sábado, 7 de septiembre de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) 4/4 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido



Linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt representa cerca de 40 % del linfoma no Hodgkin infantil (LNH) y tiene un curso clínico constante de gran malignidad.[1-3] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos/millón de personas por año y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,4] (Para obtener más información sobre la incidencia de linfoma de Burkitt según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Las células malignas presentan un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt o de tipo Burkitt infantiles expresan CALLA (CD10).[1]
El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, usualmente t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina, ello resulta en la expresión inapropiada del gen MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[3,5,6] La presencia de una de las variantes de las translocaciones t(2;8) o t(8;22) no parece afectar la respuesta o el desenlace.[7]
Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, parece que se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación se describen las mutaciones recurrentes identificadas en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.
  • Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[8-11]
  • Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[8,10]
  • Las mutaciones en la ciclina D3 (CCND3) por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[8,10]
  • Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y al parecer aumentan la estabilidad de MYC.[8,12]
En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB; sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, apoptosis, CCND3 y TP53.[13]
La diferenciación entre el linfoma o la leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt es objeto de polémica. El linfoma o leucemia de Burkitt se compone de células pequeñas, uniformes y sin hendiduras, mientras que el diagnóstico del linfoma o la leucemia de tipo Burkitt es muy polémico entre los patólogos porque tiene características compatibles con el linfoma difuso de células B grandes.[14]
La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[15]
En estudios se mostró que la gran mayoría de los casos de linfoma o leucemia de Burkitt atípica o de tipo Burkitt tiene una firma de expresión génica que es similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[16,17] Además, hasta 30 % de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tendrán genes distintivos que son semejantes a los del linfoma o la leucemia de Burkitt.[16,18]
El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[14] En esta entidad, no hay reordenamiento en MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de ADN para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[19,20] La mayoría de los pacientes presentan enfermedad ganglionar localizada durante la adolescencia y juventud, y los desenlaces son favorables en el pequeño número de casos notificados. En estos casos se observa un índice de proliferación muy alto y pueden exhibir un patrón focal de cielo estrellado. El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q es diferente al del linfoma de Burkitt; las mutaciones que se observan por lo general en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, TCF3, y CCND3) son poco frecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q.[19] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 parecen ser frecuentes (más de 50 %) en pacientes de linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q y son menos habituales en pacientes de linfoma de Burkitt.

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad más comunes son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3,4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no se tiende a presentar, se ha observado diseminación en la pleura y el peritoneo.

Factores pronósticos

Para obtener más información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt es el mismo que el del linfoma difuso de células B grandes. La descripción siguiente corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.
A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces no se diferencian por las características histológicas (linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o la leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[21-25]
Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta al momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección sobre Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).
Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma o leucemia. Por tradición, los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen leucemia de células B maduras; los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes de leucemia de Burkitt se deben tratar con los protocolos diseñados para el linfoma de Burkitt.[21,23]
Cuadro 4. Esquemas de clasificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B
EstratoManifestación de la enfermedad
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = linfomas malignos de tipo B; LNH = linfoma no Hodgkin; SNC= sistema nervioso central.
aSegún los resultados del estudio FAB/LMB-96, se ha utilizado una concentración sérica de LDH que supera el doble del valor límite normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células B ANHL1131 (NCT01595048).[22]
Estudio internacional FAB/LMB [22,23,26]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completa
BaSitios extraabdominales múltiples
Estadios I y II, III, IV sin resección (médula con <25 % de blastocitos, sin enfermedad en el SNC); las masas epidurales (estadio III de la estadificación de Murphy) se tratan como grupo B a menos de que haya pruebas de invasión de la duramadre.
CLLA de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM [27]R1Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
R2Estadio I o II no resecable, y estadio III con LDH <500 UI/l
R3Estadio III con LDH 500–999 UI/l
Estadio IV, LLA-B (>25% blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
R4Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
Cualquier enfermedad en el SNC
Los estudios siguientes contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
    1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató el grupo de riesgo R1 (enfermedad con resección completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[21,27] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II sin resección (R2), se sometieron a una fase de citorreducción seguida de cinco ciclos de quimioterapia.[21,27]
      • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[27]
      • En el estudio NHL-BFM-95, se demostró que la prolongación del tiempo de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[21]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fue superior a 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[21]
    2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, se observó que la reducción del tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[21]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la SSC con el mejor tratamiento fue de 93 % en los pacientes de los grupos R3 y R4.[21]
      • Se observaron desenlaces más precarios en aquellos pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[27]
  2. Estudios de French Society of Pediatric Oncology Lymphomes Malins B (LMB) y French-American British (FAB)
    1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II abdominal con resección completa (grupo A) tratados con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal o rituximab tuvieron un desenlace excelente (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[26][Grado de comprobación: 2A]
      • La SSC a 3 años fue de 98 % para los pacientes en estadios I o II.[22]
    2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B). En el estudio FAB/LMB-96 ya mencionado, se demostró que, en los pacientes con enfermedad en estadios I a IV sin resección (sin enfermedad en el SNC o leucemia), la reducción de la duración del tratamiento a 4 ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción y la disminución de la dosis acumulada de ciclofosfamida y doxorrubicina no afectaron el desenlace.[22]
      • La SSC a 3 años fue de 90 % en los pacientes en estadio III y de 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una SSC de 86 % en comparación con 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
    3. Enfermedad diseminada (grupo C). En los pacientes con compromiso leucémico o del SNC del estudio FAB, la reducción de la dosis acumulada de la terapia farmacológica y el número de ciclos de mantenimiento produjo un desenlace más precario.[23]
      • Los pacientes que solo presentaban leucemia, sin enfermedad en SNC, tuvieron una SSC a 3 años de 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en SNC en el momento de la presentación clínica tuvieron una SSC a 3 años de 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad en el SNC, pero no en la médula, tuvieron mejores desenlaces con una SSC de 82 %; mientras que la SSC de aquellos con enfermedad en la médula y el SNC fue de solo 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más importante fue la respuesta a la reducción de la profase: aquellos con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una SSC de 30 %.
En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes que al comienzo presentan enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[21-23,27]
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[5]
Datos probatorios (rituximab):
  1. El rituximab se combinó de forma inocua con la quimioterapia estándar de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP) y se demostró que mejoró el desenlace en un ensayo clínico aleatorizado con adultos con linfoma difuso de células B grandes (CAN-NCIC-LY9).[28] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
  2. En un estudio de fase II de monoterapia con rituximab llevado a cabo por el grupo BFM en niños, se observó actividad del fármaco en el linfoma o leucemia de Burkitt.[29][Grado de comprobación: 2Div]
  3. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó el rituximab a la quimioterapia inicial con terapia del FAB/LMB-96 para pacientes de LNH de células B en estadios III y IV.[30]; [24][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • Los efectos tóxicos fueron similares cuando se compararon con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia de concentraciones máximas más altas de rituximab en los pacientes más jóvenes.
  4. Un ensayo internacional, aleatorizado de fase III en el que se evaluó el beneficio de la adición de rituximab al tratamiento estándar se cerró temprano.[31]
    • Se observaron resultados superiores en el grupo de rituximab: 94 % de SSC en este grupo de pacientes de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV).
Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes
EnsayoEstratoManifestaciones de la enfermedadTratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = Lymphomes Malins B; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group; SNC= sistema nervioso central.
POG-8314/POG-8719/POG 9219 [32]Estadio I y II con resección macroscópica (enfermedad abdominal en estadio II con resección completa)Tres ciclos de quimioterapia ambulatoria (sin radiación ni terapia de mantenimiento)
COG-C5961 (FAB/LMB-96) [22,23,26] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [31]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completaDos ciclos de quimioterapia
BSitios extraabdominales múltiplesPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)
Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
Estadio III (LDH elevada), médula <25 % blastocitos, sin enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) + 6 ciclos de rituximab
CLLA de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad completa) + 6 dosis de rituximab
GER-GPOH-NHL-BFM-95 [21,27]R1Resección completa en estadio I y abdominal en estadio II2 ciclos de quimioterapia
R2Estadio I/II sin resección y estadio III con LDH <500 UI/lPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (4 horas de metotrexato en infusión)

Opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt recidivantes

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En el LNH de linaje B recidivante o resistente al tratamiento, la supervivencia por lo general es de 10 a 30 %.[23,33-37] En una revisión de pacientes tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 (NCT00002757) y LMB-2001, se identificó a 67 de 1322 pacientes en recaída. Mediante un análisis multivariante, se demostró que los siguientes factores se relacionaban con mejor supervivencia:[37]
  • Un sitio de enfermedad en el momento de la recaída.
  • Características histológicas de linfoma difuso de células B grandes.
  • Enfermedad de pronóstico favorable al inicio (es decir, grupo A o grupo B con LDH normal).
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.
Las opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes son las siguientes:
  1. R-ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido junto con rituximab).[38]
  2. CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad recidivante del grupo A y el grupo B .[37]
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[39,40]
  4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20 y anti-CD3).[41]
La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.
Datos probatorios (linfoma o la leucemia de Burkitt y de tipo Burkitt recidivantes):
  1. En un estudio del Reino Unido con niños que presentaban LNH de células B maduras recidivante o resistente al tratamiento, y leucemia linfoblástica aguda de células B, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y TCM autógeno. Sin embargo, en el estudio no se logró diferenciar si esta relación indicaba que los niños que sobrevivieron eran aquellos que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.[42]
  2. El COG llevó a cabo un estudio de 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) en el que se utilizaron rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) para tratar el LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt o linfoma difuso de células B grandes).[38][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados del estudio se observó una tasa de remisión completa o parcial de 60 %.
  3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group realizó un estudio de fase II de 28 pacientes que recibieron el régimen R-ICE.[43]
    • Los investigadores observaron una tasa de 70 % de respuesta completa y parcial.
  4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia inicial de rescate, y los pacientes del grupo C recibieron ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), con rituximab o sin este.[37]
    • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Sin embargo, no está claro el beneficio del TCM autógeno frente al alogénico.[35,39,44,45]; [46][Grado de comprobación: 2A]; [47][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[37,39,46] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante no es una opción de tratamiento para estos pacientes.[48]
(Para obtener más información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Datos probatorios (tratamiento con trasplante de células madre):
  1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[39]
    • No hubo diferencias al usar fuentes de células madres autógenas o alogénicas; para los pacientes que sobrevivieron para someterse a un trasplante, la SSC a 2 años fue de 50 % en el caso del linfoma difuso de células B grandes y de 30 % en el de linfoma o la leucemia de Burkitt.
    • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a TCM alogénico; sin embargo, este efecto se equilibró por una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento.
  2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de TCM alogénico de intensidad reducida para tratar la recaída del LNH.[40]
    • En el estudio se notificó una SSC de 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma o la leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. (Para obtener más información consultar la sección de este sumario Linfoma mediastínico primario de células B).

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa 10 a 20 % del LNH infantil.[2,3,49] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[2,50] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes por distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no se recomienda la subclasificación del linfoma difuso de células B grandes de acuerdo con variantes morfológicas (por ejemplo, inmunoblástico, centroblástico).[51]
El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las del linfoma difuso de células B grandes en adultos, entre estas, las siguientes:
  • La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[7,52,53] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[54]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete al gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y el gen BCL2 que se observan en adultos.[52]
  • Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[16,18]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[18,55]
  • Se encontró que un subgrupo de casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tiene una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina. Los casos de linfoma difuso de células B grandes con la translocación en IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos (15 vs. 2 %), además eran linfomas con células B de centros germinativos y se relacionaron con un pronóstico más favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no expresaban esta anomalía.[56] El linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 se añadió como una entidad diferente en la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[57]

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes a veces tiene un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt, sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[49,50,58] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Cuadro clínico inicial en la sección de este sumario sobre Linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt).

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la clasificación de riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt o de tipo Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt.

Opciones de tratamiento para el linfoma recidivante difuso de células B grandes

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt, o de tipo Burkitt. Para obtener más información consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento para el linfoma o la leucemia recidivante de Burkitt, o de tipo Burkitt recidivantes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre 1 y 2 % de todos los casos de LNH infantil.[50,59-61]

Características biológicas del tumor

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[62] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.
El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:
  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero a veces expresa inmunoglobulinas en el citoplasma; también es frecuente que exprese CD30.[62]
  • Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.
El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo en comparación con el linfoma difuso de células B grandes; no obstante, el perfil de expresión génica de este cáncer tiene características similares a las del linfoma de Hodgkin.[63,64] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un grupo característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. Las características genómicas se describen de manera independiente de la edad porque el linfoma mediastínico primario de células B es ante todo un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes.
  • Los reordenamientos y las ganancias del número de copias en el cromosoma 9p24 son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. En esta región están los genes que codifican los puntos de control inmunitarios PD-L1 (PDL1) y PD-L2 (PDCD1LG2), y las alteraciones genómicas llevan al aumento en la expresión de las proteínas de puntos de control.[65-67]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de la expresión del MHC de clase II. La pérdida de la expresión del MHC de clase II constituye otro mecanismo de escape inmunitario para el linfoma mediastínico primario de células B.[68]
  • Las alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT se observan en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[69]
    • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancia y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B codifica la cinasa Janus 2 (JAK2), que activa la vía de la transducción de señales y el activador de transcripción (STAT).[60,61]
    • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca de 50 % de los linfomas mediastínicos primarios de células B.[70,71]
    • El gen interleukin-4 receptor (IL4R) exhibe mutaciones activadoras en casi 20 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de la actividad de la vía JAK-STAT.[69]
  • En el linfoma mediastínico primario de células B también se encuentran ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[60,61]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce un síndrome de vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante el compromiso del SNC y la médula ósea es muy infrecuente.[72]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para linfoma mediastínico primario de células B

La opción de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:
  1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).
Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la SSC a 5 años fue de 66 % en comparación con 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[73][Grado de comprobación: 2A] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes de linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una SSC a 3 años de 50 %.[21] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas excelentes de supervivencia sin enfermedad.[74]
Datos probatorios (DA-EPOCH-R):
  1. En un estudio de un solo grupo de adultos jóvenes se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (por lo habitual, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[74][Grado de comprobación: 2A]
    • La SSC a 5 años fue de 93 % y la supervivencia general (SG) fue de 97 %.
    • En el seguimiento de corto plazo, no se observaron indicios de toxicidad cardíaca, a pesar de la dosis acumulada alta de doxorrubicina para aquellos que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
    • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó el tumor a 7 de los 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
    • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas mucho más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
  2. El grupo BFM llevó a cabo una modificación en un solo grupo de DA-EPOCH-R (usualmente 6 ciclos de filgrastim, sin radioterapia) en la que la dosis acumulada de doxorrubicina se mantuvo en 360 mg/m2 y se agregó quimioterapia intratecal.[75]
    • En el estudio se observó una SG a 2 años de 92 % en 15 pacientes pediátricos consecutivos tratados.
  3. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (<21 años) y 118 pacientes adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[76]
    • Los pacientes pediátricos tuvieron una SSC a 3 años de 81 % y una SG a 3 años de 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.

Opciones de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B resistente al tratamiento o recidivante

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada de pembrolizumab para el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. Para la aprobación se tuvieron en cuenta los datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue de 41 %, e incluyó 12 % de respuestas completas y 29 % de respuestas parciales.[77]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

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Linfoma linfoblástico



Incidencia

El linfoma linfoblástico representa cerca de 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1-3] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la desoxinucleotidilo transferasa terminal, y más de 75 % tienen inmunofenotipo de células T; el resto, tiene un fenotipo de células B precursoras.[3,4]
Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster informó de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q en 12 % de los pacientes y mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes, pero es muy infrecuente que se encuentren mutaciones en NOTCH1 en pacientes con pérdida de heterocigosis en 6q.[5,6]

Cuadro clínico inicial

Tanto como 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan al inicio una masa mediastínica anterior, que a veces se manifiesta con disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema en la cabeza y el cuello.
Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, así como compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, que quizás sea una característica prominente. En ocasiones hay compromiso óseo, cutáneo, de médula ósea, del sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (pero muy pocas veces intestinal) y, a lo mejor, de otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos, los huesos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menor del que se observa en el linfoma o leucemia de Burkitt.
El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen LLA de células T y aquellos con menos de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[7] El debate se enfoca en si ambas representan la misma enfermedad.[8] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias tienen características biológicas bien diferenciadas o pertinentes para diseñar el tratamiento.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico

Los datos actuales no indican superioridad de las opciones de tratamiento siguientes.
Las opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico son las siguientes:
  1. GER-GPOH-NHL-BFM-95: prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y radioterapia dirigida al SNC únicamente para los pacientes con enfermedad en el SNC. La duración del tratamiento para el linfoma linfoblástico de células T y de células B precursoras es de 24 meses.[9,10]
  2. COG-A5971 (NCT00004228): prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.[11,12]
    1. Estadios I o II (grupo A0; enfermedad localizada): régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) (prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y, durante el mantenimiento, menos número de tratamientos intratecales).
    2. Estadio III o IV (aleatorización de 2 × 2):
      Primera aleatorización
      • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen modificado CCG BFM, sin intensificación. No se administran dosis altas de metotrexato en la fase de mantenimiento provisional, pero se administra tratamiento intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
      • Grupo B1 (enfermedad diseminada, enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin terapia intratecal durante el mantenimiento.
      Segunda aleatorización
      • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con intensificación de la inducción e intensificación diferida.
      • Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar para ser tratados con el grupo B2, con adición de radioterapia.
    Se observaron desenlaces equivalentes en los grupos A1, B1, A2 y B2.
Los pacientes de linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadio I o estadio II) tienen tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de casi 60 % cuando reciben quimioterapia con intervalos de administración cortos, seguida de 6 meses de mantenimiento, y una supervivencia general (SG) superior a 90 %.[13,14] Sin embargo, en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo se informó de tasas de SSE superiores a 90 % al utilizar un abordaje de LLA y terapia de inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses.[9-11]
Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio alto (estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia de largo plazo mayores de 80%.[9,10,12] En pacientes con masas mediastínicas, no se necesita radiación dirigida al mediastino, excepto para el tratamiento de urgencia de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de la vía aérea. En estos casos, se suelen administrar terapia con corticoesteroides o dosis bajas de radiación. (Para obtener más información consultar la subsección sobre Masas mediastínicas en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).
Datos probatorios (regímenes de tratamiento del linfoma linfoblástico en estadio avanzado):
  1. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-90, la SSE a 5 años fue de 90 %, y no se encontraron diferencias entre los pacientes en estadio III y estadio IV.[9] Los pacientes de linfoma linfoblástico de células B precursoras parecieron exhibir resultados similares cuando reciben el mismo tratamiento.[2]
  2. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-95, se omitió la radiación craneal profiláctica y se redujo un poco la intensidad de la terapia de inducción.[10]
    • No hubo aumento significativo de las recaídas en el SNC, lo que permite indicar que es posible reservar la radiación craneal para los pacientes que con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
    • Cabe resaltar, que la probabilidad de una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue peor en el NHL-BFM-95 (82 %) que en el NHL-BFM-90 (90 %). Se argumentó que la diferencia principal en la SSC entre el NHL-BFM-90 y NHL-BFM-95 se produjo por el aumento del número de neoplasias subsiguientes observadas en el NHL-BFM-95. En el NHL-BFM-95 también se disminuyó la asparaginasa y la doxorrubicina durante la inducción, lo que quizás haya afectado el desenlace; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
  3. En un ensayo (A5971 [NCT00004228]) con pacientes de linfoma linfoblástico en estadio III y estadio IV, se evaluaron dos estrategias de profilaxis del SNC en las que no se usó irradiación dirigida al SNC. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante todo el mantenimiento (CCG-BFM).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia general de recaída en el SNC fue de 1,2 % y no se observaron diferencias en los grupos de tratamiento en cuanto a recaída en el SNC, SSE o SG.
    • También se estudió mediante aleatorización el beneficio de intensificar la terapia de inducción con una infusión continua de daunomicina durante las fases tempranas de inducción/intensificación diferida y la adición de ciclofosfamida. La intensificación de la inducción no mejoró la SSE o la SG, pero aumentó los efectos tóxicos de grado III y IV.
El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia de la adición de dosis altas de metotrexato en el tratamiento de pacientes de LLA de células T y de linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes de linfoma, no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas. En una cohorte pequeña (n = 66) de pacientes de linfoma que no recibieron dosis altas de metotrexato, la SSC a 5 años fue de 88 %.[15][Grado de comprobación: 1iiA] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, que se demostró que no es necesaria para pacientes de linfoma linfoblástico de células T.[10,12] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[16][Grado de comprobación: 2A]
Además del ensayo NHL-BFM-95, en un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tienen una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[17] No obstante, los estudios de Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[12,18,19]

Opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico recidivante

Para pacientes de linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia de 10 a 40 %.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 2A]; [22,23][Grado de comprobación: 3iiiA] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.
No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad progresiva o recidivante.
Las opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico infantil recidivante son las siguientes:
  1. Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[24-26]
  2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[27]
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico:[28]
Datos probatorios (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante):
  1. En un estudio fase II del COG sobre monoterapia con nelarabina (compuesto 506U78), se demostró una tasa de respuesta al tratamiento de 40 %.[24]
  2. En un estudio multicéntrico de fase IV se trató a pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante (n = 28, 11 linfoma) con monoterapia de nelarabina.[25]
    • Se observó una respuesta completa de 36 %.
  3. En dos series pequeñas se trató a los pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante con nelarabina, ciclofosfamida y etopósido.[26,29]
    1. En un estudio se trataron 27 pacientes.[26]
      • Se observó una tasa de respuesta parcial o completa de 85 %.
      • Sin embargo, 13 % de los pacientes presentaron neurotoxicidad mayor que grado 3 y 3 pacientes murieron por neurotoxicidad.
      • De los 4 pacientes de linfoma, 1 paciente alcanzó una remisión parcial, pero con el tiempo todos los pacientes tuvieron progresión de la enfermedad.
    2. En el otro estudio se trataron 7 pacientes.[29]
      • La tasa de respuesta parcial o completa fue de 100 %.
      • De los 2 pacientes de linfoma, ambos alcanzaron una respuesta parcial pero después progresaron.
  4. En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG de 14 % en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM; todos los pacientes que sobrevivieron se habían sometido a TCM alogénico.[23]
  5. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la SSC fue significativamente más precaria cuando se utilizó una donación autógena como fuente de células madre (4 %) versus la donación alogénica (40 %); todos los fracasos obedecieron a enfermedad progresiva.[28]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo de fase III se usa un régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años. Los pacientes se clasifican en 1 de 3 grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la cantidad mínima de enfermedad detectada en el momento del diagnóstico, la respuesta radiográfica y el estado de enfermedad residual mínima el día 29. Los objetivos del estudio son los siguientes:
    • Comparar la SSC de pacientes asignados al azar para recibir o no recibir bortezomib con el tratamiento BFM básico modificado y aumentado. En aquellos asignados al azar para recibir bortezomib, este se administra durante la fase de inducción (4 dosis) y de nuevo durante la fase de inducción diferida (4 dosis).
    • Determinar la inocuidad y la viabilidad del tratamiento estándar de COG modificado para LLA de células T en el que se use dexametasona en lugar de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, además de dosis adicionales de PEG-asparaginasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T sin enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico.
  • COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL or Localized B-lineage Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, se trata a todos los pacientes de linfoma linfoblástico de células B en estadio I y estadio II con el tratamiento de la LLA de riesgo promedio.
    Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa intravenosa [IV]) con quimioterapia intratecal.
    El objetivo es recolectar datos biológicos sobre el linfoma linfoblástico de células B y evaluar el efecto del aumento progresivo de la dosis en la SG en los pacientes de linfoma inscritos.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.


Bibliografía
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Linfoma anaplásico de células grandes



Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca de 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma anaplásico de células grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes son las células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresa antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[2]
Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[3] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción de ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de solo ALK se relaciona con la variante de las translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[4]
Cuadro 6. Variantes de las translocaciones de ALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuenciaa
Fusión génicaLocalización de la pareja cromosómicaFrecuencia de la fusión génica
aAdaptación de Tsuyama et al.[4]
NPM-ALK5q36.1~80 %
TPM3-ALK1p23~15 %
ALO17-ALK17q25.3Infrecuente
ATIC-ALK2q35Infrecuente
CLTC-ALK17q23Infrecuente
MSN-ALKXp11.1Infrecuente
MYH9-ALK22q13.1Infrecuente
TFG-ALK3q12.2Infrecuente
TPM4-ALK19p13Infrecuente
TRAF1-ALK9q33.2Infrecuente
En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[5] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[6] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[7-9]
En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[8] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente.[9]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso de los ganglios linfáticos y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.
El linfoma anaplásico de células grandes se suele vincular con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un ciclo prolongado de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[10]
Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en la sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir compromiso respiratorio importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[11,12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio alto (estadios III o IV) tienen una supervivencia sin enfermedad de alrededor de 60 a 75 %.[13-18]
No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de estas opciones de tratamiento estándar.
Los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:
  1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación o terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
  2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase y tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con resección completa).[14]
  3. APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en el marco ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m2. No se administran alquilantes.
  4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m2 en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m2.
Datos probatorios (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):
  1. En el estudio POG-9219 de linfoma en estadio temprano se usaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
    • Se notificó que una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 88 % en los pacientes de linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
  2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I resecada por completo. El tratamiento para los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Grado de comprobación: 2A]
    • Una minoría de los pacientes en estadio I (6 de 36) tuvieron resecciones completas y no se notificaron fracasos del tratamiento en estos 6 pacientes.
    • La SSC a 3 años (81 %) y la supervivencia general (SG, 97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces de los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
  3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) usó 6 ciclos de terapia con intervalos de administración e intensiva, similar a su terapia para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentándose en estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (a partir del régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
    • Primero: en este estudio aleatorizado se demostró que los resultados son semejantes para la infusión de metotrexato 1 g/m2 durante en 24 horas junto con metotrexato intratecal y para una infusión de metotrexato 3 g/m2 durante 3 horas sin metotrexato intratecal.[22][Grado de comprobación: 1iiC] No obstante, 3 g/m2 de metotrexato durante 3 horas producen menos efectos tóxicos que 1 g/m2 de metotrexato durante 24 horas.[22]; [20][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Segundo: en el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar para recibir vinblastina o exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de vinblastina y quimioterapia tuvieron una SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91 %) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74 %); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la SSC fue de 73 % para ambos grupos.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] Esto indica que el tratamiento prolongado del grupo de vinblastina difiere, pero no previene la recaída.
  4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona, y vincristina (APO) aumentó los efectos tóxicos, pero no mejoró la supervivencia.[9]
  5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de agregar metotrexato y dosis altas de citarabina al régimen APO de 52 semanas.[15]
  6. En el ensayo LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó durante 24 meses un régimen similar al de la leucemia; los resultados fueron similares a los de otros regímenes, aunque el tratamiento más largo prolongó la duración de la primera remisión.[16]
  7. En el estudio CCG-5941, se probó un abordaje similar al usado en el LNH-92, de inducción y consolidación más intensiva, con mantenimiento durante 1 año de tratamiento. Se observaron desenlaces semejante y aumento significativo de efectos tóxicos hematológicos.[17][Grado de comprobación: 2A]
El compromiso del SNC en el linfoma anaplásico de células grandes es poco frecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil de tipo sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de los cuales presentaban enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la SSC fue de 50 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 25–75 %) y la SG fue de 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[24]

Opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante

Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, el pronóstico del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento es de 40 a 60 %.[25-27]
No hay un método estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
Las opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante son las siguientes:
  1. ICE (ifosfamida, carboplatino y [28]etopósido).[29]
  2. Vinblastina.
  3. Brentuximab.[30]; [31][Grado de comprobación: 2Div]
  4. Crizotinib.[32]
  5. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[33,34]
Aunque se pueden lograr remisiones con monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una serie, 4 de 5 pacientes con progresión en el SNC obtuvieron remisiones completas con radioterapia o dosis altas de metotrexato.[35]
En este contexto, si se logró la remisión, se utilizó quimioterapia seguida de TCM autógeno o alogénico.[26,27,33,34,36]
Datos probatorios (quimioterapia y terapia dirigida):
  1. La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
    En un estudio se trató a pacientes de linfoma anaplásico de células grandes recidivante con vinblastina sola y se observó lo siguiente.[28][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
    • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
  2. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM-ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.[37]
    • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con una prolongación de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[32,38][Grado de comprobación: 2Div]
    • Aunque las remisiones completas son comunes, todavía no queda en claro la duración necesaria del tratamiento.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    • El efecto adverso más común fue la neutropenia.[38]
  3. El brentuximab vedotina se evaluó en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.
    En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres que expresan CD30, se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). De los 58 pacientes, 16 (28 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que expresaba ALK y 42 de 58 pacientes (72 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que no expresaba ALK.
    • Se observaron tasas de remisión completa de aproximadamente 55 a 60 % y tasas de remisión parcial de 29 %.[30]
    • Para los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 sin ALK y 10 pacientes con ALK), la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue de 79 % y la SG fue de 57 %. La SSP fue similar para los pacientes con expresión de ALK y los pacientes sin expresión de ALK.[40]
    • Dieciséis pacientes (11 pacientes sin ALK y 5 pacientes con ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo además de un TCM de consolidación 5 o más años después de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes con expresión de ALK que permanecieron en remisión, 4 se sometieron a un TCM alogénico y 1 no recibió otro tratamiento además de la brentuximab vedotina.[40]
  4. Se evaluó el uso de brentuximab vedotina en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
    En un estudio de fase II, 17 pacientes (mediana de edad, 11 años) se trataron con brentuximab vedotina a una dosis de 1,8 mg/kg cada 21 días. De ellos, 12 pacientes eran positivos para ALK y 5 eran negativos para ALK. Luego del tratamiento con brentuximab vedotina, 9 pacientes recibieron trasplante autógeno o alógeno.[31][Grado de comprobación: 2Div]
    • La tasa de respuesta general fue de 53 % (9 de 17 pacientes), con una tasa de respuesta completa de 41 % (7 de 17 pacientes), una tasa de respuesta parcial de 12 % (2 de 17 pacientes), una tasa de enfermedad estable de 29 % (5 de 17 pacientes) y una tasa de enfermedad progresiva de 18 % (3 de 17 pacientes).
    • La mediana de SSC fue de 4,8 meses y la tasa de SG a los 24 meses fue de 93,3 %.
Datos probatorios (trasplante de células madre autógeno vs. alogénico):
  1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea de tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida de TCM autógeno, se notificó lo siguiente:[27][Grado de comprobación: 2A]
    • Una tasa de SSC a 5 años de 59 % y una tasa de SG de 77 %. Sin embargo, el desenlace fue precario para los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes que expresaba CD3. Estos pacientes pueden obtener beneficio de un trasplante alogénico.
  2. En varios estudios adicionales se indicó que el TCM alogénico puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.[33,36,41]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma anaplásico de células grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • COG-ANHL12P1 (NCT01979536) (A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin and Crizotinib in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de viabilidad sobre inocuidad y efectos tóxicos. Los pacientes se asignarán al azar para recibir crizotinib o brentuximab vedotina en combinación con el régimen FRE-IGR-ALCL99 de dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina y metotrexato IV (grupo de 3 g/m2), citarabina, prednisolona y vinblastina.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.


Bibliografía
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Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños



Incidencia

La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o el linfoma es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de dichas deficiencias inmunitarias son las siguientes:
  • Defecto genético heredado (inmunodeficiencia primaria).
  • Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • Iatrogénica después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [TCMH]). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no se relacionan con ningún microorganismo infeccioso.

Cuadro clínico inicial

El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y presenta una incidencia más alta de compromiso primario en el sistema nervioso central (SNC).[1-4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

La enfermedad linfoproliferativa que se observa en una inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y características histológicas de células grandes.[2] Se han observado el linfoma de células T maduras y el linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad en estadio avanzado y presentar síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, particularmente en el tubo gastrointestinal y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:
  1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
  2. Trasplante de células madre (TCM) alogénico:
Los pacientes con inmunodeficiencia primaria lograr remisiones completas y prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque hay un aumento de efectos tóxicos.[2]; [5][Grado de comprobación: 3iiiA] Las recidivas en estos pacientes son comunes y es posible que no representen la misma enfermedad clonal.[6] A menudo, es necesario corregir el estado inmunitario mediante un TCM alogénico con el fin de prevenir recidivas.

Linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN

La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del ADN, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento. En los pacientes de ataxia-telangiectasia (84 %) y síndrome de rotura de Nijmegen (46 %) la mayoría de los LNH son de células B maduras de crecimiento rápido, mientras que en los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento se observa el linfoma linfoblástico de células T (81 %).[5]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN

El tratamiento de los pacientes con defectos de la reparación del ADN es muy difícil.[7,8] La supervivencia general a 5 y 10 años es precaria, y oscila entre 40 y 60 %.[5,9]
La opción de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN es la siguiente:
  1. Quimioterapia.
Los citotóxicos producen mucha más toxicidad y aumentan en gran medida el riesgo de neoplasias subsiguientes en estos pacientes. En una revisión se indicó que la reducción de la dosis de quimioterapéuticos fue eficaz y redujo los efectos tóxicos, pero no sirvió para prevenir las neoplasias subsiguientes (incidencia a 10 años, 25 %).[9]

Linfoma no Hodgkin relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

El LNH en niños con infección por el VIH se suele presentar con fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH tienen un fenotipo de células B maduras, pero con variaciones que abarcan el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM), el linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes.[10,11]
El LNH relacionado con el VIH se puede agrupar a grandes rasgos en tres subcategorías:
  1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Cerca de 80 % de todos los LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
  2. Linfoma primario de SNC.
  3. Linfoma en cavidades corporales, que también se conoce como linfoma de efusión primaria. El linfoma de efusión primaria, un tipo peculiar de derrame linfomatoso relacionado con la infección por el virus del herpes humano 8 (VHH8) o el virus del herpes del sarcoma de Kaposi, se observa sobre todo en adultos infectados por el VIH, pero también se ha notificado en niños infectados por el VIH.[12]
La terapia antirretrovírica de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas con el VIH; en particular, de los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

La opción de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH es la siguiente:
  1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, se trata a los niños con la infección por el VIH y el LNH con regímenes de quimioterapia estándar para el LNH, pero es necesario ejercer precaución para administrar la profilaxis contra infecciones y se justifica la detección temprana de estas.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con el VIH es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos útiles, en los estudios de pacientes adultos se apoya la adición de rituximab a los regímenes estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en las características histológicas mediante el uso de abordajes estándar.

Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, la ELPT después de un TCMH se relaciona con el VEB, pero se puede presentar una ELPT sin VEB después de un trasplante de un órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las ELPT tienen un fenotipo de células B, alrededor de 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] Es posible que la estimulación que ejerce el VEB sobre las células B origine múltiples clones de células B proliferativas y, a veces, un paciente presenta características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[17] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio quizás no representen el proceso completo de la enfermedad.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la ELPT en los tres subtipos siguientes:[16]
  • Lesión temprana: las lesiones tempranas exhiben un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
  • ELPT polimorfa: la presencia de infiltración de células T, alteración de la arquitectura ganglionar y la necrosis permiten diferenciar la ELPT polimorfa de las lesiones tempranas.
  • ELPT monomorfa: las características histológicas que se observan en este subtipo son similares a las del LNH; el tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes, seguido del linfoma o la leucemia de Burkitt; el mieloma, el plasmocitoma y la ELPT semejante a Hodgkin se presentan con poca frecuencia. La ELPT de células T se presenta en cerca de 10 % de los casos de ELPT y es posible que exhiba o no el VEB; suele ser del subtipo de células T maduras.[16]
La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es común que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, es posible que la ELPT se presente como enfermedad que progresa rápido a un estadio avanzado que, desde el punto de vista clínico, se parece a un choque séptico con un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y las dosis bajas de quimioterapia a veces mejoran el desenlace.[18,19] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la ELPT representa alrededor de 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT tienen características histológicas de linfoma difuso de células B grandes y 9 % tienen características histológicas de Burkitt.[20]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento para la ELPT son las siguientes:
  1. Para la enfermedad localizada resecable, resección quirúrgica y, si fuera posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
  2. Tratamiento con rituximab solo.[21]
  3. Regímenes de quimioterapia estándar o ligeramente modificados específicos para linfoma según las características histológicas, con rituximab o sin este para la ELPT de células B.[22-24]
  4. Para la ELPT de células B que exhibe el VEB, dosis bajas quimioterapia con rituximab o sin este.[19]; [25][Grado de comprobación: 3iiDiii]
El tratamiento de primera línea para la ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor todo lo posible.[25,26] Sin embargo, eso puede ser imposible debido al aumento del riesgo de rechazo del órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado en el ámbito clínico postrasplante. En un estudio de 144 niños y adultos que presentaron ELPT posterior a TCMH, se notificó que sobrevivieron cerca de 70 % de los pacientes que recibieron rituximab. La supervivencia también se relacionó con la disminución de la inmunodepresión, pero los factores de pronóstico precario fueron edad más avanzada, enfermedad extraganglionar y EICH aguda.[21][Grado de comprobación: 3iiiA] El rituximab en monoterapia para tratar la ELPT después del trasplante de un órgano demostró que es eficaz en pacientes adultos, pero los datos en pacientes pediátricos son insuficientes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Trastorno linfoproliferativo postrasplante en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en la ELPT de linaje B con CD20 y VEB.[19,27] Se demostró una supervivencia sin complicaciones de 67 % en un estudio de Children's Oncology Group en el que se usó rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se disminuyó la inmunodepresión.[19][Grado de comprobación: 2A] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado para el linfoma es eficaz para la ELPT con translocaciones de MYC y características histológicas de Burkitt.[23,24][Grado de comprobación: 3iiDiii] Los pacientes con ELPT de células T o similar a Hodgkin se suelen tratar con regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[28-31]
El tratamiento para evitar el rechazo por lo general se disminuye o suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar un exceso de toxicidad. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay pocos datos probatorios sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCM.
La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o células T citotóxicas específicas para el VEB producidas ex vivo ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Aunque este enfoque mostró ser factible en pacientes con ELPT luego de un trasplante de órgano sólido, no se ha demostrado que sea eficaz o práctico.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínicos nacional o institucional en curso:
  • ANHL1522 (NCT02900976) (Rituximab and Latent Membrane Protein [LMP]–Specific T Cells in Treating Pediatric Solid Organ Recipients With EBV-Positive Cluster of Differentiation (CD) 20–Positive PTLD): este es un estudio limitado a una institución de pacientes con diagnóstico reciente (edad <30 años) con una ELPT monomorfa o polimorfa que se sometieron a trasplante de órgano sólido. Todos los pacientes recibirán tres dosis semanales de rituximab seguidas de una evaluación de la respuesta. Los pacientes que logren una respuesta completa (RC) al rituximab recibirán tres dosis adicionales de rituximab. Los pacientes que no logren una RC con tres dosis de rituximab recibirán células T específicas para la proteína latente de la membrana (PLM). Las células T específicas para la PLM serán suministradas por un banco independiente.


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Linfomas no Hodgkin poco comunes que se presentan en niños





En los niños, casi nunca se presentan linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como los linfomas linfocíticos de células pequeñas, los linfomas del tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM), los linfomas de células del manto, el mieloma o los linfomas de células foliculares. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma ganglionar de zona marginal infantil como entidades separadas de sus contrapartes en adultos.[1]
Con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos infrecuentes de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, el Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1). En este estudio se almacenan tejidos para análisis patobiológicos y se recaban datos limitados sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]


Linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en los adultos y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular observado por lo común en adultos.[1] El sello génico distintivo del linfoma folicular es t(14;18)(q32;q21) que compromete a BCL2; sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo infantil.[1,3-5] El linfoma folicular de tipo infantil se presenta de modo predominante en varones, se relaciona con una tasa alta de proliferación y es más probable que esté localizado.[3,6,7] En el caso del linfoma folicular de tipo infantil, en el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, de grado 3 con un índice proliferativo alto como la expresión de Ki-67 de >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular en adultos, el linfoma folicular de tipo infantil no se convierte en un linfoma difuso de células B grandes.[1,3,5,7,8] Si bien se observa la enfermedad en estadio limitado en el caso del linfoma folicular de tipo infantil cuyos sitios comunes son los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas, la enfermedad también se presenta en sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las glándulas parótidas.[3-5,8-10]

Características biológicas del tumor

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2; tampoco expresa reordenamientos de BCL6 y MYC. Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[7,11] Aunque las mutaciones en MAP2K1 son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta 43 % de los linfomas foliculares de tipo infantil. Se encontraron otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[12,13] También se observaron translocaciones en el locus de inmunoglobulina y en IRF4, mutaciones en IRF8, así como anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[11,14,15]

Opciones de tratamiento para el linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es infrecuente en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular de tipo infantil es excelente: la supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana a 95 %.[3,5-8,10] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica no está dominada por recaídas.[3,5,8,9]
Las opciones de tratamiento para el linfoma folicular de tipo infantil son las siguientes:
  1. Cirugía sola.
  2. Quimioterapia multifarmacológica, con rituximab o sin este.
En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible indicar un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con las tasas de SSC de 94 % y de supervivencia general (SG) de 100 % durante una mediana de seguimiento de 2 años.[2,3,6,7] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo infantil es demasiado pequeño como para que se justifique llevar a cabo ensayos clínicos, en los estudios de pacientes adultos se apoya la adición de rituximab a los regímenes estándar (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma folicular en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
Para los pacientes con tumores con reordenamientos en BCL2, el tratamiento es similar al que se administra a los pacientes adultos de linfoma folicular (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma folicular del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM)

El linfoma de la zona marginal es un tipo de linfoma crecimiento lento que es infrecuente en pacientes pediátricos. El linfoma de la zona marginal se puede manifestar como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre es una enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de la zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de la zona marginal se manifiestan como linfomas TLAM y a veces se relacionan con las infecciones por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), que antes se denominaba Chlamydia psittaci.[16,17]

Opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM)

Las opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM) son las siguientes:
  1. Cirugía sola.
  2. Radioterapia.
  3. Rituximab con quimioterapia o sin esta.
  4. Tratamiento con antibióticos para el linfoma TLAM.[17,18]
La mayoría de los niños con linfomas de la zona marginal tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[16,19] El tratamiento del linfoma TLAM en la mucosa gástrica a veces incluye tratamiento con antibióticos, que se considera el tratamiento estándar para adultos. Sin embargo, el uso del tratamiento con antibióticos no se ha estudiado para los niños porque hay muy pocos casos.
Datos probatorios (tratamiento del linfoma de la zona marginal):
  1. En el estudio retrospectivo más grande de pacientes pediátricos (de 18 años o menos) de linfoma de la zona marginal (N = 66), la SSC general a 5 años fue de 70 % y la SG fue de 98 %. Los pacientes pertenecían en su mayoría a los dos grupos siguientes definidos por la OMS:[20][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • Ganglionar (32 %): casi todos los pacientes eran varones, con tumores primarios localizados en la cabeza y el cuello. Todos los pacientes se trataron con resección (completa o incompleta) seguida de observación. La SSC fue de 94 % y la SG fue de 100 %.
    • Extraganglionar (67 %): 57 % de los pacientes eran varones y 27 % de los pacientes tenían una afección preexistente que, en la mayoría de los pacientes, comprometía el sistema inmunitario. Las opciones de tratamiento incluyeron quimioterapia, radiación, rituximab, resección y observación. La SSC fue de 64 % y la SG fue de 97 %. Las únicas dos muertes obedecieron a complicaciones relacionadas con el tratamiento de trasplante de células madre; ambos pacientes sufrían de una inmunodeficiencia subyacente. Cabe indicar que 9 de 12 pacientes con linfoma extraganglionar de zona marginal que solo se trataron con resección permanecieron en una continua remisión completa sin más tratamiento; la cirugía de rescate fue exitosa para los otros 3 pacientes que recayeron.
Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma TLAM es demasiado pequeño como para que se justifique llevar a cabo ensayos clínicos, en los estudios de pacientes adultos se apoya el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma de la zona marginal en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
Se describió el interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[21]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son escasos en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido a lo reducido del número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.
En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (SG, 70–80 %) parece ser mejor que el de los adultos con linfoma primario en el SNC.[22-25]
La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque se pueden observar otros tipos histológicos.

Opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citocina es el más eficaz, y quizás solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentren células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[26]
Hay un informe de un caso de administración de dosis repetidas de rituximab, tanto intravenoso como intraventricular, a un niño de 14 años con linfoma primario en el SNC resistente al tratamiento, con un resultado excelente.[27] Este resultado aparentemente favorable se debe corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.
(Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC no relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

Linfoma de células T periféricas

En linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es infrecuente en los niños.
El linfoma de células T maduras citolíticas naturales (LNK) o de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, no expresa la transferasa desoxinucleotidil terminal), por lo general expresa CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes de los receptores de células T, ya sea de las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas, sin otra indicación, aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (relacionado con enfermedad celíaca), linfoma subcutáneo semejante a la paniculitis, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (NK) o de células T periféricas.[28-32]
En un estudio japonés se describió que el linfoma extraganglionar de células NK o células T de tipo nasal es el subtipo más común de linfoma de células T periféricas en niños japoneses (10 de 21 casos de linfoma de células T periféricas). En adultos, el linfoma extraganglionar de células NK o células T de tipo nasal suele exhibir el virus de Epstein-Barr (VEB) y 60 % de los casos observados en niños japoneses exhibieron el VEB.[33]
Aunque es muy poco frecuente, es posible que el linfoma hepatoesplénico γ-δ de células T se observe en niños.[31] También se relacionó este tumor con niños y adolescentes con enfermedad de Crohn y que se trataron con terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[34]

Opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas

No está claro cuál es el tratamiento óptimo para el linfoma de células T periféricas en pacientes adultos y niños.
Las opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.
Hubo cuatro análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas. En estos estudios se notificó lo siguiente:
  • El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) notificó una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 50 % en 25 niños con linfoma de células T periféricas diagnosticados durante un periodo de 20 años.[28] En el UKCCSG también se observó que el desenlace es superior con la administración de un tratamiento similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, en lugar del tratamiento para el LNH.
  • El COG informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años tratados en los ensayos de LNH del Pediatric Oncology Group.[29] De 10 pacientes con enfermedad en estadio temprano, 8 lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
  • En un estudio de niños japoneses con linfoma de células T periféricas (N = 21), se notificó una tasa de SG a 5 años de 85,2 %. El tratamiento del linfoma de células T periféricas incluyó quimioterapia (n = 18), radioterapia (n = 2) y TCM autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[33]
  • El grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster informó sobre 38 casos de linfoma de células T periféricas adquiridos durante un período de 26 años.[31][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En general, se utilizaron protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes de linfoma de células T periféricas, sin otra indicación (n = 18), la mayoría con enfermedad en estadio avanzado (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]); se presentó una tasa de SSC a 10 años de 61 %. El desenlace fue precario para los pacientes con linfoma de células T/LNK (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años de 17 %. Esta serie también se incluyó a 5 pacientes de linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes de linfoma de células T semejante a la paniculitis subcutánea.

Linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy infrecuentes en pacientes pediátricos (1 caso por millón de personas por año), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que en todos los tipos histológicos del LNH hay compromiso de la piel. Más de 80 % de los linfomas cutáneos exhiben el fenotipo de células T o LNK.[35]
Los linfomas de células T subcutáneos paniculíticos son linfomas muy poco frecuentes con infiltración de células T citotóxicas semejante a una paniculitis en el tejido subcutáneo.[36-38] El linfoma de células T subcutáneo paniculítico a veces tiene células T malignas que expresan reordenamientos en el receptor de las células T α-β o en el receptor de las células T γ-δ.
En los adultos, el subtipo γ-δ del linfoma de células T subcutáneo paniculítico se relaciona con una evolución más maligna y supone un pronóstico más precario que el subtipo α-β de linfoma de células T subcutáneo paniculítico.[39] La morbilidad y la mortalidad se relacionan con frecuencia con la presentación de un síndrome hemofagocítico que, en una serie con adultos, se notificó en 17 % de los pacientes de linfoma de células T subcutáneo paniculítico α-β y en 45 % de los pacientes de linfoma de células T subcutáneo paniculítico γ-δ. La SG es de 82 % para el linfoma de células T subcutáneo paniculítico α-β y de 11 % para el linfoma de células T subcutáneo paniculítico γ-δ.[39] El cuadro clínico del linfoma de células T subcutáneo paniculítico es heterogéneo en el grupo de edad pediátrica y no siempre sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie de 11 pacientes pediátricos con linfoma de células T semejante a paniculitis subcutánea, la mayoría presentó enfermedad multifocal (a menudo, en el tronco) y síntomas sistémicos (fiebre); hubo una relación frecuente con un síndrome hemofagocítico.[40]
En el momento del diagnóstico es difícil diferenciar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[41] En la actualidad, se piensa que los linfomas cutáneos primarios representan un grupo de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.
La micosis fungoide se notifica con muy poca frecuencia en niños y adolescentes,[42-44] y representa cerca de 2 % de todos los casos. Los pacientes manifiestan enfermedad en estadio temprano y, al parecer, la variante de micosis fungoide con hipopigmentación y expresión de CD8 es más común en niños que en adultos.[45]; [46][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Opciones de tratamiento para el linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a la presentación infrecuente del linfoma cutáneo de células T. El abordaje y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T se deben individualizar y, en algunos casos, puede ser apropiada la conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta un síndrome hemafagocítico.[47]
No se conoce cuál es el mejor tratamiento de los linfomas de células T con compromiso principalmente paniculítico. Las opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y trasplante de células madre hematopoyéticas.[38,47-52]
En una serie de 15 pacientes de tres instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma de células T subcutáneo semejante a paniculitis.[49] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se utilizó quimioterapia multifarmacológica muy intensa para todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[40] Sin embargo, por lo general no está claro cuál es el tratamiento óptimo de niños con linfoma de células grandes que no es anaplásico o linfoma cutáneo de células T.
El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario por lo general no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[53] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo que expresa ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[54,55]
Es posible que los pacientes pediátricos de micosis fungoide reaccionen de modo favorable a varios tratamientos; entre ellos, corticoesteroides tópicos, retinoides, radioterapia o fototerapia (por ejemplo, tratamiento con radiación ultravioleta B de banda estrecha); sin embargo, en ocasiones la remisión no es duradera.[45,56-58]


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  58. Heng YK, Koh MJ, Giam YC, et al.: Pediatric mycosis fungoides in Singapore: a series of 46 children. Pediatr Dermatol 31 (4): 477-82, 2014 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (08/30/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil
Se revisó el Cuadro 2 para actualizar las características y la clasificación del linfoma no Hodgkin.
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil
Se añadió texto para indicar que los pacientes o las familias que desean terapia adicional dirigida a la enfermedad deben considerar el ingreso a ensayos con nuevos abordajes terapéuticos. Los cuidados paliativos siguen siendo el abordaje principal, con independencia de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión. Esto asegura que se maximiza la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés relacionados con la enfermedad terminal.
Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido
Se añadió a Leoncini et al. como referencia 1.
Se añadió texto sobre los resultados de un estudio en donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico (se citó a Grande et al. como referencia 13).
Se añadió a Kluin et al. como referencia 14.
Se añadió texto sobre la entidad provisional de la Organización Mundial de la Salud del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q, incluso las características genómicas, la presentación y el desenlace de la enfermedad (se citó a Wagener at al. y a Gonzalez-Farre et al. como referencias 19 y 20 respectivamente).
Se añadió a Gascoyne et al. como referencia 51.
Se añadió a Jaffe et al. como referencia 72.
Se añadió texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada de pembrolizumab para el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. Para la aprobación se tuvieron en cuenta los datos de 53 pacientes; la tasa de respuesta general fue de 41 %, e incluyó 12 % de respuestas completas y 29 % de respuestas parciales (se añadió a Zinzani et al. como referencia 77).
Linfoma linfoblástico
Se añadió texto para indicar que en un estudio multicéntrico de fase IV con pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante que se trataron con monoterapia de nelarabina, se observó una respuesta completa de 36 %.
Se añadió texto sobre los resultados de dos series pequeñas donde se trató a los pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante con nelarabina, ciclofosfamida y etopósido (se citó a Commander et al. como referencia 29).
Linfoma anaplásico de células grandes
Se añadió a Locatelli et al. como referencia 31 y un grado de comprobación 2Div.
Se añadió texto para indicar que se evaluó el uso de brentuximab vedotina en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
Se añadió texto para indicar que aunque se pueden lograr remisiones con monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una serie, 4 de 5 pacientes con progresión en el SNC obtuvieron remisiones completas con radioterapia o dosis altas de metotrexato
Se añadió texto sobre los resultados de un estudio de fase II con 17 pacientes que se trataron con brentuximab vedotina.
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños
Se añadió a Jaffe et al. como referencia 4.
Se añadió a Twist et al. como referencia 27.
Linfomas no Hodgkin poco comunes que se presentan en niños
Se revisó el texto para indicar que se observaron translocaciones en el locus de inmunoglobulina y en IRF4, mutaciones en IRF8, así como anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil (se citó a Ozawa et al. como referencia 15).
Se añadió a Cervini et al. como referencia 46 y un grado de comprobación 3iiiDii.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil son:
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.


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