Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Meduloblastoma

Por definición, los meduloblastomas surgen en la fosa posterior.[1,2] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los siguientes cuatro tipos histológicos de meduloblastoma:[2]

Meduloblastoma clásico.
Meduloblastoma desmoplásico/nodular.
Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE).
Meduloblastoma de células grandes/anaplásico.

Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como el aumento del tamaño nuclear, el pleomorfismo citológico marcado, las mitosis numerosas y los cuerpos apoptóticos.[3,4] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Los focos de anaplasia pueden aparecer en tumores con características histológicas de meduloblastoma clásico y de células grandes, y hay una superposición significativa entre la variante anaplásica y la de células grandes que, con frecuencia se llaman meduloblastoma de células grandes/anaplásico.[3,4] Se ha convenido en declarar los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (variablemente definida como anaplasia presente en 50 a 80 % del tumor).

La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica/nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebelar, es más alta en los lactantes, es menos común en los niños, y vuelve a aumentar en los adolescentes y los adultos. La variante histológica desmoplásica/nodular es diferente del MBNE; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBNE se presenta casi exclusivamente en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[5,6]

Subtipos de meduloblastoma

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[7-22] Desde 2012, el acuerdo general es que, según sus características moleculares, el meduloblastoma se subdivide en por lo menos cuatro subtipos principales: con activación de WNT, con activación de sonic hedgehog (SHH), grupo 3 y grupo 4. Sin embargo, es probable que las diferentes regiones del mismo tumor tengan otras mutaciones genéticas distintas, lo que incrementa la complejidad de la formulación de terapias dirigidas moleculares eficaces.[23] Estos subtipos permanecen estables en los componentes primario y metastásico.[24] Es posible que se formulen subclasificaciones adicionales dentro de estos grupos que aportarían aún más información pronóstica.[25,26] En la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se respaldó este consenso al agregarse las siguientes categorías de meduloblastomas definidas a partir del análisis genético:[2]

Meduloblastoma con activación de WNT.
Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
Meduloblastoma con activación de SHH y gen TP53 natural.
Meduloblastoma sin alteración de WNT/sin alteración de SHH.

A continuación se ofrece una breve descripción de los subtipos principales de meduloblastoma definidos por la OMS de acuerdo con características moleculares:[20,21,27,28]

Meduloblastoma con activación de WNT: los tumores WNT son meduloblastomas con anomalías en la vía de señalización WNT y representan alrededor de 10 % del total de meduloblastomas.[25] El meduloblastoma WNT exhibe una señalización de expresión génica distintiva de WNT y tinción nuclear inmunohistoquímica de catenina β. Por lo general, se clasifican por sus características histológicas como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, tienen apariencia de células grandes o anaplásica. En muy pocas ocasiones hay metástasis en el momento del diagnóstico.
Se observaron mutaciones en CTNNB1 en 85 a 90 % de los casos de meduloblastomas WNT y en muchos casos se detectaron mutaciones en APC cuando faltaban las mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que exhiben mutaciones en APC con frecuencia presentan síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[26] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en 80 a 90 % de los casos. Aunque se observa la monosomía 6 en la mayoría de los pacientes menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común en los pacientes mayores de 18 años (alrededor de 25 % de los casos).[25]
El subconjunto WNT se observa principalmente en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio en el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario. Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en los niños, en particular, cuando los tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[22,29]
Meduloblastoma con activación de SHH y mutaciones en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural: los tumores SHH son meduloblastomas con anomalías en la vía SHH y representan alrededor de 30 % de los casos de meduloblastoma.[25] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q; características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, incluso PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan principalmente en niños menores de 3 años y al final de la adolescencia o en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen de la capa granular externa del cerebelo. En su presentación inicial, se observa una heterogeneidad etaria que se delinea en subgrupos diferenciados de acuerdo con las características moleculares siguientes:
- El subtipo de meduloblastoma más común en los niños entre 3 y 16 años presenta excesivas amplificaciones de MYCN y GLI2, que a menudo exhibe mutaciones en TP53 simultáneas con una de estas amplificaciones.[25] Las mutaciones en PTCH1 ocurren en este subtipo y son de exclusión mutua con respecto a las mutaciones en TP53, mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[30]
- Se han descrito dos subtipos de SHH presentes sobre todo en niños menores de 3 años de edad.[25] El primer subtipo es con mayor frecuencia metastásico, con amplificaciones focales más frecuentes. El segundo subtipo presenta grandes áreas con el subtipo histopatológico de meduloblastoma de nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones en la vía SHH en los niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y SUFU. Las mutaciones en SUFU son poco frecuentes en los niños de más edad y los adultos y, por lo general, se vinculan con manifestaciones en la línea germinal.[30]
  En otro informe sobre el uso de micromatrices de metilación de ADN, también se indicó que se identificaron dos subtipos de SHH de meduloblastoma en niños de corta edad.[31] Uno de los subtipos incluyó todos los casos de mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo incluyó la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.
- Otro subtipo de SHH comprende la mayoría de los casos de meduloblastoma con SHH en adultos.[25] Este subtipo tiene muchas mutaciones en el promotor de TERT, que se observan en alrededor de 90 % de los casos. Las mutaciones en PTCH1 y SMO se observan en los adultos que tienen meduloblastoma con SHH, este último casi restringido al subtipo adulto.
El desenlace para los pacientes de meduloblastoma con SHH no metastásico es bastante favorable para los niños menores de 3 años y los adultos.[25] Los niños de corta edad con el tipo histopatológico de MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[5,6,32-34] Los pacientes de meduloblastoma con SHH que tienen mayor riesgo de fracaso terapéutico son los niños mayores de 3 años con mutaciones en TP53, que con frecuencia presentan una amplificación simultánea de GLI2 o MYCN y características histológicas de células grandes o anaplásicas.[25,30,35]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico adverso: menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[27,30,35-37]
En la clasificación de 2016 de la OMS, se identifica el meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53 como una entidad independiente.[2] Casi 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH tienen mutaciones en TP53; además, un porcentaje elevado de los casos exhibe mutación de línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años, y presentan desenlaces más precarios (supervivencia general a 5 años, <50 %).[37] A menudo, los tumores exhiben características histológicas de células grandes anaplásicas.[37]
Meduloblastoma sin WNT y sin SHH: según la clasificación de la OMS, se combinan los casos de meduloblastoma del grupo 3 y el grupo 4 en una entidad única, en parte, debido a la falta de repercusiones clínicas en la distinción. Los meduloblastomas del grupo 3 representan alrededor de 20 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastomas del grupo 4 representan alrededor de 40 % de los casos de meduloblastoma.[25] También es posible subdividir el grupo 3 y el grupo 4 de meduloblastoma a partir de otras características como la expresión génica y los perfiles de metilación del ADN, aunque no se han establecido pautas para la subdivisión óptima.[25,26]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y el grupo 4; sin embargo, ninguna de estas alteraciones se exhibe en más de 10 a 20 % de los casos.
- La amplificación de MYC se notificó como la alteración específica más frecuente en alrededor de 15 % de los casos de meduloblastoma del grupo 3.[21,26]
- La alteración genómica diferencial más frecuente en el meduloblastoma del grupo 4 (que se observa en alrededor del 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 mediante secuestro del activador de transcripción, producto de la duplicación en tándem del gen SNCAIP cercano.[26]
- Otras alteraciones genómicas, incluso la amplificación de MYCN y las variantes estructurales que conducen a la sobreexpresión de GIF1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción, se observaron en los casos del grupo 3 y el grupo 4.
- El isocromosoma 17q es la anomalía citogenética más frecuente y se observa en un alto porcentaje de casos del grupo 4 y también en el grupo 3, aunque es infrecuente en meduloblastomas con WNT y SHH.[21,26]
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobrexpresión de MYC tienen un pronóstico precario: menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[25] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[27] No obstante, los pacientes mayores de 3 años con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin WNT, con una SSP a 5 años superior a 70 %.[36]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante la lactancia, la niñez y la edad adulta. Predominan en los varones. El pronóstico para los pacientes de meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con otros meduloblastomas sin WNT y es posible que factores como la presencia de enfermedad metastásica y la pérdida del cromosoma 17p influyan en el pronóstico.[20,21,25]

Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en un futuro.[25,26,38,39] Además, es probable la subdivisión en subgrupos a partir de las características moleculares a medida que cada subgrupo se divide según estas características; no obstante, no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[20,30,40]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[21,27] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción 6q y activación de WNT (tal como se identifican mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[21,27]

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

La WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System clasifica los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma principalmente según sus características histológicas e inmunohistológicas, excepto el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y el tumor teratoideo atípico con características rabdoides.[2] Por definición, estos tumores surgen en los hemisferios cerebrales, el tronco encefálico o la médula espinal, y se componen de células neuroepiteliales indiferenciadas o poco diferenciadas que a veces exhiben una diferenciación divergente. Esta clasificación, que se basa en las características histopatológicas y ubicación del tumor, se describe a continuación:

ETMR con alteración de C19MC.
ETMR, sin otra indicación (SAI).
Meduloepitelioma.
Neuroblastoma del SNC.
Ganglioneuroblastoma del SNC.
Tumores embrionarios del SNC, SAI.
Tumor teratoideo/rabdoide atípico.
Tumor embrionario del SNC con características rabdoides.

Los tumores embrionarios del SNC que exhiben diferentes áreas de diferenciación neuronal se llaman neuroblastomas de encéfalo y, si hay células ganglionares, ganglioneuroblastomas. Asimismo, los meduloepiteliomas presentan un patrón histológico específico y continúan siendo una entidad separada.[2,41]

El pineoblastoma tiene características histológicas similares al meduloblastoma y comparte esas características con los tumores embrionarios; no obstante, debido a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), su histiogénesis se vincula a la del pineocito (un tipo de célula pineal) y se clasifica por separado.[2] Esta clasificación no incorpora la composición genético molecular de estos tumores.[2]

Se encontró bastante heterogeneidad en la tipificación genético molecular de los tumores embrionarios y de los pineoblastomas. Estos tumores también difieren de los meduloblastomas desde el punto de vista molecular.[17]

Aunque el sistema de clasificación de la OMS todavía no incorpora los hallazgos moleculares para clasificar los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, lo más probable es que en las clasificaciones futuras se usen los hallazgos histológicos y moleculares y, posiblemente, el sitio de origen en el sistema nervioso.

Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del ADN a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que cerca de la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores encefálicos infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto, tumor teratoideo/rabdoide atípico).[42] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar esta clase de tumores a un diagnóstico adecuado basado en características biológicas.

Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

Tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR): este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales encefálicos embrionarios que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[42,43] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de SSP de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[43]
A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo génico de microARN C19MC y por una fusión de genes entre TTYH1 y C19MC.[43-45] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microARN dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.
Neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC): este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[42] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[42] No hay una alteración genómica simple en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobrexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[42] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC): este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[42] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[42] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[42] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[42] Este subtipo muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[42] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[42] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas en BCOR,[42] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[46,47] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[42] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.

Meduloepitelioma

El meduloepitelioma se describe como un tumor con características histológicas específicas dentro del sistema de clasificación de la OMS.[48,49] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[48,49] Un meduloepitelioma con el cambio molecular clásico se considera ETMR.

Pineoblastoma

El pineoblastoma, que tradicionalmente se agrupaba con los tumores embrionarios, ahora se clasifica por la OMS como un tumor del parénquima pineal. Dado que los tratamientos para el pineoblastoma son bastante similares a los utilizados para los tumores embrionarios, se respeta aquí la convención anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios. El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal, tanto en el gen retinoblastoma (RB1) como en el gen DICER1, como se describe a continuación:

El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular combinado con un tumor encefálico de características histológicas similares que, por lo general, aparece en la glándula pineal u otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, los tumores intracraneales se notificaron en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[50] Las tasas de pineoblastoma en niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas actuales de tratamiento tal vez sean inferiores a estos cálculos históricos.[51-53]
También se han notificado mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes de pineoblastoma.[54] Entre 18 pacientes de pineoblastoma, se identificó a 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1 y se sabe que otros 3 pacientes portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1 presentaron pineoblastoma.[54] Las mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes de pineoblastoma son mutaciones de pérdida de función que parecen ser distintas de las mutaciones observadas en los tumores relacionados con el síndrome DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[54]

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