adelante, “el olaparib como [fármaco de] mantenimiento deberá ser una opción para pacientes con mutaciones de BRCA de la línea germinal aunque, en mi opinión, [en vez de esto], es muy razonable continuar con las terapias a base de platino”.
En octubre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos dio al olaparib una designación de medicamento huérfano (sin interés comercial), pero no lo ha aprobado todavía para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado.
Evaluación de pacientes, evaluación de familias
Las pruebas de la línea germinal para pacientes con cáncer de páncreas avanzado se han convertido en algo más frecuente en los últimos años, dijo la doctora Susan Domchek, del Centro Basser para BRCA en la Universidad de Pensilvania. Un perfil analítico de mutaciones hereditarias asociadas al cáncer, incluida la de BRCA, solía costar miles de dólares, pero ahora hay pruebas disponibles por $250. El seguro suele cubrir las pruebas genéticas, explicó.
En el 2018, agregó, varias organizaciones profesionales comenzaron a recomendar que todos los pacientes con cáncer de páncreas avanzado se sometieran a pruebas para mutaciones de BRCA de la línea germinal. Su institución ya ha estado haciendo esto durante los últimos dos años.
“A veces, usamos esa información [sobre el estado de la mutación de BRCA] para elegir preferentemente un esquema terapéutico a base de platino como terapia inicial”, explicó. Y los resultados de las pruebas de la línea germinal pueden ayudar a identificar pacientes que califiquen para los estudios clínicos de fármacos para terapia dirigida, añadió.
Por último, dijo, las pruebas de BRCA de la línea germinal tienen implicaciones importantes para los miembros de la familia. “En la genética, a menudo, decimos que no evaluamos a personas sino a familias. Y esto verdaderamente podría ser información que les salve la vida a otros miembros de la familia”. Aunque no hay estrategias para ayudar a prevenir el cáncer de páncreas, las mujeres que heredan una mutación de BRCA tienen varias opciones disponibles para reducir su riesgo de cáncer de mama y de ovario. Entre estas se encuentran los exámenes de detección intensificados y la cirugía preventiva.
En algunos hospitales someten las muestras de tejido tumoral pancreático a pruebas para la detección de mutaciones somáticas, es decir, mutaciones que no son hereditarias que se presentan durante la vida de una persona, incluidas en los genes BRCA .
La doctora Domchek advirtió que los resultados del estudio POLO solo se pueden aplicar a personas con mutaciones de la línea germinal.
“Así que, si el resultado de una prueba de mutaciones somáticas indica que tiene una mutación de BRCA, considero muy decididamente que las personas, de todos modos, necesitan la confirmación de [pruebas] de la línea germinal” antes de usar esa información para dirigir la atención médica y asesorar a los miembros de la familia, explicó.
Pasos hacia el control a largo plazo de enfermedades
En el estudio clínico de POLO se perdieron algunas oportunidades para profundizar sobre la función que los inhibidores de PARP podrían desempeñar en el tratamiento del cáncer de páncreas con mutaciones de BRCA de la línea germinal , dijo el doctor Rudloff. Para empezar, se incluyeron algunos pacientes con mutaciones de BRCA que no se confirmaron como dañinas, explicó. Esto pudo haber disminuido la eficacia potencial del tratamiento.
En el estudio clínico también se permitió un esquema terapéutico más corto de quimioterapia que el habitual: cuatro meses en vez de seis. Los investigadores del estudio POLO observaron que las personas que tuvieron la duración más larga de quimioterapia también tuvieron las mejores probabilidades de una supervivencia mayor.
“Así que, ambos, la quimioterapia y el inhibidor de PARP, trabajan en sinergia, cooperan”, explicó el doctor Rudloff. La quimioterapia daña al ADN y el inhibidor de PARP impide la reparación del ADN, lo cual provoca la muerte celular. Pero, la duración óptima de la quimioterapia para obtener este efecto no se conoce actualmente, y puede ser necesario explorarla en estudios futuros, dijo.
Sin embargo, los investigadores están ahora más interesados en combinar los inhibidores de PARP con inmunoterapias para el cáncer de páncreas y otros cánceres con defectos en la reparación del ADN, explicó el doctor Rudloff.
El razonamiento en que se basa este enfoque, explicó, es que cuando los inhibidores de PARP eliminan las células cancerosas, el sistema inmunitario puede entonces reconocer las proteínas liberadas por las células muertas como amenazas. Esto podría hacer posible que las células inmunitarias preparadas para actuar por los inhibidores de puntos de control inmunitario reconozcan más fácilmente a las células cancerosas pancreáticas y las eliminen. A la fecha, las inmunoterapias que se han administrado por sí solas no han sido eficaces contra el cáncer de páncreas.
“No queremos conformarnos con otros tres o cuatro meses de supervivencia sin avance. Queremos respuestas duraderas, control duradero de las enfermedades, medidos en años o más”, dijo el doctor Rudloff. “Por el momento, la inmunoterapia es probablemente el enfoque más emocionante [hacia el logro de este objetivo]”.
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