martes, 22 de octubre de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) 8/9 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T tienen un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. En una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del Children's Oncology Group (COG) durante un período de 15 años, el inmunofenotipo de células T todavía mostró ser un factor pronóstico negativo en un análisis multivariante.[1] Sin embargo, con los regímenes actuales de tratamiento, los desenlaces para los niños con LLA de células T se acercan a los que se han logrado en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia general (SG) a 10 años para los niños con LLA de células T tratados en el ensayo DFCI-95001 (NCT00004034) del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) fue de 90,1 % en comparación con 88,7 % para los pacientes con enfermedad de células B.[2] Otro ejemplo es el ensayo del COG para la LLA de células T (AALL0434 [NCT00408005]), que resultó en una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 83,8 % y una tasa de SG de 89,5 %.[3]

Opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T

  1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de manera diferente a aquellos con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI-87001.[4]
    • Los resultados del estudio POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen quimioterapéutico basado en el DFCI produjo un aumento significativo de la SSC en pacientes con LLA de células T (SSC a 10 años, 78 % para quienes se asignaron al azar a dosis altas de metotrexato versus 68 % para quienes se asignaron al azar a tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que comprometen el sistema nervioso central (SNC).[5] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó pruebas de que las dosis altas de metotrexato mejoran el pronóstico de los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, y doxorrubicina, y la irradiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[2,5]
  2. En el estudio POG-9404, los pacientes se asignaron al azar para recibir doxorrubicina con dexrazoxano o sin este para determinar la eficacia del dexrazoxano para prevenir la mortalidad cardíaca tardía.[6][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia en la SSC entre los pacientes de LLA de células T tratados con dexrazoxano o sin este (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m2).[6]
    • La frecuencia de efectos tóxicos de grados 3 y 4 que se presentaron durante el tratamiento fueron similares entre los grupos aleatorizados y no hubo diferencia en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Tres años después del diagnóstico inicial, el acortamiento de la fracción ventricular izquierda y el grosor ventricular izquierdo fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indico que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.[6]
    • Con datos combinados de tres ensayos del COG en los que se aleatorizó la administración de la terapia de dexrazoxano con doxorrubicina (P9404, P9425 y P9426) y tras una mediana de seguimiento de 12,6 años, se observó que el dexrazoxano no afectó la supervivencia a largo plazo.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En los protocolos del antiguo Children’s Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes terapéuticos para aquellos con LLA de células B precursoras; el protocolo y la asignación al tratamiento se hacían de acuerdo con las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T se ajusta a los criterios de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
    • Los resultados del CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, incluso la LLA de células T indicaron que un régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (SSC estimada a 5 años, 83 %).[8,9] Con este abordaje, los pacientes con un recuento de GB mayor de 200 000 tuvieron desenlaces similares a aquellos con recuento de GB de menos de 200 000.[10][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Los resultados generales del POG-9404 y del CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usaron dosis acumuladas más altas de antraciclinas y radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se usó radiación craneal solo para pacientes con respuesta morfológica lenta.[9,5]
    • Entre los niños con LLA de células T de riesgo estándar del NCI, la SSC a 7 años de los pacientes tratados en los ensayos CCG-1952, COG-1991 y POG-9404 es comparable a la de regímenes de CCG en los que se emplean menos antraciclinas en una quimioterapia de base menos intensa sin la irradiación craneal profiláctica que se usó en el ensayo POG-9404.[11]
  4. En el (COG), los niños con LLA de células T no se tratan con los mismos protocolos que los niños con LLA de células B precursoras.
    • En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo nucleosídico de acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente al tratamiento) [12-14]] en el contexto de un régimen BFM para los pacientes con LLA de células T recién diagnosticadas. En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años de 73 % para todos los pacientes tratados con nelarabina y de 69 % para aquellos con una respuesta temprana lenta.[15]
    • En el ensayo AALL0434 (NCT00408005) del COG, se trató a pacientes de LLA de células T con un régimen BFM aumentado y se los asignó al azar para recibir dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina o aumento gradual de la dosis de metotrexato sin leucovorina (Capizzi).[16] Casi todos los pacientes recibieron irradiación craneal profiláctica (12 Gy) o terapéutica (18 Gy); solo 10 % de los pacientes que se consideraron de riesgo bajo no recibieron irradiación. Los pacientes asignados al grupo de metotrexato Capizzi se sometieron más temprano a radiación craneal que los pacientes asignados al grupo de dosis altas de metotrexato (semana 8 vs. semana 26). Los pacientes del grupo de metotrexato Capizzi también recibieron 2 dosis adicionales de pegaspargasa. Los resultados indican una SSE mejor para los pacientes asignados al azar al grupo de Capizzi (SSE a 5 años, 91,5 %) que para los pacientes asignados al azar al grupo de dosis altas de metotrexato (SSE a 5 años, 85,3 %; P = 0,005).[3] En consecuencia, la incidencia acumulada de recaída en el SNC y la recaída aislada en la médula ósea se redujeron en los pacientes que recibieron el metotrexato Capizzi (0,4 y 2,2 %, respectivamente) en comparación con los pacientes que recibieron dosis altas de metotrexato (3,0 y 5,9 %, respectivamente).
  5. El empleo de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T está disminuyendo. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea de la LLA y otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, ahora limitan la radiación a pacientes con características de riesgo muy alto o enfermedad SNC3.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo en fase III, se está utilizando el régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica el día 29, estado de la enfermedad residual mínima (ERM) el día 29 y al final de la consolidación, y estado del SNC en el momento del diagnóstico. En la estratificación de pacientes, no se usan la edad ni el recuento leucocitario en el momento de la presentación inicial en la estratificación de pacientes. Los objetivos del ensayo son los siguientes:
    • Comparar la SSC en los pacientes que se asignan al azar para recibir o no el bortezomib en el marco de terapia de BFM modificada y aumentada. Para quienes se asignan al azar para recibir bortezomib, este se administra durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona en vez de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, y dosis adicionales de pegaspargasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, sin SNC3) sin un aumento de riesgo de recaída en comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con ERM >0,1 % al final de la consolidación que ya no presentan ERM luego de la terapia de intensificación mediante el uso de bloques de BFM de riesgo alto que incluyen dosis altas de citarabina, metotrexato, ifosfamida y etopósido.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La LLA es poco frecuente en los lactantes y representa de 2 a 4 % de los casos de LLA infantil.[17] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan ​​para tratar a los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación en la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[18-20]
Los lactantes que reciben el diagnóstico dentro de los primeros pocos meses de vida tienen un desenlace particularmente precario. En un estudio, los pacientes diagnosticados dentro del primer mes del nacimiento tuvieron una tasa de SG a 2 años de 20 %.[20][Grado de comprobación: 2A] En otro estudio, la SSC a 5 años para lactantes diagnosticados antes de los 90 días de vida fue de 16 %.[21][Grado de comprobación: 2A]
Para los lactantes con reordenamientos del gen MLL (KMT2A), las tasas de SSC continúan en el intervalo de 35 %.[18-20,22][Grado de comprobación: 2A] Los siguientes son los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con reordenamientos de MLL:[19,20]; [23][Grado de comprobación: 3iDii]
  • Edad muy temprana (≤90 días).
  • Recuento leucocitario extremadamente alto en el momento de la presentación (≥200 000–300 000/μl).
  • Respuesta temprana precaria, como se refleja en la respuesta precaria a la profase de prednisona o índices altos de ERM al final de las fases de inducción y consolidación del tratamiento.
Los lactantes tienen tasas significativamente más altas de recaída que los niños mayores con LLA y tienen un riesgo más alto de presentar toxicidad relacionada con el tratamiento, especialmente infecciones. Con los abordajes de tratamiento actuales para esta población, se notificó que la mortalidad relacionada afecta a alrededor de 10 % de los lactantes, una tasa que es mucho más alta que la tasa en niños mayores con LLA.[19,20] En el ensayo AALL0631 (NCT00557193) del COG, un régimen de inducción intensificada produjo una tasa de mortalidad por inducción de 15,4 % (4 de 26 pacientes); el ensayo se modificó posteriormente para incluir una inducción menos intensiva y mejores directrices de atención de apoyo, que condujeron a una tasa de mortalidad por inducción significativamente más baja (1,6 %; 2 de 123 pacientes) y una tasa de remisión completa significativamente más alta (RC) (94 vs. 68 % con el régimen anterior de inducción más intensificada).[24]

Opciones de tratamiento para lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A)

Los lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) línea para los niños más grandes con LLA. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC por lo general se tratan con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la quimioterapia de primera línea para niños mayores con LLA. No obstante, a pesar de estos abordajes intensificados las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.
Datos probatorios (regímenes quimioterapéuticos intensificados para lactantes con reordenamientos en MLL [KMT2A]):
  1. El consorcio internacional de ensayos clínicos Interfant usó un régimen quimioterapéutico intensivo de citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, lo que dio como resultado una SSC a 5 años de 37 % en los lactantes con reordenamientos de MLL (KMT2A).[19]
  2. El COG probó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluyó dosis altas múltiples de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que produjo una SSC a 5 años de 34 % para lactantes con reordenamientos de MLL.[18]
  3. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG, se trató a los lactantes con un régimen intensivo más breve (46 semanas) de quimioterapia. La SSC a 5 años de lactantes con reordenamientos en MLL fue de 36 %.[20][Grado de comprobación: 2A]
La función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión en lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) continúa siendo polémica.
Datos probatorios (TCMH alogénico en primera remisión para niños con reordenamientos en MLL [KMT2A]):
  1. En un ensayo clínico japonés que se llevó a cabo entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento de MLL (KMT2A) procedieran a un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[25]
    • La SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue de 44 %. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamientos de MLL en este estudio que alcanzaron la RC, 11 lactantes (27 %) recayeron antes de proceder a un trasplante.
    • En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con protocolos para lactantes con LLA del CCG o el POG entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que se sometieron a TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[26]
  2. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos de MLL (KMT2A) tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[26]
  3. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos en MLL (KMT2A) tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[19]
    • En un análisis de subgrupos del mismo ensayo, el TCMH alogénico en primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor para los lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A) menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a la prednisona el día 8 o recuentos leucocitarios de por lo menos 300 000/µl.[27] En este subgrupo, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción de 64 % del riesgo de fracaso como resultado de recaída o muerte en comparación con la quimioterapia sola.
  4. En los lactantes con LLA sometidos a trasplante después de la primera RC, los desenlaces son semejantes a los que se obtienen con los regímenes basados en irradiación corporal total (ICT) e irradiación corporal subtotal.[26,28]

Opciones de tratamiento para lactantes sin reordenamientos en MLL (KMT2A)

El tratamiento óptimo para los lactantes sin reordenamientos en MLL (KMT2A) tampoco está claro.
  1. En el ensayo Interfant-99, los pacientes sin reordenamientos en MLL (KMT2A) lograron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74 %).[19]
  2. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG de quimioterapia intensificada, se notificó una SSC a 5 años de 70 % en lactantes sin reordenamiento en MLL.[20][Grado de comprobación: 2A]
  3. Se obtuvo un resultado favorable para este subgrupo de pacientes en un estudio japonés con un tratamiento comparable al usado en niños grandes con LLA;[22] sin embargo, ese estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91 % de varones).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda en lactantes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. AALL15P1 (NCT02828358) (Azacitidine and Combination Chemotherapy in Treating Infants with ALL and KMT2A Gene Rearrangement): este protocolo del COG es un estudio piloto sin aleatorización en el que se prueba la viabilidad de agregar azacitidina (un desmetilador del ADN) a la quimioterapia de base de Interfant. Son aptos para participar los pacientes menores de 12 meses con diagnóstico nuevo de LLA de células B o leucemia aguda de linaje ambiguo. Los pacientes comienzan el tratamiento con una fase de inducción multifarmacológica de 4 semanas. Después de la inducción, los lactantes sin reordenamientos en KMT2A (MLL) interrumpen la terapia al final de la fase de inducción, mientras que los lactantes que tienen reordenamientos en KMT2A continúan en el estudio y reciben ciclos de 5 días de terapia con azacitidina, como sensibilizador epigenético, justo antes de cada bloque de quimioterapia de posinducción de la quimioterapia de base de Interfant. El objetivo principal de este ensayo es determinar si la azacitidina se puede incorporar de manera inocua a la quimioterapia de base de Interfant.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Por décadas, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[29-31] Esta diferencia se debe a la presentación más frecuente de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, como los siguientes:
  • Inmunofenotipo de células T.
  • Presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+) y enfermedad similar a BCR-ABL1 (similar a Ph).
  • Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.
Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [30-33] y de incumplimiento del tratamiento.[32,34]

Opciones de tratamiento

Algunos estudios realizados en los Estados Unidos y Francia fueron los primeros en identificar la diferencia en los resultados con base ende acuerdo con los regímenes de tratamiento.[35] En otros estudios, se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen un mejor pronóstico con regímenes para niños que aquellos para adultos.[35-42]; [43][Grado de comprobación: 2A] Los resultados de estos estudios se resumen en el Cuadro 5.
Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes quimioterapéuticos usados para la LLA infantil de riesgo alto, no hay lugar para el uso rutinario de un TCMH alogénico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA en la primera remisión.[31]
Datos probatorios (empleo del régimen de tratamiento pediátrico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA):
  1. En el estudio prospectivo CALGB-10403 (NCT00558519) se estudió la viabilidad y eficacia del uso del régimen pediátrico (administrado por oncólogos médicos) para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con LLA de diagnóstico reciente. De los 318 pacientes inscritos, 295 fueron aptos y evaluables para la respuesta. La mediana de edad fue de 24 años (intervalo, 17–39 años).[44]
    • El uso del régimen pediátrico (del estudio AALL0232 del COG que incluyó aumento de las dosis de metotrexato sin leucovorina seguido de asparaginasa) se consideró inocuo y la mortalidad general relacionada con el tratamiento fue de 3 %.
    • La mediana de SSC fue de 78,1 meses, que es más del doble que el control histórico de 30 meses. La SSC a 3 años fue de 59 % y no se alcanzó la mediana de SG. La tasa calculada de SG a 3 años fue de 73 %.
    • Los factores de riesgo anteriores al tratamiento relacionados con un desenlace más precario fueron la obesidad y la presencia de la firma de expresión similar a Filadelfia. De los pacientes que se pudieron evaluar, 31 % tenían una fusión similar a Filadelfia; estos pacientes presentaron un desenlace mucho más precario, con una tasa de SSC a 3 años de 42 %, en comparación con una tasa de SSC de 69 % para los pacientes sin la fusión (cociente de riesgos instantáneos, 2,06; orden logarítmico, P = 0,008).
  2. Los investigadores informaron sobre 197 pacientes entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG (un régimen para la LLA infantil) que mostró una SSC a 7 años de 63 % en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (un régimen para la LLA en adultos) con una SSC a 7 de 34 %.[35]
En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen mejor pronóstico con los regímenes de niños que con los de adultos (consultar el Cuadro 5).[36,38,41,42]; [43][Grado de comprobación: 2A]
Se desconoce la razón por la que los adolescentes y adultos jóvenes logran resultados superiores con los regímenes pediátricos, aunque las siguientes son posibles explicaciones:[36]
  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Cumplimiento con el protocolo de tratamiento.
  • Los componentes del protocolo de tratamiento.
Cuadro 5. Resultado según el protocolo de tratamiento para adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda
Sitio y grupo de estudioPacientes adolescentes y adultos jóvenes (Número)Mediana de edad (años)Supervivencia (%)
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SSC = supervivencia sin complicaciones; SG = supervivencia general.
AIEOP = Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (Reino Unido); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos [35]   
CCG (pediátrico)19716SG a 7 años: 67
CALGB (adultos)1241946
 
Francia [40]   
FRALLE 93 (pediátrico)7716SSC: 67
LALA 941001841
 
Italia [45]   
AIEOP(pediátrico)15015SG a 2 años: 80
GIMEMA (adultos)951671
 
Países Bajos [46]   
DCOG (pediátrico)4712SSC: 71
HOVON442038
 
Suecia [47]   
NOPHO 92 (pediátrico)3616SG 5 años: 74
LLA en adultos991839
 
Reino Unido [38]   
MRC LLA (pediátrico)6115–17SG a 5 años: 71
UKALL XII (adultos)6715–1756
UKALL 2003 [48]22916–2472 SSC
Osteonecrosis
Los adolescentes con LLA tienen un riesgo más alto que los niños pequeños de presentar complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[37,49,50] Antes de la intensificación de la posinducción para el tratamiento de la LLA, la osteonecrosis era poco frecuente. La mejora de los resultados en niños y adolescentes de 10 años y más estuvo acompañada por un aumento de la incidencia de osteonecrosis.
En 95 % de los pacientes que presentan osteonecrosis, se ven afectadas las articulaciones que soportan el peso y en más de 40 % de los casos, se necesitan intervenciones quirúrgicas para tratar los síntomas y los problemas de movilidad. La mayoría de los casos se diagnostican en los primeros 2 años de tratamiento y, con frecuencia, los síntomas se reconocen durante el mantenimiento.
Datos probatorios (osteonecrosis):
  1. En el estudio CCG-1961 de LLA de riesgo alto se comparó la dosificación alternada semanal de dexametasona con la administración de dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida a fin de determinar si se podía reducir el riesgo de osteonecrosis.[49]
    • La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 16 años.
    • La incidencia acumulada fue más alta en los adolescentes y los adultos jóvenes entre 16 y 21 años (20 % a los 5 años) que en aquellos entre 10 y 15 años (9,9 %) o en pacientes entre 1 y 9 años (1 %).
    • Se necesitan intervenciones quirúrgicas para tratar los síntomas y los problemas de movilidad en más de 40 % de los casos.
    • En el COG-1961, el uso de una dosificación alternada por semanas de dexametasona en comparación con dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida en el CCG-1961 redujo el riesgo de osteonecrosis. El mayor efecto se observó en las jóvenes de 16 a 21 años que mostraron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua, que se redujo a dexametasona alternada por semanas en la posinducción (de 57,6 a 5,6 %).
  2. En el ensayo del COG AALL0232 (NCT00075725) sobre LLA de riesgo alto, los pacientes se asignaron al azar durante la inducción para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días.[51]
    • La incidencia de osteonecrosis en pacientes mayores de 10 años que recibieron dexametasona fue de 24,3 %, comparada con una incidencia de 15,9 % en aquellos que recibieron prednisona (P = 0,001).
    • La eficacia y otros efectos tóxicos fueron comparables en ambos grupos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. A041501 (NCT03150693) (Inotuzumab Ozogamicin and Frontline Chemotherapy in Treating Young Adults With Newly Diagnosed B-cell ALL): este es un ensayo de la National Clinical Trials Network cuyo objetivo es ampliar aún más la experiencia del uso de una quimioterapia de base de inspiración pediátrica en adultos jóvenes con LLA. Los pacientes que estén en remisión después de la inducción se asignarán al azar para recibir la terapia pediátrica de base con 2 ciclos de inotuzumab ozogamicina (un anticuerpo monoclonal anti-CD22 conjugado con toxina) o sin estos antes de comenzar la terapia de consolidación.
  2. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):
    Este protocolo está abierto para pacientes de LLA de células B de 30 años o menos. Los pacientes que se tratan en este ensayo se clasifican como de riesgo alto según el NCI (por edad o recuento de GB), pero carecen de características de riesgo muy alto (ver a continuación). Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si cumplen con cualquiera de los siguientes criterios:
    1. 13 años y más.
    2. SNC3 en el momento del diagnóstico.
    3. Médula M3 el día 29.
    4. Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamiento génico MLL [KMT2A]).
    5. ERM alta en la médula (>0,01 % por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).
    Pacientes sin síndrome de Down:
    Los pacientes en este ensayo reciben 4 fármacos durante la inducción (vincristina, un corticoesteroide, daunorrubicina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona por 2 semanas durante la inducción; los pacientes de 10 años o más reciben prednisona durante 4 semanas.
    Todos los pacientes se someten a detección para verificar si presentan LLA similar a BCR-ABL1; los pacientes que tienen una fusión que compromete una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB), se asignan a tratamiento con dasatinib y quimioterapia estándar (BFM básico modificado y aumentado, que incluye una fase provisional de mantenimiento con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida). El tratamiento con dasatinib se inicia después de que termina la terapia de inducción y continúa durante la terapia de mantenimiento.
    Para los pacientes de riesgo alto, en el estudio se compara de forma aleatorizada la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal de forma aleatorizada para determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC. En la vigilancia provisional se reveló que se cruzó un límite de inutilidad, lo que indica que el estudio no podría demostrar la superioridad de la quimioterapia intratecal triple, por lo que la aleatorización se cerró en 2018. Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto sin fusiones sensibles al dasatinib se eliminan del protocolo al final de la inducción.
    Para los pacientes de riesgo muy alto, en este estudio se evaluó si la intensificación de la fase de consolidación y la segunda mitad de las fases de intensificación diferida mejoraban la SSE. Sin embargo, esa parte del ensayo se cerró cuando se cruzó un límite de inutilidad que indicó que no sería posible demostrar la superioridad del grupo experimental del estudio. Por lo tanto, también se retiran del protocolo de tratamiento los pacientes de riesgo muy alto sin fusiones sensibles al dasatinib; los pacientes con ERM baja al final de la inducción y los pacientes con médula M3 en el día 29 también salen al final de esa fase. Los pacientes con ERM alta al final de la inducción (día 29) reciben tratamiento en la fase de consolidación y, a continuación de la misma, se vuelve a evaluar la ERM y el paciente se retira del estudio de tratamiento.
    Los pacientes que reciben terapia de inducción en AALL1131 y que se identifican por tener una expresión génica similar al cromosoma Filadelfia con un reordenamiento de CRLF2 o una mutación en la vía de la cinasa JAK/STAT tienen la opción de inscribirse en el estudio AALL1521 (NCT02723994) de terapia con ruxolitinib. Los pacientes identificados con LLA de tipo cromosoma Filadelfia con una mutación que se presume es sensible a un inhibidor de la tirosina cinasa serán aptos para continuar con el tratamiento de posinducción de asignación no aleatorizada con dasatinib de del régimen BFM básico modificado de mantenimiento provisional con dosis altas de metotrexato.
    Pacientes con síndrome de Down:
    Los pacientes de síndrome de Down con LLA de riesgo alto según el NCI se tratan con regímenes de inducción y posinducción de intensidad reducida para comprobar, de modo no aleatorizado, si el tratamiento modificado reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento.

Leucemia linfoblástica aguda con el cromosoma Filadelfia (BCR-ABL1–positivo)

La LLA con el cromosoma Filadelfia (Ph+) se observa en aproximadamente 3 % de los casos de LLA infantil, aumenta en la adolescencia y se observa en 15 a 25 % de los adultos. En el pasado, este subtipo de LLA se reconoció como extremadamente difícil de tratar y con un desenlace precario. En 2000, un grupo de leucemia infantil internacional notificó una SSC a 7 años de 25 % con una SG de 36 %.[52] En 2010, el mismo grupo notificó una SSC a 7 años de 31 % y una supervivencia general de 44 % en pacientes con LLA Ph+ tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa.[53] El tratamiento de este subgrupo ha evolucionado de un enfoque de quimioterapia intensiva al trasplante de médula ósea y, en la actualidad, a la terapia combinada con quimioterapia más un inhibidor de la tirosina cinasa.

Opciones de tratamiento

Época anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa
Antes del uso del mesilato de imatinib, el TCMH de un donante fraterno compatible era el tratamiento preferido para los pacientes con LLA Ph+.[54] Entre los datos que respaldan esto, se incluye un análisis retrospectivo de varios grupos de niños y adultos jóvenes con LLA Ph+, en el que un TCMH de un donante fraterno compatible se relacionó con un mejor desenlace que la quimioterapia estándar (antes del mesilato de imatinib).[52] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA Ph+ sometidos a un TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento por el mismo grupo que evaluó los desenlaces en la década posterior (la era anterior al mesilato de imatinib), los trasplantes con donantes compatibles emparentados o compatibles no emparentados fueron equivalentes. La SSE a los 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que estaba en el límite de significación estadística (P = 0,049) y la SG también fue más alta para el trasplante en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[53]
Los siguientes son los factores importantes relacionados con un pronóstico favorable en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa:
  • Edad menor en el momento del diagnóstico.[53]
  • Recuento leucocitario más bajo en el momento del diagnóstico.[53]
  • Mediciones de respuesta temprana.[53,55,56]
  • LLA Ph+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta en la sangre periférica rápida a la terapia de inducción.[53,55]
Es posible que también sea útil un seguimiento a la ERM por reacción en cadena de la polimerasa (RCP) con retrotranscripción para el transcripto de la fusión BCR-ABL1, a fin de ayudar a pronosticar el resultado para pacientes con Ph+.[57-59]
Época de los inhibidores de la tirosina cinasa
El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En estudios de fase I y II de imatinib como fármaco único en niños y adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[60,61]
En ensayos clínicos de adultos y niños con LLA Ph+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[62-64] En los resultados de la LLA Ph+, se observó un mejor desenlace después de un TCMH si se administraba el imatinib antes del trasplante o después de este.[65-69] En ensayos clínicos también se demostró que muchos pacientes pediátricos de LLA Ph+ se pueden tratar con éxito sin trasplante mediante una combinación de quimioterapia intensiva y un inhibidor de tirosina cinasa.[69,70]
El dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, también se ha estudiado para el tratamiento de la LLA Ph+. El dasatinib mostró una acción importante en el SNC, tanto en un modelo con ratones como en una serie de pacientes con leucemia en el SNC.[71] Los resultados de un ensayo de fase I de dasatinib en niños indicaron que una dosis diaria se relaciona con un perfil de toxicidad aceptable con pocos efectos adversos no hematológicos de grado 3 o 4.[72]
Datos probatorios (inhibidor de la tirosina cinasa):
  1. En un estudio retrospectivo con 30 pacientes de LLA Ph+ infantil (19 pacientes tratados entre 1991–2004 sin un inhibidor de la tirosina cinasa, y 11 pacientes tratados entre 2004–2012 con imatinib o dasatinib), se indicó que los inhibidores de la tirosina cinasa, cuando se inician en la mitad de la inducción, se relacionan con una ERM más baja al final de la inducción.[73]
  2. En el estudio COG-AALL0031, se evaluó si se podía incorporar el mesilato de imatinib al régimen quimioterapéutico intensivo para los niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron a TCMH alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras otros recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases del tratamiento.[64,69]
    • La SSE a 5 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva con dosis continuas de mesilato de imatinib fue de 70 ± 12 %. Estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico que los controles tradicionales tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y, al menos, tan bueno como los otros pacientes en el ensayo que se sometieron a trasplante alogénico. La SSE de los pacientes sometidos a un trasplante de un donante fraterno fue de 66 % (n = 21) y de 59 % para aquellos sometidos a un trasplante de un donante no emparentado (n = 13).
    • Los pacientes con anomalías genéticas adicionales tuvieron desenlaces más precarios (P = 0,05).
  3. En el estudio COG-AALL0622 (NCT00720109) se probó el uso de dasatinib (en lugar de imatinib) combinado con una quimioterapia de base similar a la empleada en el estudio COG-AALL0031.[74][Grado de comprobación: 2A] En ese ensayo, el dasatinib se comenzó en el día 15 de la inducción lo que produjo tasas de RC más altas y una proporción mayor de pacientes con ERM baja al final de la inducción en comparación con AALL0031, en el que el imatinib no se comenzó hasta después de que se completó la fase de inducción.
    • Los desenlaces en ambos ensayos fueron similares: la SG a 5 años fue de 81 y 86 % y la SSE fue de 68 y 60 % para AALL0031 y AALL0622, respectivamente.
    • No se observó toxicidad excesiva con dasatinib.
    • En un análisis posterior en el que se incluyeron los pacientes que tenían muestras diagnósticas en bancos, se identificó la deleción de IKZF1 en 57 % de los pacientes y se relacionó con una SSE y SG inferiores.
  4. En el ensayo del EsPhALL de 2004, se probó si el imatinib (administrado de forma discontinua) suministrado en el contexto de una quimioterapia intensiva mejoraba el pronóstico de los niños con LLA Ph+ que, en su mayoría (80 %) recibieron un TCMH alogénico en la primera RC. Los pacientes se clasificaron como de pronóstico favorable o desfavorable de acuerdo con las medidas de respuesta temprana y el estado de la remisión al final de la inducción. Los pacientes con pronóstico favorable (n = 90) se asignaron al azar a recibir imatinib o a no recibirlo; los pacientes con pronóstico desfavorable (n = 70) se asignaron directamente a imatinib. La interpretación de este estudio es limitada debido a la tasa alta de incumplimiento con la asignación aleatoria de pacientes con pronóstico favorable; además su cierre prematuro antes de llegar a la meta de inscripción obedece a la publicación de los resultados del ensayo COG AALL0031, en el que se había administrado imatinib de forma continua con la quimioterapia.[70]
    • La SSE general de los pacientes tratados en este estudio aparentemente fue mejor que la de los controles históricos y, cuando se analizó según el tratamiento (y no por intención de tratar), los pacientes de pronóstico favorable que recibieron imatinib tuvieron una SSE superior.
  5. El ensayo subsiguiente EsPhALL2010 (NCT00287105) fue el resultado de enmiendas al ensayo de 2004, que incluyó el inicio más temprano de la terapia con imatinib en el día 15 de la inducción y la administración continua de dosis de imatinib hasta el final de la terapia o 1 año después del trasplante. En una enmienda posterior del ensayo, también se cambió la indicación de TCMH en la primera RC solo para los pacientes de riesgo bajo. Esto dio lugar a un aumento de la tasa de RC a 97 % al final de la inducción (de 78 % en el ensayo anterior) y menos pacientes asignados a TCMH (38 % en el ensayo modificado vs. 81 % en el ensayo inicial).[75]
    • Las tasas de SSC y de SG fueron similares en el ensayo modificado y el ensayo inicial, aunque muchos menos pacientes recibieron un TCMH en la primera RC en el ensayo modificado.
    • La quimioterapia básica en EsPhALL combinada con la dosificación continua de imatinib se relacionó con una tasa alta de efectos tóxicos (principalmente infecciones) y de mortalidad relacionada con el tratamiento.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda con el cromosoma Filadelfia

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. AALL1631 (NCT03007147) (Imatinib Mesylate and Combination Chemotherapy in Treating Patients with Newly Diagnosed Ph+ ALL): AALL1631 es un protocolo internacional de colaboración dirigido por el COG y el grupo europeo EsPhALL. Los pacientes de LLA Ph+ ingresan al ensayo el día 15 de la inducción IA y en ese momento empiezan a recibir imatinib diario. Después de la fase de inducción IB (semanas 10–12), se evalúa la ERM con RCP del receptor de la inmunoglobulina H en las células T (IgH-RCT) y se clasifica a los pacientes como de riesgo estándar (ERM <5 × 10-4) o riesgo alto (ERM >5 × 10-4). Los pacientes de riesgo estándar se asignan al azar para recibir una de las dos quimioterapias citotóxicas de base siguientes:
    • El tratamiento de base de EsPhALL utilizado en los protocolos anteriores de EsPhALL y COG AALL1122; o
    • Un régimen menos intenso similar a los que por lo común se administran en los ensayos de COG para los pacientes con LLA de células B de riesgo alto que no expresan Ph+.
    Los pacientes de riesgo estándar de ambos grupos continuarán recibiendo imatinib hasta que completen toda la quimioterapia prevista (2 años de tratamiento). El objetivo de la aleatorización de riesgo estándar es determinar si una quimioterapia de base menos intensa se relaciona con una SSE similar, pero tasas más bajas de toxicidad relacionada con el tratamiento en comparación con la terapia estándar (quimioterapia de base de EsPhALL).
    Los pacientes de riesgo alto (entre 15 a 20 % de los pacientes) se derivarán para un TCMH después de completar los tres bloques de quimioterapia de consolidación. Se reiniciará el imatinib después del TCMH y se administrará desde el día +56 hasta el día +365 a fin de probar la viabilidad de la administración de este fármaco después del TCMH y describir el desenlace de los pacientes que reciben dicho tratamiento.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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