viernes, 25 de octubre de 2019

Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

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Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre las neoplasias de células plasmáticas

Hay varios tipos de neoplasias de células plasmáticas. Todas estas enfermedades se relacionan con una proteína monoclonal o de mieloma que se conoce como proteína M. Estas enfermedades incluyen la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso, el plasmocitoma extramedular y el mieloma múltiple.
(Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico [macroglobulinemia de Waldenström] en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número estimado de casos nuevos y defunciones por mieloma múltiple en los Estados Unidos en 2019:[1]
  • Casos nuevos: 32 110.
  • Defunciones: 12 960.

Cuadro clínico inicial y evaluación

Cuadro 1. Cuadro clínico inicial de las neoplasias de células plasmáticas
Neoplasia de células plasmáticasTipo de proteína MCaracterísticas patológicasCuadro clínico inicial
GMSI = gammapatía monoclonal de significación indeterminada; Ig = inmunoglobulina.
GMSIIgG κ o λ; o IgA κ o λ<10 % de células plasmáticas en la médula óseaAsintomático, pocos indicios de enfermedad (excepto por la presencia de proteína M) [2]
Plasmocitoma solitario de huesoIgG κ o λ; o IgA κ o λLesión solitaria de hueso; <10 % de células plasmáticas en la médula ósea de sitio no comprometidoAsintomático o sintomático
Plasmocitoma extramedularIgG κ o λ; o IgA κ o λLesión solitaria de tejido blando; se presenta con mayor frecuencia en la nasofaringe, las amígdalas o los senos paranasales. [3]Asintomático o sintomático
Mieloma múltipleIgG κ o λ; o IgA κ o λA menudo múltiples lesiones óseasSintomático

Evaluación de pacientes con proteína monoclonal o de mieloma (proteína M)

Las células idiotípicas del mieloma se encuentran en la sangre de los pacientes de mieloma en todos los estadios de la enfermedad.[4,5] Por esta razón y cuando el tratamiento está indicado, se debe considerar tratamiento sistémico para todos los pacientes con neoplasias de células plasmáticas sintomáticas. Los pacientes de GMSI o mieloma latente asintomático no necesitan tratamiento inmediato pero se los debe vigilar de cerca para detectar signos de progresión de la enfermedad.
El reto más importante estriba en separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento de los pacientes con mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratarse de inmediato.[6,7]
Los pacientes con una proteína M en el suero o la orina se evalúan con algunos de los siguientes criterios:
  • Medición y seguimiento de la proteína M sérica mediante electroforesis en suero o ensayos específicos de inmunoglobulina (Ig); sin embargo, la cuantificación de la Ig específica siempre sobreestima la proteína M porque el resultado incluye las Ig normales. Por este motivo, se prefiere usar el mismo método para medir el valor inicial de referencia y las mediciones de seguimiento de la proteína M.[8] Si no hay indicios de una proteína M, las cadenas ligeras libres (CLL) cuantitativas en el suero a veces son útiles para el seguimiento de la respuesta.
  • Medición y seguimiento de la cantidad de cadenas ligeras de proteína M excretadas en la orina durante 24 horas. Se mide la cantidad total de proteína excretada durante 24 horas y se multiplica este valor por el porcentaje de proteína M en la orina de acuerdo con lo que determina la electroforesis de proteínas concentradas en la orina. Un método más fácil, pero menos exacto, es la electroforesis de proteínas en una muestra puntual de orina.
  • Identificación de la cadena pesada y ligera de la proteína M mediante electroforesis por inmunofijación.
  • Medición de hemoglobina, leucocitos, plaquetas y recuentos diferenciales.
  • Determinación del porcentaje de células plasmáticas en la médula. Se debe tener en cuenta que la distribución de células plasmáticas en la médula varía según el sitio. A menudo la médula ósea se envía para pruebas citogenéticas e hibridación fluorescente in situ con el fin de determinar si hay marcadores genéticos de enfermedad de riesgo alto. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Factores genéticos y grupos de riesgo).
  • Medición de las cadenas ligeras libres κ y λ en el suero. Esto es especialmente útil en los casos de discrasia de células plasmáticas oligosecretoras o para el seguimiento de casos de amiloidosis de cadena ligera.[9] La proporción de CLL superior a 100 puede pronosticar una progresión de más de 70 % en el término de 2 años para pacientes con mieloma latente.[10]
  • Si se justifica desde el punto de vista clínico, se realizan aspirados con aguja de una lesión lítica ósea solitaria, uno o más tumores extramedulares o ganglios linfáticos agrandados para determinar si son plasmocitomas.
  • Evaluación del funcionamiento renal mediante creatinina sérica y depuración de creatinina.
  • La electroforesis de proteínas concentradas en la orina es muy útil para diferenciar las lesiones glomerulares de las lesiones tubulares. Las lesiones glomerulares, como las que se producen por depósitos glomerulares de amiloide o enfermedad de depósito de cadenas ligeras, producen la pérdida no selectiva de todas las proteínas séricas hacia la orina; el trazado electroforético de esta orina se asemeja al trazado electroforético del suero con un predominio de albúmina.
    En la mayoría de los pacientes de mieloma, el funcionamiento glomerular normalmente permite que se filtren en la orina solo las proteínas de peso molecular bajo, como las cadenas ligeras. La concentración de proteínas en los túbulos aumenta a medida que se reabsorbe el agua. Esto conduce a la precipitación de proteínas y la formación de cilindros tubulares, que pueden lesionar las células tubulares. En las lesiones tubulares, el trazado electroforético característico muestra un punto máximo pequeño de albúmina y un punto máximo más grande de cadena ligera en la región de globulina; este trazado tubular es habitual en los pacientes de mieloma.
  • Medición de las concentraciones séricas de calcio, fosfatasa alcalina, lactato-deshidrogenasa y, cuando está indicado por los síntomas clínicos, de las crioglobulinas y la viscosidad sérica.
  • Obtención de radiografías del cráneo, las costillas, las vértebras, la pelvis, la cintura escapular y los huesos largos.
  • Obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) (o según la disponibilidad, tomografía computarizada [TC] raquídea o TC con tomografía por emisión de positrones [TEP]), si el resultad de la serie esquelética es negativo.[11-13] En el momento del diagnóstico, una TEP de todo el cuerpo o una IRM de toda la columna vertebral y la pelvis tienen la misma eficacia para la detección de lesiones óseas.[14]
  • Si se sospecha amiloidosis, el método más fácil e inocuo para confirmar el diagnóstico es una aspiración con aguja de la grasa subcutánea abdominal y tinción de una muestra de biopsia de la médula ósea para detectar amiloide.[15]
  • Medición de la albúmina sérica y la microglobulina β-2 como factores pronósticos independientes.[16,17]
  • La presencia de células de mieloma en circulación se considera un factor de pronóstico precario.[18] La leucemia de células plasmáticas primaria tiene un pronóstico muy precario.[19,20]
A menudo estos estudios iniciales se comparan después con los valores subsiguientes cuando sea necesario decidir si la enfermedad es estable o progresiva, si responde al tratamiento o empeora.
El reto más importante estriba en identificar a los pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento y a los pacientes con mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratarse de inmediato.[6,7,21]

Gammapatía monoclonal de significación indeterminada

Los pacientes con gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) tienen una proteína M en el suero, sin hallazgos de mieloma múltiple, macroglobulinemia, amiloidosis o linfoma, y presentan menos de 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.[2,22-24] Los pacientes con mieloma latente tienen características similares, pero a veces presentan más de 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.
Estos tipos de pacientes son asintomáticos y no necesitan tratamiento. Sin embargo, los pacientes de GMSI con factores de riesgo de progresión de la enfermedad deben someterse a un seguimiento cuidadoso porque es más probable que presenten mieloma (con mayor frecuencia), amiloidosis, linfoma linfoplasmocítico o leucemia linfocítica crónica y entonces en ese momento necesitan tratamiento.[24-26]
Las concentraciones de GMSI en aumento gradual preceden prácticamente todos los casos de mieloma múltiple.[27-29] El riesgo anual de progresión de una GMSI a una neoplasia maligna linfoide o de células plasmáticas oscila de 0,5 a 1,0 % en cohortes poblacionales.[30,31] Este riesgo oscila desde 2 hasta más de 20 % en pacientes de riesgo más alto.
Los factores de riesgo que pronostican la progresión de la enfermedad son los siguientes:
  • Proporción anormal de CLL en el suero.[30,32]
  • GMSI de clase sin IgG.
  • Concentración alta de proteína M sérica (≥1,5 g/l).[30,32]
En un estudio de cohortes de Suecia, se confirmó que una proporción anormal de CLL en el suero y una concentración sérica alta de proteína monoclonal son factores de riesgo alto.[31] En el estudio, se describió un factor de riesgo adicional de inmunoparesia, que se define como la depresión recíproca de otras clases de Ig (es decir, si un paciente tiene una proteína M IgG κ, la concentración de la IgM y la IgA estarán por debajo de lo normal si hay inmunoparesia). La incorporación de perfiles de expresión génica para evaluar mejor el riesgo también está en evaluación clínica.[33]
Las gammapatías monoclonales que causan daño orgánico, en especial al riñón, el corazón o los nervios periféricos, exigen tratamiento inmediato con las mismas estrategias que se usan para las discrasias de células plasmáticas convencionales.[34] Una gammapatía monoclonal que causa insuficiencia renal (por depósitos de anticuerpos o amiloidosis) se considera como gammapatía monoclonal con repercusión renal. El aumento de la creatinina sérica, la disminución de las tasas de filtración glomerular y el aumento de la excreción urinaria de albúmina son parámetros que a veces indican daño renal y se evalúan de manera prospectiva en los pacientes con GMSI de riesgo alto. Aunque el extremo N del propéptido natriurético cerebral es un marcador muy sensible de compromiso amiloide en el corazón, se debe considerar su baja especificidad. Estas pruebas adicionales se incluyen con las concentraciones de proteína M y CLL, así como la proporción de CLL durante el seguimiento de pacientes con GMSI.[35]
En una revisión retrospectiva de 6399 pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma múltiple, 44 pacientes presentaban una GMSI biclonal de tipo IgG o IgA. La tasa de respuesta general del clon de mieloma a la terapia de inducción fue de 93 % en comparación con 64 % en el clon independiente de la GMSI (P = 0,001).[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Muchos clones de células plasmáticas de GMSI no respondieron a la terapia disponible para el mieloma; este resultado destaca la necesidad de expectativas más bajas para la respuesta en situaciones en las que la GMSI exige tratamiento debido a daño orgánico específico.

Plasmocitoma solitario de hueso

Un paciente tiene un plasmocitoma solitario de hueso si se encuentran los siguientes elementos:
  • Una lesión lítica solitaria de células plasmáticas en una serie esquelética de un paciente que por lo demás es asintomático.
  • Menos de 10 % de células plasmáticas en un examen de la médula ósea de un sitio no comprometido.[37-39] La ausencia de células plasmáticas en la citometría de flujo de la médula ósea indica un riesgo bajo (<10 %) de recidiva después de la radioterapia para el plasmocitoma solitario de hueso.[40]
Es posible que se revelen lesiones óseas insospechadas en la IRM que no se detectaron en las radiografías estándar. Las IRM de toda la columna vertebral y la pelvis a veces permiten identificar otras lesiones óseas.[41]

Plasmocitoma extramedular

Un paciente tiene un plasmocitoma extramedular si se encuentran los siguientes elementos:
  • Tumores solitarios de células plasmáticas en los tejidos blandos, que se presentan con mayor frecuencia en las amígdalas, la nasofaringe o los senos paranasales.
  • Hallazgos negativos en las radiografías esqueléticas y en la biopsia de la médula ósea.[42-44]

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una neoplasia maligna sistémica de células plasmáticas que por lo general compromete sitios múltiples dentro de la médula ósea y secreta un anticuerpo monoclonal completo o una parte de este.

Pronóstico

El mieloma múltiple es muy tratable pero rara vez se cura. La mediana de supervivencia en la era anterior a la quimioterapia era cercana a los 7 meses. Después de la introducción de la quimioterapia, el pronóstico mejoró de manera significativa con una mediana de supervivencia de 24 a 30 meses y una supervivencia a 10 años de 3 %. Se produjeron incluso más mejoras en el pronóstico debido a la introducción de terapias nuevas como inyecciones de corticoesteroides, talidomida, lenalidomida, bortezomib y trasplante autógeno y alogénico de células madre, con medianas de supervivencia que ahora sobrepasan 45 a 60 meses.[45-48] Los pacientes con leucemia de células plasmáticas o plasmocitomas de tejido blando (a menudo con morfología plasmoblástica) relacionados con el mieloma múltiple tienen desenlaces precarios.[19,49]
El mieloma múltiple se puede curar cuando se presenta como plasmocitoma solitario de hueso o plasmocitoma extramedular. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario Plasmocitoma solitario de hueso y Plasmocitoma extramedular).

Amiloidosis relacionada con neoplasias de células plasmáticas

En algunos casos, el mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas provocan una afección que se llama amiloidosis. La amiloidosis primaria a veces produce una disfunción orgánica grave, en especial, en el riñón, el corazón o los nervios periféricos. Los síntomas y signos clínicos son los siguientes:
  • Fatiga.
  • Púrpura.
  • Macroglosia.
  • Diarrea.
  • Edema.
  • Parestesias en las extremidades inferiores.
Para un diagnóstico exacto de la amiloidosis se necesita confirmación histológica de los depósitos de amiloide y caracterización de la proteína amiloidógena mediante microscopía inmunoelectrónica.[50] En una serie de 745 pacientes consecutivos, 20 % de los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras no amiloideas (por lo habitual, transtiretina) presentaban una gammapatía monoclonal inofensiva, que indica un riesgo significativo de error de diagnóstico.[50]
Las concentraciones séricas elevadas de troponinas cardíacas, el extremo amínico del péptido natriurético cerebral y las CLL en suero son factores de pronóstico precario.[51,52] Un sistema de estadificación propuesto para la amiloidosis primaria sistémica que se basa en estas concentraciones séricas exige confirmación independiente y prospectiva.[51] El aumento de las concentraciones séricas de CLL a veces precede durante muchos años el diagnóstico clínico de amiloidosis con amiloide cadena ligera.[53]

Síndrome POEMS

El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel) es una afección paraneoplásica poco frecuente que se relaciona con una discrasia de células plasmáticas en estadio temprano o tardío. El acrónimo describe una constelación de hallazgos, a menudo marcados por polineuropatía, organomegalia (por lo general, esplenomegalia), endocrinopatía, discrasia de células plasmáticas monoclonales y cambios en la piel.[54] Es posible que se identifiquen lesiones escleróticas o líticas en los huesos y linfadenopatía (potencialmente con características histológicas de Castleman). Los informes anecdóticos indican remisiones cuando se usa la terapia dirigida del mieloma.[55-58]
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Información sobre los estadios de las neoplasias de células plasmáticas

No hay un sistema de estadificación aceptado de manera generalizada para la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso o el plasmocitoma extramedular. El único sistema de estadificación disponible para las neoplasias de células plasmáticas es el del mieloma múltiple.

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple se estadifica mediante el cálculo de la masa de células tumorales del mieloma a partir de la cantidad de proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) en el suero o la orina, además se usan varios parámetros clínicos, como las concentraciones de hemoglobina y el calcio sérico, el número de lesiones líticas óseas, y la insuficiencia renal. El deterioro del funcionamiento renal empeora el pronóstico independientemente del estadio.
El estadio de la enfermedad en el momento de la presentación inicial es un determinante sólido de la supervivencia, pero tiene poca influencia en la elección del tratamiento porque casi todos los pacientes, salvo los pocos pacientes con tumores solitarios de hueso o plasmocitomas extramedulares, tienen una enfermedad generalizada.

International Staging System

El International Myeloma Working Group (IMWG) estudió a 11 171 pacientes, entre ellos 2901 que recibieron terapia de dosis altas y 8270 que recibieron solo la terapia estándar.[1] El IMWG evaluó a 4445 pacientes con el fin de formular el Revised International Staging System (R-ISS) en el que se incorporaron las concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) y los resultados de la hibridación fluorescente in situ de interfase (I-FISH).[2]
De ello, se derivó el International Staging System (ISS) que se presenta a continuación en el Cuadro 2.[1]
Cuadro 2. International Staging System (ISS) de mieloma múltiple
EstadioCriteriosMediana de supervivencia (meses)
I-FISH = hibridación fluorescente in situ de interfase; LDH = lactato-deshidrogenasa; R-ISS = Revised International Staging System.
IMicroglobulina β-2 <3,5 mg/l y albúmina ≥3,5 g/dlNo se alcanzó
IINo es R-ISS I ni III83
IIIMicroglobulina β-2 ≥5,5 mg/l y una LDH alta, o anomalías cromosómicas de riesgo alto en la I-FISH (definidas como el hallazgo de del(17p), translocación t(4;14) o translocación t(14;16))43

Factores genéticos y grupos de riesgo

En las investigaciones clínicas más recientes, se estratifica a los pacientes de mieloma múltiple en grupos de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto a partir de la detección de anomalías genéticas mediante I-FISH.[3-5] (Consultar a continuación el Cuadro 3). Esta estratificación, que se basa en hallazgos citogenéticos, se derivó de análisis retrospectivos y necesita validación prospectiva.[3] Se envían muestras de médula ósea para análisis citogenético y FISH.[5] La leucemia de células plasmáticas tiene un pronóstico muy precario.[6] Las características citogenéticas adversas coexistentes superan el pronóstico por lo general favorable de la hiperdiploidia.[7]
Cuadro 3. Grupos de riesgo del mieloma múltiple
Grupo de riesgoHallazgos citogenéticosCaracterísticas de la enfermedadMediana de supervivencia (años)
FISH = hibridación fluorescente in situ ; Ig = inmunoglobulina.
Riesgo bajoCualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos: 1) FISH o características citogenéticas no adversas, 2) hiperdiploidia, 3) t(11;14) mediante FISH, o 4) t(6;14) mediante FISH.Estos pacientes a menudo tienen: 1) enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgG κ y 2) lesiones líticas óseas.8–10
Riesgo intermediot(4;14) mediante FISHEstos pacientes a menudo tienen gammapatías monoclonales IgA λ y menos enfermedad ósea.5
Riesgo altoCualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos: 1) del17p mediante FISH, 2) t(14;16) mediante FISH, 3) t(4;14), 4) t(14;20), 5) del13 mediante prueba citogenética, 6) no hiperdiploide sin hallazgo citogenético adverso, 7) ganancia de 1q o 8) leucemia de células plasmáticas.Estos pacientes tienen: 1) enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgA λ (frecuente) y 2) complicaciones esqueléticas (menos frecuente).<2
Bibliografía
  1. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 23 (15): 3412-20, 2005. [PUBMED Abstract]
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  3. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al.: Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 84 (12): 1095-110, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al.: Long-term analysis of the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains] play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol 30 (16): 1949-52, 2012. [PUBMED Abstract]
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  7. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al.: Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood 125 (5): 831-40, 2015. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas

El reto más importante durante el tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas es separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento inmediato y el grupo de pacientes de mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratamiento inmediato.[1-3] El mieloma múltiple se debe diferenciar de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada y del mieloma latente.

Neoplasias de células plasmáticas asintomáticas (mieloma múltiple latente)

Los pacientes de mieloma múltiple que están asintomáticos, que no tienen ninguna lesión lítica ósea y que tienen un funcionamiento renal normal se pueden observar al inicio sin problemas fuera del contexto de un ensayo clínico.[1,4,5] El aumento de la anemia es el indicador más confiable de progresión.[5] La nueva definición de mieloma latente toma en cuenta los siguientes criterios:[3]
  • Proteína monoclonal sérica tipo inmunoglobulina (Ig) G o IgA de por lo menos 30 g/l o proteína monoclonal en orina de por lo menos 500 mg durante 24 horas.
  • Células plasmáticas clonales en la médula ósea de 10 a 60 % (>60 % representa mieloma sintomático).
  • Ausencia de amiloidosis o episodios definitorios de mieloma, como los que siguen:
    • Hipercalcemia superior a 1 mg/dl por encima del valor normal.
    • Creatinina mayor de 2 mg/dl o depuración de creatinina menor de 40 ml/min.
    • Anemia con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl.
    • Una o más lesiones óseas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC.
    • Porcentaje de células plasmáticas clonales en la médula de 60 % o superior.
    • Proporción de cadenas ligeras libres (CLL) comprometidas: no comprometidas de 100 o superior.
    • Más de una lesión focal de por lo menos 5 mm en imágenes por resonancia magnética (IRM) de la columna vertebral.
En un ensayo clínico aleatorizado prospectivo, se investigó la función del tratamiento inmediato para pacientes con mieloma múltiple latente de riesgo alto, 10 % o más de células plasmáticas en la médula y una proteína M de por lo menos 3 g/dl.[6] En este ensayo se asignó al azar a 125 pacientes a recibir lenalidomida y dexametasona, o someterse a observación.
  • Luego de una mediana de seguimiento de 75 meses, la lenalidomida con dexametasona produjo un beneficio del tiempo hasta la progresión en comparación con el grupo de observación que no alcanzó una mediana de tiempo (intervalo de confianza [IC] 95 %, 47 meses a no alcanzado) en comparación con 23 meses (IC 95 %, 16–31 meses) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,24; IC 95 %, 0,14–0,41).[6][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  • No hubo diferencia en la supervivencia general (SG) en el momento de una mediana de seguimiento de 75 meses.
  • Al principio de este ensayo, algunos pacientes presentaban lo que ahora se consideraría mieloma sintomático de acuerdo con los criterios actualizados mencionados antes. Es posible que esto afectara la interpretación del estudio porque los pacientes de mieloma sintomático quizás expliquen algunos de los beneficios observados con el tratamiento.

Neoplasias de células plasmáticas sintomáticas

Los pacientes con enfermedad sintomática en estadio avanzado necesitan tratamiento.
El tratamiento a menudo se dirige a reducir la carga de células tumorales y revertir cualquier complicación de la enfermedad (insuficiencia renal, infección, hiperviscosidad o hipercalcemia) mediante un tratamiento médico apropiado. El International Myeloma Working Group (IMWG) publicó criterios nuevos para identificar a pacientes de mieloma activo que necesitan tratamiento.[3] Estos criterios son los siguientes:
  • Amiloidosis.
  • Hipercalcemia superior a 1 mg/dl por encima del valor normal.
  • Creatinina mayor de 2 mg/dl o depuración de creatinina menor de 40 ml/min. En algunos casos, el mieloma produce disfunción renal debido a hipercalcemia, amiloidosis o enfermedad por depósito de cadenas ligeras.[7]
  • Anemia con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl.
  • Una o más lesiones óseas en radiografía esquelética, la RMN corporal total o RMN de la columna vertebral y la pelvis, o TEP-TC.[8]
  • Porcentaje de células plasmáticas clonales en la médula de 60 % o superior.
  • Proporción de CLL comprometidas: no comprometidas de 100 o más.
  • Más de una lesión focal de por lo menos 5 mm en la serie esquelética; o si el resultado de la serie es negativo, en la RMN corporal total, RMN de la columna vertebral y la pelvis o TEP-TC.
Se formularon criterios de respuesta para los pacientes que participan en ensayos clínicos del IMWG.[9] Una respuesta parcial muy buena se define como una reducción de 90 % o más de la proteína monoclonal sérica y una proteína monoclonal en orina de 24 horas inferior a 100. Aunque no se incorporan en los criterios de IMWG, en muchos ensayos se notifica una respuesta casi completa (RCC) cuando los pacientes tienen menos de 5 % de células plasmáticas en la médula ósea y una cantidad no medible de proteínas monoclonales séricas, pero todavía presentan una inmunofijación positiva en el suero o la orina. El IMWG incorporó a los pacientes con RCC en el grupo de respuesta parcial muy buena. Los pacientes que logran una RC según los criterios del IMWG (inmunofijación negativa, médula limpia y proteínas monoclonales séricas no medibles) a menudo se dice que lograron una RC rigurosa si también se normalizan las concentraciones y la proporción de cadenas ligeras libres κ/λ. La utilidad clínica de estas categorías se debe validar en ensayos clínicos. Queda por definir si estas definiciones de respuesta se traducirán en criterios de valoración clínicamente significativos, como la SG.
El tratamiento actual para los pacientes de mieloma múltiple sintomático se divide en las siguientes categorías:
  • Tratamientos de inducción.
  • Tratamientos de consolidación, que son menos aplicables a los pacientes de edad muy avanzada.
  • Tratamientos de mantenimiento.
  • Cuidados médicos de apoyo, como el uso de bisfosfonatos. (Para obtener más información, consultar la sección Farmacoterapias analgésicas en el sumario del PDQ sobre El dolor y el cáncer).
Bibliografía
  1. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (12): e538-48, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (8): 1127-36, 2016. [PUBMED Abstract]
  7. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al.: Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood 126 (26): 2805-10, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al.: Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 33 (6): 657-64, 2015. [PUBMED Abstract]
  9. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al.: International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 20 (9): 1467-73, 2006. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas

Opciones de tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas

El tratamiento depende de la evaluación del grado del daño sistémico de la amiloidosis y la discrasia de células plasmáticas subyacente. Una concentración alta y en aumento del extremo N del propéptido natriurético cerebral a veces predice una insuficiencia cardiaca inminente en el entorno de la amiloidosis cardíaca; se debe considerar el tratamiento precoz para estos pacientes.[1]
Las opciones de tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Quimioterapia, inmunomoduladores (IMD) e inhibidores del proteasoma.
  2. Rescate de células madre.

Quimioterapia

Como en todas las discrasias de células plasmáticas, se han notificado respuestas con todos los mismos regímenes que son activos en el mieloma múltiple.[2-10]

Rescate de células madre

En un estudio prospectivo aleatorizado con 100 pacientes de amiloidosis de la cadena ligera de inmunoglobulina, se comparó melfalán y dosis altas de dexametasona versus dosis altas de melfalán y rescate con células madre autógenas.[11] Después de una mediana de seguimiento de 3 años, la mediana de supervivencia general (SG) favoreció al grupo sin trasplante (56,9 vs. 22,2 meses; P = 0,04).[11][Grado de comprobación: 1iiA] La mortalidad relacionada con el trasplante de 24 % en esta serie y en otras series refleja las dificultades que implica el uso de dosis altas de quimioterapia para pacientes de edad avanzada con disfunción orgánica.[11-16] Entre 2007 y 2012, en el International Blood and Marrow Transplant Research Program se identificaron a 800 pacientes con amiloidosis que se sometieron a trasplante autógeno de células madre; la SG a 5 años fue de 77 % y la mortalidad relacionada con el trasplante fue de 5 %, lo que indica una selección más apropiada de los pacientes para trasplante.[17][Grado de comprobación: 3iiiA] De manera similar, en una revisión retrospectiva de 672 pacientes con amiloidosis atendidos de manera consecutiva y que se sometieron a trasplante autógeno de células madre en el transcurso de 20 años, la mortalidad relacionada con el trasplante bajó a 2,4 % entre 2010 y 2016 en comparación con 8,6 % entre 2003 y 2009, y 14,5 % entre 1996 y 2002.[18][Grado de comprobación: 3iiiD] No se anticipa un ensayo aleatorizado que confirme los beneficios de un trasplante autógeno.[1,19]
En una serie anecdótica se describe el trasplante alogénico de células madre de intensidad completa y de intensidad reducida.[20]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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  4. Moreau P, Jaccard A, Benboubker L, et al.: Lenalidomide in combination with melphalan and dexamethasone in patients with newly diagnosed AL amyloidosis: a multicenter phase 1/2 dose-escalation study. Blood 116 (23): 4777-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Reece DE, Hegenbart U, Sanchorawala V, et al.: Long-term follow-up from a phase 1/2 study of single-agent bortezomib in relapsed systemic AL amyloidosis. Blood 124 (16): 2498-506, 2014. [PUBMED Abstract]
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  10. Palladini G, Milani P, Foli A, et al.: Presentation and outcome with second-line treatment in AL amyloidosis previously sensitive to nontransplant therapies. Blood 131 (5): 525-532, 2018. [PUBMED Abstract]
  11. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 357 (11): 1083-93, 2007. [PUBMED Abstract]
  12. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al.: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 103 (10): 3960-3, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 140 (2): 85-93, 2004. [PUBMED Abstract]
  14. Leung N, Leung TR, Cha SS, et al.: Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 106 (10): 3353-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  15. Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A, et al.: High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation for light-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood 119 (5): 1117-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118 (16): 4346-52, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. D'Souza A, Dispenzieri A, Wirk B, et al.: Improved Outcomes After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. J Clin Oncol 33 (32): 3741-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  18. Sidiqi MH, Aljama MA, Buadi FK, et al.: Stem Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: Decreased Early Mortality Over Time. J Clin Oncol 36 (13): 1323-1329, 2018. [PUBMED Abstract]
  19. Mehta J, Gerta MA, Dispenzieri A: High-dose therapy for amyloidosis: the end of the beginning? Blood 103 (10): 3612-3, 2004.
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Tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada

Opciones de tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada

La opción de tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) incluye la siguiente pauta:
  1. Conducta expectante.

Conducta expectante

El mieloma múltiple, otras discrasias de células plasmáticas o el linfoma se presentarán en 12 % de los pacientes a los 10 años, en 25 % a los 20 años y en 30 % a los 25 años.
Todos los pacientes de GMSI deben permanecer en observación para detectar aumentos de las concentraciones de proteína M y la aparición de una discrasia de células plasmáticas. Las concentraciones iniciales más altas de proteína M se correlacionan con un aumento del riesgo de progresión a mieloma múltiple.[1,2] En un informe retrospectivo amplio, el riesgo de progresión a los 20 años fue de 14 % para una concentración inicial de proteína monoclonal de 0,5 g/dl o menos; de 25 % para una concentración de 1,5 g/dl; de 41 % para una concentración de 2,0 g/dl; de 49 % para una concentración de 2,5 g/dl y de 64 % para una concentración de 3,0 g/dl.[1]
El tratamiento se difiere hasta que la enfermedad progresa a un estadio con signos y síntomas.
Los pacientes de GMSI o mieloma latente no responden con más frecuencia, no logran remisiones más prolongadas ni tienen una mejor supervivencia si la quimioterapia se comienza temprano cuando todavía están asintomáticos, en lugar de esperar hasta la progresión de la enfermedad para iniciar el tratamiento.[3-6] No se ha demostrado que los tratamientos más nuevos prevengan o demoren la progresión de GMSI a una discrasia de células plasmáticas.[2]

Ensayos clínicos en curso

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  3. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmocítico)

Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström) en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.

Tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso

Opciones de tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso

Las opciones de tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Radioterapia dirigida a la lesión.
  2. Quimioterapia (si la proteína monoclonal o de mieloma [proteína M] aumenta y hay indicios de mieloma múltiple sintomático).

Radioterapia

Cerca de 25 % de los pacientes tiene una proteína M en el suero o la orina que por lo general desaparece después de una radioterapia apropiada dirigida a la lesión lítica.
La tasa de supervivencia a 10 años de los pacientes de plasmocitoma solitario de hueso tratados con radioterapia dirigida a la lesión es de más de 50 % a los 10 años; mucho mejor que la tasa de supervivencia de los pacientes de mieloma múltiple diseminado.[1]

Quimioterapia

La mayoría de los pacientes padecerá con el tiempo de una enfermedad diseminada y necesitarán quimioterapia; casi 50 % de ellos progresará dentro de los 2 años siguientes al diagnóstico.[2,3] Sin embargo, es posible anticipar que los pacientes con paraproteína sérica o proteína de Bence Jones que presentan una desaparición completa de estas proteínas después de la radioterapia, permanezcan libres de enfermedad durante períodos prolongados.[2,4] También es improbable la recaída en los pacientes con un resultado negativo en la citometría de flujo del examen de la médula ósea para determinar la infiltración de células plasmáticas.[5] Los pacientes que progresan a mieloma múltiple tienden a responder bien a la quimioterapia, con una mediana de supervivencia de 63 meses después de la progresión de la enfermedad.[2,4]

Ensayos clínicos en curso

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  3. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al.: Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 96 (6): 2037-44, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Dimopoulos MA, Goldstein J, Fuller L, et al.: Curability of solitary bone plasmacytoma. J Clin Oncol 10 (4): 587-90, 1992. [PUBMED Abstract]
  5. Paiva B, Chandia M, Vidriales MB, et al.: Multiparameter flow cytometry for staging of solitary bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma. Blood 124 (8): 1300-3, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del plasmocitoma extramedular

Opciones de tratamiento del plasmocitoma extramedular

Las opciones de tratamiento del plasmocitoma extramedular incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Radioterapia dirigida a la lesión solitaria; si fuera posible, con campos que cubran los ganglios linfáticos regionales.[1,2]
  2. En algunos casos, se considera la resección quirúrgica, pero por lo general se sigue con radioterapia.[2]
  3. Si la proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) persiste o reaparece, el paciente quizás necesite más radioterapia. En algunos pacientes, el plasmocitoma se encoge, pero no desaparece, y la proteína M persiste. Este tipo de pacientes se deben vigilar muy de cerca. A menudo se hace cirugía si el plasmocitoma está en un sitio de donde se puede extirpar fácil (por ejemplo, en la amígdala); la proteína M a veces desaparece de la sangre o la orina. En otros casos, la persistencia o el aumento de la proteína M quizás anuncie una progresión a mieloma múltiple.
  4. Se necesita quimioterapia si la enfermedad progresa y causa síntomas.
En los pacientes con tumores solitarios de células plasmáticas en los tejidos blandos, que se presentan con mayor frecuencia en las amígdalas, la nasofaringe o los senos paranasales, se deben tomar radiografías esqueléticas, una biopsia de médula ósea (a menudo se obtienen resultados negativos) y una evaluación de la proteína M en el suero y la orina.[1-4]
Alrededor de 25 % de los pacientes presentan una proteína M en el suero o la orina; es frecuente que esta desaparezca después de una radiación adecuada.
El plasmocitoma extramedular es una enfermedad muy curable con una supervivencia sin progresión que oscila entre 70 y 87 % después de 10 a 14 años de tratamiento con radioterapia (con resección previa o sin esta).[1,2,5]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Alexiou C, Kau RJ, Dietzfelbinger H, et al.: Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. Cancer 85 (11): 2305-14, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Meis JM, Butler JJ, Osborne BM, et al.: Solitary plasmacytomas of bone and extramedullary plasmacytomas. A clinicopathologic and immunohistochemical study. Cancer 59 (8): 1475-85, 1987. [PUBMED Abstract]
  4. Soesan M, Paccagnella A, Chiarion-Sileni V, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical behaviour and response to treatment. Ann Oncol 3 (1): 51-7, 1992. [PUBMED Abstract]
  5. Strojan P, Soba E, Lamovec J, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical and histopathologic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 692-701, 2002. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del mieloma múltiple

Evaluación inicial

El abordaje inicial del paciente consiste en evaluar los siguientes parámetros:
  1. Detección y cuantificación de una proteína M en el suero o la orina, y una posible inmunoparesia (inhibición de otras inmunoglobulinas no comprometidas).[1]
  2. Detección de más de 10 % de células plasmáticas mediante un examen de médula ósea, junto con citometría de flujo, pruebas citogenética y de hibridación fluorescente in situ.
  3. Detección de lesiones líticas óseas u osteoporosis generalizada mediante radiografías esqueléticas, imágenes por resonancia magnética corporal total, de la columna vertebral y la pelvis, o tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada de las lesiones óseas focales.[2,3]
  4. Presencia de plasmocitomas de tejido blando.
  5. Concentraciones séricas de albúmina y microglobulina β-2.
  6. Detección de cadenas ligeras de inmunoglobulina κ y λ libres en el suero y cálculo de la proporción de cadenas ligeras libres (CLL).[1,4]
  7. Presencia de hipercalcemia.
  8. Detección de disfunción renal atribuible a la discrasia de células plasmáticas (inducida por gammapatía o amiloidosis).
  9. Presencia de anemia.
  10. Presencia de células plasmáticas circulantes.
  11. Presencia de hiperviscosidad. Los pacientes asintomáticos por lo general responden al tratamiento del mieloma; la plasmaféresis se indica cuando hay hemorragias o manifestaciones en el sistema nervioso central.[5]
La selección del tratamiento depende de la edad y el estado general de salud del paciente, los tratamientos anteriores y la presencia de complicaciones de la enfermedad.[6]

Aspectos generales del abordaje terapéutico

A pesar de la introducción de muchos medicamentos nuevos en las últimas dos décadas, todavía no hay un abordaje curativo confirmado.

Mieloma de escasa malignidad

Los pacientes con diagnóstico nuevo de una enfermedad de escasa malignidad, que antes se conocía como mieloma latente, se pueden seguir con un abordaje de conducta expectante.[7] Por lo general, estos pacientes son asintomáticos y no tienen lesiones líticas óseas, disfunción renal, hipercalcemia ni anemia significativa. La medición seriada de los parámetros de las paraproteínas sirve para confirmar una enfermedad estable en el transcurso de varios meses o años.

Mieloma sintomático

Los pacientes con diagnóstico nuevo que requieren tratamiento se clasifican en dos categorías: 1) pacientes más jóvenes con buena salud aptos para trasplante o 2) pacientes de mayor edad con salud deteriorada y comorbilidades que no son aptos para trasplante. Los pacientes menores de 65 años por lo general se consideran jóvenes y con buena salud, mientras que los pacientes mayores de 75 años por lo general no se consideran aptos para trasplante. Las comorbilidades y el estado funcional son determinantes importantes en todas las edades, en especial, entre los 65 y 75 años, cuando sirven para decidir la elegibilidad para el trasplante. Hay nomogramas para pacientes geriátricos que sirven para definir la esperanza de vida independiente del diagnóstico de mieloma.[8] La edad, la insuficiencia orgánica, y el riesgo de complicaciones cardiovasculares y trombóticas afectan la elección de las terapias de inducción y la consideración de terapias de consolidación como el trasplante autógeno de células madre. La mayoría de los pacientes también reciben terapia farmacológica con un bisfosfonato o un inhibidor de RANKL para prevenir las complicaciones esqueléticas.[9,10]
Pacientes jóvenes con buena salud (candidatos para trasplante)
Los pacientes más jóvenes y con buena salud recibirán quimioterapia de inducción con un abordaje de tres fármacos (tríada) que incluye bortezomib si no hay un ensayo clínico apropiado. Las tríadas que se usan con mayor frecuencia son las siguientes:
  • VRd: lenalidomida, bortezomib y dexametasona.[11-14]
  • CyBorD: ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona.[15,16] Este régimen se prefiere cuando hay disfunción renal significativa (depuración de creatinina inferior a 45 cc/min). Si el funcionamiento renal se recupera rápido, algunos médicos cambian a VRd.
Después de 4 a 8 meses de tratamiento, los pacientes que responden por lo general se someten a consolidación con trasplante autógeno de células madre.[14,17] Después de la recuperación de un trasplante autógeno de células madre, se inicia la terapia de mantenimiento hasta el momento de la recaída.[18-20] En el momento de la recaída, se inician terapias secuenciales con los fármacos que antes fueron eficaces (si el intervalo desde la exposición previa fue >1 año) o con fármacos nuevos que no se han usado antes.
Pacientes de mayor edad con salud deteriorada (no son candidatos para trasplante)
Los pacientes de mayor edad con deterioro del estado de salud recibirán quimioterapia de inducción con una tríada (como se describió para los pacientes más jóvenes sanos) y el anticuerpo monoclonal anti-CD38, daratumumab o una díada y daratumumab, lo que tenga mejor tolerabilidad.[21] La terapia se continúa hasta que se obtiene la respuesta máxima y luego se agrega terapia de mantenimiento hasta la recaída.[22] En el momento de la recaída, se inician terapias secuenciales (como se describió para los pacientes jóvenes con buena salud).

Riesgo alto versus riesgo estándar

Los pacientes con diagnóstico nuevo y en recaída se pueden asignar al grupo de riesgo estándar o riesgo alto a partir de las características citogenéticas, las anormalidades genéticas detectadas mediante hibridación fluorescente in situ y posiblemente por el análisis del perfil de expresión genética que está en proceso de estandarización.[23] Los pacientes de riesgo más alto son aptos para participar en ensayos clínicos en los que se usan nuevos fármacos desde el inicio o nuevas terapias combinadas de las que se usan ahora para los pacientes en recaída, de acuerdo con el criterio del médico. Además de la terapia de inducción, la enfermedad de riesgo alto a veces indica estrategias más intensivas, como el trasplante en tándem o la consideración de un trasplante alogénico de células madre. Es posible usar terapias de mantenimiento más intensivas para los pacientes con enfermedad de riesgo alto; se usa lenalidomida y bortezomib en lugar de lenalidomida sola a partir de ensayos anteriores en los que se usó talidomida.[24] Estas estrategias más intensivas se han implementado por la respuesta insuficiente a los regímenes estándar y el pronóstico más precario de los pacientes de riesgo alto. A la larga, se necesitarán ensayos aleatorizados prospectivos para establecer las mejoras en los desenlaces con estos nuevos abordajes en los pacientes de riesgo alto.
Las preguntas sin respuesta con respecto al mieloma múltiple son las siguientes:
  1. ¿Cómo incorporar los nuevos fármacos, como el daratumumab y el elotuzumab, desde el principio, para crear 4 o 5 regímenes farmacológicos? ¿Se deben usar estos regímenes en todos los pacientes o solo en los pacientes de riesgo alto? ¿Se puede encontrar un abordaje dirigido más personalizado para crear una combinación farmacológica más reducida?
  2. A medida que más fármacos nuevos, como el carfilzomib y la pomalidomida, se utilizan en tríadas desde el inicio, y debido a la introducción del anticuerpo monoclonal anti-CD38, daratumumab, y el anticuerpo monoclonal elotuzumab, que se dirige a la molécula activadora de señales en los linfocitos F7 (SLAMF7), ¿las remisiones completas rigurosas igualarán o superarán el trasplante autógeno de células madre con menos efectos tóxicos a largo plazo? ¿Se puede omitir el trasplante autógeno de células madre en algunos pacientes?
  3. La determinación de la enfermedad residual mínima es obligatoria para evaluar la eficacia en los ensayos clínicos.[25,26] ¿Ésta prueba fuera del entorno del ensayo produce una mejora clínica significativa en los desenlaces del paciente al informar sobre la selección o la duración del tratamiento?
  4. ¿Cómo afrontar la toxicidad financiera de todos estos avances?
El logro de la enfermedad residual mínima después de la terapia de inducción (con terapia de consolidación o sin esta) se relaciona con una mejora de la supervivencia general (SG).[25-28] Si bien este marcador interino quizás sea útil para el diseño de ensayos clínicos, no hay datos que indiquen que mejore los desenlaces al modificar la terapia posterior.

Terapia de inducción

Los pacientes de mieloma sintomáticos o que necesitan terapia por progresión o hallazgos anormales de laboratorio tendrán que recibir terapia de inducción. Idealmente la terapia de inducción reduce la carga tumoral, produce alivio sintomático y previene futuro daño orgánico específico.

Pacientes jóvenes con buena salud (candidatos para trasplante)

En dos ensayos prospectivos aleatorizados se establecieron regímenes de tres fármacos (tríadas) para la terapia de inducción de pacientes jóvenes con buena salud aptos para trasplante.
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 474 pacientes con diagnóstico reciente de mieloma, se comparó el uso de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) con lenalidomida y dexametasona (Rd).[12]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 55 meses, el grupo de VRd presentó una mejor supervivencia sin progresión (SSP) (mediana de SSP, 43 vs. 30 meses [cociente de riesgos instantáneos (CRI), 0,71; intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,58–0,95; P = 0,013]) y una SG superior (mediana de SG, 75 vs. 64 meses [CRI, 0,79; IC 95 %, 0,52–0,97; P = 0,025]).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 682 pacientes mayores de 65 años se comparó el uso de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) con melfalán y prednisona solos.[11]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses, la mediana de SG favoreció la tríada de bortezomib: 56,4 versus 43,1 meses (P < 0,001).[11][Grado de comprobación: 1iiA]
En un estudio del U.S. Intergroup y French Inter-Groupe Francophone du Myélome (IFM) se escogió VRd como la terapia de inducción para un ensayo prospectivo aleatorizado con 700 pacientes de 65 años o menos, en donde se investigó la consolidación con trasplante autógeno de células madre después de 3 ciclos de VRd en comparación con el tiempo hasta la recaída.[14] En los Estados Unidos, VRd se convirtió en el régimen estándar que se compara con las combinaciones nuevas para terapia de inducción. Debido a que lenalidomida tiene un metabolismo errático cuando hay insuficiencia renal, los médicos a menudo optan por el régimen de ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD),[15,16] pero es una selección empírica que no se basa en resultados de ensayos aleatorizados.
En pacientes jóvenes aptos para trasplante, al inicio se evitan los alquilantes como melfalán para prevenir la toxicidad en las células madre que conlleva riesgo de citopenia, neoplasias malignas secundarias o recolección insuficiente de células madre.[29] El bortezomib se administra por vía subcutánea, lo que ayuda a evitar las neuropatías que son mucho más graves cuando se administra por vía intravenosa.[30-32] Además, el bortezomib se prefiere en el entorno de insuficiencia renal.[33] Los pacientes que reciben un régimen a base de bortezomib necesitan profilaxis para el herpes zóster (por lo general, con valaciclovir o aciclovir). La lenalidomida se administra por vía oral y aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar, lo que exige medicación profiláctica adicional.[7,34] Para los pacientes sin factores de riesgo adicionales de TVP, es suficiente administrar aspirina (81 mg por día), pero se debe considerar el uso de anticoagulantes más potentes en los pacientes con múltiples factores de riesgo que reciben lenalidomida (o inmunomoduladores similares como pomalidomida o talidomida).

Pacientes de mayor edad con salud deteriorada (no son candidatos para trasplante)

Las tríadas terapéuticas como VRd y CyBorD se pueden usar en pacientes con estado de salud adecuado y morbilidades concurrentes mínimas. Cuando se considera que las tríadas son muy problemáticas, se pueden usar díadas de bortezomib y dexametasona (VD) o lenalidomida y dexametasona (RD) o incluso una tríada como la de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) como se describió en la sección de pacientes jóvenes con buena salud.[11,21] La llegada del daratumumab, el anticuerpo monoclonal dirigido a CD38, cambió las opciones porque la terapia biológica se ha estudiado con las díadas y tríadas mencionadas en ensayos de fase II y III.
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 706 pacientes con mieloma de diagnóstico reciente que no eran aptos para trasplante, el daratumumab con VMP se comparó con VMP solo.[35]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,5 meses, la SSP a 18 meses favoreció la combinación con daratumumab 71,6 % (IC 95 %, 65,5–76,8) versus 50,2 % (IC 95 %, 43,2–56,7) (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,38–0,65; P < 0,001).[35][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Los pacientes sin enfermedad residual mínima prefirieron el daratumumab 22,3 % (límite de una célula tumoral por 105 glóbulos blancos) versus 6,2% en el grupo de control (P < 0,001).
    La reacción inmunitaria a la dosis inicial de daratumumab se puede modular al dividir la primera infusión en el transcurso de 2 días o al usar una presentación de administración subcutánea (no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de los Estados Unidos).
  2. En muchos otros ensayos de fase II y fase III publicados en formato resumido preliminar, se observan resultados similares a los del ensayo de combinación de daratumumab, melfalán y prednisona, y se usa daratumumab con otras tríadas o díadas en pacientes tratados o no tratados antes.[36,37] Se necesita seguimiento adicional para establecer los beneficios de SG.

Quimioterapia de consolidación

Trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas

Datos probatorios (trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas):
El fracaso del tratamiento convencional para curar el mieloma llevó a los investigadores a probar la eficacia de dosis mucho más altas de fármacos como el melfalán. El descubrimiento de técnicas para recolectar células madre hematopoyéticas de aspirados de médula o de la sangre periférica del paciente, y la infusión de estas células para promover la recuperación hematopoyética hizo posible que los investigadores pudieran probar dosis muy altas de quimioterapia.
A partir de la experiencia al tratar miles de pacientes de esta forma, es posible obtener algunas conclusiones como las siguientes:
  • El riesgo de muerte temprana debida a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento se redujo a menos de 3 % en poblaciones muy seleccionadas.[38]
  • El uso extenso de quimioterapia previa, en especial con alquilantes, compromete la hematopoyesis medular y a veces imposibilita la recolección de un número adecuado de células madre hematopoyéticas.[29]
  • Los pacientes más jóvenes con buena salud toleran el tratamiento de dosis altas mejor que los pacientes con un estado funcional precario.[39-41]
  • Después de revisar los resultados de 8 ensayos actualizados con más de 3100 pacientes al cabo de un seguimiento de 10 años, se encontró una tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) de 10 a 35 % y una tasa de SG de 20 a 50 %.[17][Grado de comprobación: 3iiiD] Durante el seguimiento a largo plazo, es posible que aparezcan nuevas gammapatías monoclonales de un isótopo (de cadena ligera o pesada) diferente al clon original.[42]

Trasplante autógeno simple de médula ósea o de células madre periféricas

Datos probatorios (trasplante autógeno simple de médula ósea o de células madre periféricas):
  1. Mientras que en algunos ensayos prospectivos aleatorizados se observó una mejora de la supervivencia en pacientes que recibieron trasplantes autógenos de células madre periféricas o de médula ósea después de la quimioterapia de inducción en comparación con quienes recibieron quimioterapia sola,[20,43-45][Grado de comprobación: 1iiA] en otros ensayos no se observó ninguna ventaja de supervivencia.[46-51][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. De 2010 a 2012, 700 pacientes de 65 años o menos con diagnóstico reciente se asignaron al azar a recibir VRd durante 3 ciclos, seguido de consolidación con trasplante autógeno de células madre y 2 ciclos más de VRd versus VRd solo durante 8 ciclos; ambos grupos recibieron mantenimiento con lenalidomida.[14] En el momento de la recaída, los pacientes del grupo de quimioterapia sola volvieron a recibir inducción y si todavía respondían se les ofreció trasplante. En este ensayo, se comparó el trasplante autógeno de células madre en el momento de la primera inducción con un trasplante en el momento de la recaída.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 44 meses, la mediana de SSP favoreció el trasplante temprano (50 vs. 36 meses; CRI, 0,65; IC 95 %, 0,53–0,80; P < 0,001), pero la SG a 4 años no cambió (81 vs. 82 %; CRI, 1,16; IC 95 %, 0,80–1,68; P = 0,87).[14][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • El seguimiento a largo plazo de este estudio intergrupal de Estados Unidos y del IFM francés permitirá establecer si el trasplante durante la terapia de inducción es mejor, igual o peor que una estrategia de retraso del trasplante hasta después de la primera recaída.
  3. En 2 metanálisis de casi 3000 pacientes no se observó ventaja para la supervivencia.[52,53][Grado de comprobación: 1iiA]
Incluso en los ensayos que indican una mejora de la supervivencia no se observaron signos de desaceleración de la tasa de recaída o una meseta que indicara que alguno de estos pacientes se había curado.[20,43-45,54] La función del trasplante autógeno de células madre se ha cuestionado después del advenimiento de nuevas terapias de inducción con tasas de remisión completa altas.[55,56] Sin embargo, la consolidación con trasplante autógeno de células madre sigue siendo el abordaje estándar para pacientes jóvenes con buena salud que no tienen contraindicaciones para el procedimiento.

Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o de células madre periféricas seguido de trasplante autógeno o alogénico

Otro abordaje de tratamiento con dosis altas es el uso de dos aplicaciones consecutivas de terapia de dosis altas con apoyo de células madre (trasplantes en tándem).[57-61]
Datos probatorios (trasplante autógeno en tándem de médula ósea o de células madre periféricas):
  1. En un metanálisis de 6 ensayos clínicos aleatorizados con 1803 pacientes inscritos, se comparó el trasplante autógeno simple de células hematopoyéticas con el trasplante autógeno en tándem de células hematopoyéticas.
    • No hubo diferencia en la SG (CRI = 0,94; 95 % IC, 0,77–1,14) o en la SSC (CRI = 0,86; IC 95 %, 0,70–1,05).[62][Grado de comprobación: 1A]
  2. En un ensayo de 194 pacientes de 50 a 70 años de edad sin tratamiento previo, se los asignó al azar para recibir melfalán oral convencional y prednisona o 2 ciclos de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) seguidos de una secuencia de 2 aplicaciones de tratamiento con dosis altas (melfalán 100 mg/m2) con apoyo de células madre.[45]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de más de 3 años, el grupo de trasplante doble tuvo mejor SSC (37 vs.16 % a los 3 años, P < 0,001) y SG (77 vs. 62 %, P < 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. Cinco grupos diferentes compararon el trasplante autógeno solo o en tándem con un trasplante autógeno seguido de un aloinjerto de acondicionamiento de intensidad reducida de un hermano con HLA idéntico; la asignación del tratamiento se hizo de acuerdo con la presencia o ausencia de un hermano con HLA idéntico. Los resultados de supervivencia fueron discordantes en estos ensayos no aleatorizados.[63-66][Grado de comprobación: 3iiiA]
  4. En 6 ensayos clínicos se compararon los desenlaces de pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem y pacientes que recibieron trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con HLA compatible. En dos metanálisis con estos datos se observó que si bien la tasa de remisión completa fue más alta para los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida, la SG fue comparable por la incidencia más alta de mortalidad no relacionada con recaída en los pacientes de trasplante alogénico.[67,68][Grado de comprobación: 1iiA]
En una revisión de Cochrane de 14 estudios controlados se encontró que ninguno de estos estudios son útiles para las decisiones de tratamiento contemporáneo en cuanto a los trasplantes simples o en tándem.[69] En ninguno de los ensayos se empleó bortezomib o lenalidomida, y la fuerte disminución en el cumplimiento con el segundo trasplante complicó los cálculos del tamaño de la muestra para determinar una potencia estadística suficiente.

Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre periféricas

Datos probatorios (trasplante alogénico de médula ósea o de células madre periféricas):
Muchos pacientes no son lo suficientemente jóvenes o sanos como para someterse a estos abordajes intensivos. Se ha demostrado un efecto definido de injerto contra mieloma, incluso con regresión de las recaídas de mieloma después de la infusión de linfocitos de un donante.[70]
Las características de pronóstico favorable incluyeron los siguientes aspectos:
  • Carga tumoral baja.
  • Respuesta de la enfermedad antes del trasplante.
  • Ejecución del trasplante después del tratamiento de primera línea.
El trasplante autógeno de células madre mielosupresor tiene efectos tóxicos significativos (15 a 40 % de mortalidad), pero la posibilidad de una reacción de injerto contra mieloma potente y posiblemente curativa en una minoría de pacientes tal vez compense la mortalidad alta relacionada con el trasplante.[70-72] En una serie anecdótica de 60 pacientes sometidos a trasplante autógeno de células madre, 6 de los pacientes recayeron entre 6 y 12 años después; esto indica que se presentan recaídas tardías incluso con este tipo de consolidación.[73]
La mortalidad más baja relacionada con el trasplante cuando se usan abordajes no mielosupresores se acompaña de un riesgo de recaída más alto.[72] Desde la introducción de la lenalidomida y el bortezomib, en un ensayo se exploró una comparación de 260 pacientes con donante o sin donante que recibieron trasplante autógeno de células madre versus trasplante autógeno de células madre seguido de trasplante alogénico de células madre no mielosupresor; no se observaron diferencias en la SSP o la SG.[74][Grado de comprobación: 3iiiA] Este resultado contrasta con los resultados de dos ensayos previos (antes de la introducción de la lenalidomida y el bortezomib), en los que se indicó una mejora de la SSP y la SG cuando el donante era un hermano.[65,75][Grado de comprobación: 3iiiA] Dado que hasta el momento no hay datos probatorios de que los pacientes de riesgo alto se benefician del trasplante autógeno de células madre en esta época de fármacos novedosos, permanece la controversia sobre el uso del trasplante autógeno de células madre en el entorno de primera línea fuera del contexto de un ensayo clínico.[72,76]
En seis ensayos clínicos se compararon los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem con quienes recibieron trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con HLA compatible. En dos metanálisis de estos datos se observó que, si bien la tasa de remisión completa fue más alta en los pacientes sometidos a trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida, la SG fue comparable debido a un aumento de la mortalidad sin recaída con el trasplante alogénico.[67,68][Grado de comprobación: 1iiA]

Trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas de rescate después de la recaída posterior al primer trasplante

Después de una recaída al cabo de 24 meses del trasplante autógeno de células madre, 174 recibieron terapia de reinducción y se asignaron al azar para recibir dosis altas de melfalán y rescate con trasplante autógeno de células madre o ciclofosfamida oral semanal.[77] Al cabo de una mediana de seguimiento de 52 meses, la mediana de SG fue más alta para el trasplante autógeno de células madre de rescate: 67 meses (IC 95 %, 55–no calculable) versus 52 meses (42–60); CRI, 0,56 (0,35–0,90, P = 0,017).[77][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia de mantenimiento

Los pacientes de mieloma que responden al tratamiento muestran un descenso progresivo de la proteína M hasta alcanzar una meseta; los tratamientos subsiguientes con dosis convencionales no producen mejoría adicional. Esto condujo a los investigadores a preguntarse durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento. En ningún ensayo clínico se ha comparado de manera directa un abordaje de consolidación con un abordaje de mantenimiento a fin de evaluar si es mejor para prolongar la remisión y, en última instancia, la supervivencia.[78] En la mayoría de los ensayos se usa uno o ambos.[79,80] En los ensayos de mantenimiento con glucocorticoesteroides [81,82] e interferón, [83] se observaron mejoras muy pequeñas en la duración de la remisión y en la supervivencia, pero con efectos tóxicos que superaron los beneficios. La eficacia y la tolerabilidad de la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib en los ámbitos de inducción y recaída han convertido a estos fármacos en opciones atractivas para los ensayos de mantenimiento.[78]

Terapia de mantenimiento con lenalidomida

Después de un trasplante autógeno de células madre, en 3 ensayos prospectivos aleatorizados se observó un beneficio de la mediana de SSC o SSP (40–43 vs. 21–27 meses),[18-20] en uno se observó beneficio de la SG (mediana de seguimiento de 34 meses, 85 vs. 77 %; P = 0,03).[18][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis con 1208 pacientes de diagnóstico reciente que se sometieron a una mediana de seguimiento de 79,5 meses después de un trasplante autógeno de células madre, se encontró que la SG no se alcanzó en el grupo de mantenimiento de lenalidomida versus 86 meses en el grupo de placebo o en el grupo de observación (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,63‒0,90, P = 0,001).[84][Grado de comprobación: 1A] En un ensayo prospectivo aleatorizado de mantenimiento con lenalidomida para pacientes de edad avanzada tras una inducción con melfalán y prednisona o melfalán, prednisona y lenalidomida en pacientes de edad avanzada que no eran aptos para trasplante, se mostró una reducción de 66 % en la tasa de progresión (CRI, 0,34; P < 0,001), que se tradujo a una SSC de 31 vs. 14 meses a favor del mantenimiento con lenalidomida.[22][Grado de comprobación: 1iiDi] En todos estos ensayos se observó un aumento de la mielodisplasia o la leucemia aguda de 3 a 7 %, lo que coincide con otros estudios de lenalidomida. El aumento del riesgo se observa sobre todo en pacientes con exposición previa a alquilantes. Se utilizaron dosis diarias de 5 a 15 mg de forma continua o con una semana de descanso farmacológico cada mes.

Terapia de mantenimiento con bortezomib

En 178 pacientes de edad avanzada sin tratamiento previo a los que se trató con un régimen combinado de inducción que incluyó bortezomib, el mantenimiento con bortezomib y talidomida versus bortezomib y prednisona no fue significativamente diferente con respecto a la SSP o la SG, pero ambos produjeron una mediana de SSP de 32 a 39 meses, y una SG a 5 años de más de 50 %.[24][Grado de comprobación: 1iiDiv]
En 511 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo y que no eran aptos para un trasplante, una comparación aleatorizada de bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida con mantenimiento posterior de bortezomib y talidomida versus bortezomib, melfalán y prednisona (sin mantenimiento) reveló superioridad del grupo de talidomida y bortezomib durante la inducción y el mantenimiento.
Después de una mediana de seguimiento de 47 meses, la SSP a 3 años fue de 55 versus 33 % (P < 0,01) y la SG a 5 años fue de 59 versus 46 % (P = 0,04).[85][Grado de comprobación: 1iiA] Debido al diseño del ensayo, no queda claro si la mejora de los resultados se debió a la adición de talidomida durante la inducción o al uso de la terapia de mantenimiento con bortezomib y talidomida.
Resumen: después del trasplante autógeno de células madre, a los pacientes se les ofrece terapia de mantenimiento con lenalidomida a partir de los resultados de beneficio de SG descritos antes. Sin embargo, los efectos tóxicos de corto y largo plazo, así como la toxicidad financiera quizás prevengan la implementación de este abordaje.[86,87] Los pacientes de riesgo alto, en especial aquellos con del(17p) o t(14;16), quizás necesiten terapia de mantenimiento con bortezomib (con lenalidomida o sin esta), pero este abordaje carece de fundamento científico y se necesitan ensayos clínicos confirmatorios.[88]

Tratamiento y prevención de la enfermedad ósea por mieloma

La enfermedad ósea por mieloma es consecuencia del aumento en la actividad osteoclástica; los fármacos que inhiben los osteoclastos son un componente importante del tratamiento del mieloma.[10] Los bisfosfonatos pamidronato y zoledronato se usan más a menudo por infusión intravenosa, pero el denosumab (inhibidor del anticuerpo monoclonal RANKL), administrado por vía subcutánea también es eficaz, en especial cuando hay disfunción renal que impide el uso de bisfosfonatos.[9,10]

Zoledronato (bisfosfonato)

Datos probatorios (zoledronato):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1970 pacientes, se comparó el zoledronato intravenoso con el clodronato oral en pacientes con diagnóstico reciente que recibían quimioterapia de inducción con consolidación o sin esta.[89] Después de una mediana de seguimiento de 3,7 años, el zoledronato mejoró la mediana de SG de 44,5 a 50,0 meses (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,74–0,96; P = 0,0118).[89][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo, ambos bisfosfonatos se continuaron hasta el momento de la recaída. Como se anticipaba, también se redujeron los episodios óseos en el grupo de zoledronato (27 vs. 35 %; P = 0,004).[90,91]
  2. La mejora de la mediana de SG con zoledronato se confirmó en un metanálisis de la red Cochrane.[92][Grado de comprobación: 1A] En este metanálisis también se observó que se necesita tratar con bisfosfonatos de 6 a 15 pacientes para prevenir un episodio esquelético.
  3. En un ensayo clínico de zoledronato una vez al mes comparado con zoledronato cada 12 semanas se observó la ausencia de inferioridad del régimen de 12 semanas en 1822 pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, cáncer de próstata o mieloma múltiple.[93] Sin embargo, como en este estudio solo participaron 278 pacientes de mieloma, la evaluación de este subgrupo no tuvo suficiente potencia para establecer la ausencia de inferioridad del régimen de 12 semanas. No obstante, este ensayo sirve como justificación para la implementación de un programa de 12 semanas al inicio del tratamiento o tan pronto como en el momento que se alcanza la máxima respuesta.
  4. Los bisfosfonatos se relacionan con complicaciones a largo plazo poco frecuentes (3–5 % de los pacientes), como osteonecrosis mandibular y necrosis avascular de la cadera.[94,95] (Para obtener más información sobre la osteonecrosis mandibular, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello). Estos efectos secundarios se deben equilibrar con los posibles beneficios de los bisfosfonatos cuando las metástasis óseas son evidentes.[96] Los bisfosfonatos por lo general se administran por vía intravenosa cada mes durante 2 años y, luego, se prolonga el mismo programa o se sigue con un programa reducido (es decir, una vez cada 3–4 meses), si hay indicios de enfermedad ósea activa por mieloma.[97,98] En el ensayo aleatorizado mencionado antes [90] en el que se observó una ventaja de la SG, los pacientes continuaron el tratamiento de bisfosfonatos mensual hasta la recaída.

Pamidronato (bisfosfonato)

Datos probatorios (pamidronato):
  1. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes con mieloma en estadio III, se observó que el pamidronato intravenoso mensual reduce significativamente las fracturas patológicas, el dolor óseo, la compresión de la médula espinal y la necesidad de radioterapia ósea (se notificó 38 % de episodios esqueléticos en el grupo de tratamiento en comparación con 51 % en el grupo de placebo después de 21 meses de tratamiento, P = 0,015).[99][Grado de comprobación: 1iDiii] (Para obtener más información sobre el tratamiento con bisfosfonatos, consultar la sección Farmacoterapias analgésicas del sumario del PDQ sobre El dolor y el cáncer).
  2. En un ensayo aleatorizado controlado con enmascaramiento doble de 504 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, se compararon 30 mg de pamidronato y 90 mg de pamidronato; no se encontraron diferencias en los episodios esqueléticos, pero hubo menos osteonecrosis (2 vs. 8 episodios) en el grupo de dosis baja.[100][Grado de comprobación: 1iDiv]
  3. En una comparación aleatorizada de pamidronato y ácido zoledrónico en 518 pacientes de mieloma múltiple, se observó una eficacia equivalente en relación con las complicaciones esqueléticas (ambos se administraron durante 2 años).[101][Grado de comprobación: 1iDiii]

Denosumab (inhibidor de RANKL)

Datos probatorios (denosumab):
  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, 1718 pacientes con diagnóstico reciente de mieloma y por lo menos una lesión lítica ósea documentada, recibieron zoledronato o denosumab.[9]
    • En este estudio se cumplió el criterio principal de valoración de ausencia de inferioridad para denosumab en comparación con zoledronato (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,85‒1,14; P = 0,01 de ausencia de inferioridad).[9][Grado de comprobación: 1iD]
    • El denosumab es mucho más costoso que los bisfosfonatos, que se consiguen en presentación genérica.

Radioterapia para las lesiones óseas

Las lesiones líticas de la columna vertebral por lo general exigen irradiación si se presentan alguna de las siguientes situaciones:
  1. Se relacionan con un plasmocitoma extramedular (paraespinal).
  2. Hay destrucción dolorosa de un cuerpo vertebral.
  3. Se observan indicios de compresión de la médula espinal en TC o IRM.[102]
El dolor de espalda por osteoporosis y fracturas pequeñas por compresión de las vértebras responde mejor a la quimioterapia. (Para obtener más información sobre el dolor de espalda, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).
La radiación extensa dirigida a la columna vertebral o a los huesos largos para la osteoporosis difusa puede conducir a una depresión prolongada de la hematopoyesis y casi nunca se recomienda.[103]
Los bisfosfonatos resultan útiles para demorar o revertir la osteopenia que es común en los pacientes de mieloma.[99]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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Mieloma múltiple resistente al tratamiento o en recaída

Las recaídas ocurren en casi todos los pacientes después de la terapia de inducción, la consolidación con trasplante autógeno de células madre y la terapia de mantenimiento. Algunos pacientes responden mal o progresan durante la terapia inicial. La estrategia general es iniciar terapias nuevas secuenciales según sea necesario. En pacientes jóvenes con buena salud, la respuesta que se obtiene con una terapia de reinducción se puede consolidar con un trasplante autógeno de células madre o un trasplante alogénico de células madre en algunos casos. Algunas veces, cuando la recaída ocurre uno o más años después de la terapia inicial, es posible administrar los mismos fármacos por segunda vez.
Un subgrupo de pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción tienen una enfermedad estable y gozan de un pronóstico de supervivencia que es tan bueno como el de los pacientes que responden.[1,2] Cuando se establece que la enfermedad es estable, estos tipos de pacientes pueden interrumpir el tratamiento hasta que el mieloma empieza a progresar otra vez. Otros pacientes con mieloma primario resistente al tratamiento y enfermedad progresiva necesitan un cambio de tratamiento. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del mieloma múltiple).
Para los pacientes que responden al tratamiento inicial, la tasa de crecimiento del mieloma, medida por el tiempo de duplicación de la proteína monoclonal o de mieloma, aumenta progresivamente con cada recaída subsiguiente y la duración de las remisiones cada vez es más corta. El funcionamiento de la médula ósea se torna cada vez más comprometido a medida que los pacientes presentan pancitopenia y entran en una fase resistente al tratamiento; en ocasiones, hay desdiferenciación de las células del mieloma y se presentan plasmocitomas extramedulares. Las células del mieloma a veces todavía son sensibles a la quimioterapia, pero la tasa de proliferación nueva durante la recaída es tan rápida que no se observa una mejoría progresiva.
Según se necesite es posible administrar combinaciones farmacológicas o fármacos en monoterapia. El objetivo es evitar síntomas y consecuencias adversas de la enfermedad en recaída; sin embargo, es posible retrasar el inicio de la terapia si la progresión es lenta y el estado funcional es bueno. Las opciones disponibles para el mieloma resistente al tratamiento o en recaída son las siguientes:

Daratumumab

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a CD38 y se puede administrar por vía oral solo, pero a menudo se combina con otros fármacos.
Datos probatorios (daratumumab):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 498 pacientes previamente tratados se asignaron al azar a recibir daratumumab, bortezomib y dexametasona, o bortezomib y dexametasona.[3]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 7,4 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) en el grupo de daratumumab y fue de 7,2 meses en el grupo de control (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,39; intervalo de confianza [IC] 95 % 0,28‒0,53; P < 0,001).[3][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 569 pacientes previamente tratados se asignaron al azar a recibir daratumumab, lenalidomida y dexametasona, o lenalidomida y dexametasona.[4]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 13,5 meses, la SSP a 1 año fue de 81,5 % en el grupo de daratumumab versus 59,0 % en el grupo de control (CRI, 0,37; IC 95 %, 0,27–0,52; P < 0,001).[4][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  3. En varios ensayos de fase I y II se evaluó el daratumumab en monoterapia para el mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento.[5-7]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 12 a 17 meses, las tasas de respuesta general (TRG) fueron de 31 y 36 %, con respuesta mínima o enfermedad estable en alrededor de 40 % de los pacientes.[5-7][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Carfilzomib

El carfilzomib es in inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra por vía intravenosa (IV) (a diferencia de la vía subcutánea del bortezomib); en la mayoría de los estudios se emplea una administración dos veces a la semana, pero la administración una vez a la semana parece ser igual de eficaz e inocua.[8]
Datos probatorios (carfilzomib):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado participaron 578 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento.[8]
    • La mediana de SSP de los pacientes que recibieron carfilzomib una vez a la semana fue significativamente mejor, de 11,2 meses (IC 95 %, 8,6‒13,0 meses) que la administración 2 veces a la semana, de 7,6 meses (IC 95 %, 5,8‒9,2 meses) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,54‒0,83; P = 0,0029).[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un ensayo aleatorizado prospectivo con 792 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, se comparó la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona con la combinación de lenalidomida y dexametasona.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 67,1 meses, la mediana de supervivencia general (SG) en el grupo de carfilzomib fue de 48,3 meses (IC 95 %, 42,4‒52,8 meses) versus 40,4 meses (IC 95 %, 33,6‒44,4 meses) (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,67‒0,95; P unilateral = 0,009).[9]
  3. En un estudio prospectivo aleatorizado [NCT01568866]Notificación de salida con 929 pacientes se comparó la combinación de carfilzomib y dexametasona con la combinación de bortezomib y dexametasona.[10]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, la mediana de SG fue de 47,6 meses (IC 95 %, 42,5–no evaluable) para la combinación con carfilzomib comparada con 40,0 meses (IC 95 %, 32,6–42,3) para la combinación con bortezomib (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,65–0,96; P = 0,020).[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Ixazomib

El ixazomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra por vía oral cada semana durante 3 de cada 4 semanas.
Datos probatorios (ixazomib):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado en el que participaron 722 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, el ixazomib combinado con lenalidomida y dexametasona se comparó con un placebo combinado con lenalidomida y dexametasona solos.[11,12]
    • Después de una mediana de seguimiento de 2 años, la mediana de SSP de la combinación de ixazomib fue de 20,6 a 14,7 meses (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,47–0,93; P = 0,016).[11][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • También se observó una mejora de la SSP para los pacientes de riesgo alto (definida a partir de la hibridación fluorescente in situ y las pruebas citogenéticas).[12][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • No se observaron neuropatías de grados 3 o 4 en los pacientes tratados con ixazomib.

Bortezomib

El bortezomib es un fármaco innovador porque fue el primer inhibidor del proteasoma que se administra por vía subcutánea casa semana durante 3 de cada 4 semanas; se prefiere la vía subcutánea a la vía IV porque causa menos neuropatía y no hay pérdida de la sensibilidad.[13-15] El hígado metaboliza y elimina el bortezomib, el cual es activo y con buena tolerabilidad en pacientes con alteración del funcionamiento renal.[16,17] Más de 6 meses después de que se completa la terapia de inducción con bortezomib, se puede administrar de nuevo y produce una TRG de 40 %, de acuerdo con un metanálisis de 23 estudios de fase II.[18][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Datos probatorios (bortezomib):
  1. En un estudio prospectivo aleatorizado de 669 pacientes con mieloma en recaída se comparó el uso de bortezomib IV y dosis altas de dexametasona oral.[19]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses para el bortezomib versus 23,7 meses para la dexametasona (CRI, 0,77; P = 0,027) aunque en el ensayo se permitió el cruce de grupos después de la recaída.[19][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT00103506) con 646 pacientes previamente tratados, se comparó el bortezomib y la doxorrubicina liposomal pegilada versus el bortezomib solo.[20]
    • Después de una mediana de seguimiento de 7,0 meses, la combinación fue mejor en cuanto a la SG a 1 año (82 vs. 75 %, P = 0,05).[20][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 260 pacientes de 65 años o más con diagnóstico reciente, se comparó el uso de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) con el uso de bortezomib, talidomida y prednisona (VTP).[21]
    • Después de una mediana de seguimiento de 72 meses, la mediana de SG favoreció al grupo de VMP, 63 versus 43 meses (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,49–0,91; P < 0,01).[21][Grado de comprobación: 1iiA]

Elotuzumab

El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a la molécula activadora de señales en los linfocitos F7 (SLAMF7).
Datos probatorios (elotuzumab):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 117 pacientes en recaída o resistentes al tratamiento con lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, los pacientes se asignaron al azar a recibir elotuzumab, pomalidomida y dexametasona versus pomalidomida y dexametasona solos.[22]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,1 meses, la mediana de SSP fue de 10,3 meses para la combinación de elotuzumab en comparación con 4,7 meses en el grupo de control (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,34–0,86; P < 0,008).[22][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 646 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, el elotuzumab se combinó con lenalidomida y dexametasona y se lo comparó con lenalidomida y dexametasona solas.[23][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 2,8 años, el grupo que recibió elotuzumab tuvo una SSP a 3 años superior, de 26 versus 18 % (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,60–0,89; P = 0,0014), y mejor SG a 3 años, de 44 versus 39 % (P = 0,0257).

Pomalidomida

La pomalidomida es un inmunomodulador de tercera generación que induce algo de mieloinhibición y aumenta la incidencia de episodios tromboembólicos como lo hace la lenalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), pero produce muy poca neuropatía periférica en comparación con otros fármacos.
Datos probatorios (pomalidomida):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 117 pacientes en recaída o resistentes al tratamiento con lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, los pacientes se asignaron al azar a recibir elotuzumab, pomalidomida y dexametasona versus pomalidomida y dexametasona solos.[22]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,1 meses, la mediana de SSP fue de 10,3 meses para la combinación de elotuzumab en comparación con 4,7 meses en el grupo de control (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,34–0,86; P < 0,008).[22][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En 302 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, se comparó el uso de pomalidomida y dexametasona (40 mg semanal) con un régimen de dosis más altas de dexametasona (40 mg diarios durante 4 días cada 8 días).[24]
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,0 meses, la SSP fue superior en el grupo de pomalidomida, de 4,0 versus 1,9 meses (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,60; P > 0,0001).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Lenalidomida

La lenalidomida es un inmunomodulador de segunda generación que aumenta la incidencia de episodios tromboembólicos como lo hace la pomalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), aumenta la incidencia de inmunodepresión (más que la pomalidomida), y aumenta la incidencia de neuropatía (menos que la talidomida, pero más que la pomalidomida).[25-28]
En un metanálisis con 3254 pacientes de 7 ensayos aleatorizados, se observó que la lenalidomida se relacionó con aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas hematológicas (3,1 % en pacientes que recibieron lenalidomida vs. 1,4 % en aquellos que no recibieron este medicamento; CRI, 3,8; IC 95 %, 1,15–12,62; P = 0,029).[29] Este riesgo se limitó a la combinación de lenalidomida y melfalán (CRI, 4,86; IC 95 %, 2,79–8,46; P = 0,0001) pero no fue mayor que para la lenalidomida con ciclofosfamida ni dexametasona.[29] En una revisión retrospectiva de casi 4000 pacientes con recaída o resistentes al tratamiento que recibieron lenalidomida en 11 ensayos clínicos, se indicó un aumento de la incidencia de cánceres de piel no melanoma.[30]
Como resultado de una depuración renal predominante, es necesario reducir las dosis de lenalidomida cuando hay deterioro del funcionamiento renal (depuración de creatinina, 30–50: 10 mg por día; depuración de creatinina, <30: 15 mg cada dos días y; diálisis, 15 mg el día posterior al de la diálisis).[31] En ensayos no controlados se agregó claritromicina (500 mg 2 veces por día) a la lenalidomida y la dexametasona, y se indicó un aumento de las tasas de respuesta.[32] Se necesitan estudios controlados para establecer el valor de este abordaje.
Datos probatorios (lenalidomida):
  1. En dos estudios prospectivos aleatorizados y controlados con placebo de 351 y 353 pacientes con mieloma en recaída, se comparó la lenalidomida con dosis altas de dexametasona versus dosis altas de dexametasona sola.[33,34]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16 a 26 meses, la mediana de SG fue de 29,6 meses o más alta (no se alcanzó en un ensayo) versus 20,2 a 20,6 meses en el grupo de control (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,45–0,96; P < 0,03 en un estudio [33] y P < 0,001 en otro estudio).[34][Grado de comprobación: 1iA]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1623 pacientes con mieloma no aptos para trasplante y sin tratamiento previo, se comparó el uso de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión con un régimen de inducción de 72 semanas de melfalán, prednisona y talidomida (MPT).[26]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 46 meses, mejoró la SG en el grupo de lenalidomida con una SG a 4 años de 52 versus 38 % (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,02).[26][Grado de comprobación: 1iiA]

Talidomida

La talidomida es un inmunomodulador de primera generación que no se usa a menudo porque produce sedación y estreñimiento, neuropatía grave potencialmente debilitante y efectos trombogénicos (que exigen el uso de tromboprofilaxis).[35,36] Este fármaco produce muy poca mieloinhibición.
La talidomida se usa de manera tardía en el curso de la enfermedad, cuando fallaron otras opciones y a veces se logran respuestas duraderas.[37] Es posible evitar la sedación importante, el estreñimiento y la neuropatía al usar dosis bajas (50 mg por vía oral cada día). Se necesita tromboprofilaxis con aspirina, warfarina o una heparina de bajo peso molecular; la elección del tratamiento depende de los factores de riesgo preexistentes.
Datos probatorios (talidomida):
  1. En un metanálisis con 1685 pacientes sin tratamiento previo se analizaron 6 ensayos prospectivos aleatorizados de comparación de talidomida, melfalán y prednisona versus melfalán y prednisona solas.[38]
    • La adición de talidomida mejoró la mediana de SG de 32,7 a 39,3 meses (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; P = 0,004).[38][Grado de comprobación: 1iiA]

Quimioterapia (citotóxicos)

Regímenes:
  • Melfalán y prednisona.[39,40]
  • Vincristina, doxorrubicina (infusión) y dexametasona (VAD).[41,42]
  • Ciclofosfamida (con bortezomib y dexametasona en el régimen CyBorD).[43,44]
  • Doxorrubicina liposomal pegilada (en un régimen VAD modificado) [45,46] o combinada con bortezomib y dexametasona.[47]
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. En un metanálisis de ensayos prospectivos aleatorizados se comparó el melfalán y la prednisona con las combinaciones de otros citotóxicos, no se observaron diferencias en la SSP o la SG.[40][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. El régimen VAD demostró eficacia en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes en recaída con tasas de respuesta que oscilan entre 60 y 80 %.[41,42][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Debido a los problemas logísticos de administrar una infusión de 96 horas de doxorrubicina, el cambio a doxorrubicina liposomal pegilada produce tasas de respuesta comparables.[45,46]
La quimioterapia sola se ha usado para obtener remisiones clínicas después de agotar la mayoría de los regímenes nuevos, esto mejora el estado funcional lo que a la larga quizás permita el uso subsiguiente de otras terapias en investigación en ensayos clínicos.

Inhibidores de la histona desacetilasa

El panobinostat es un potente inhibidor de todas las desacetilasas que se combina con un inhibidor del proteasoma para bloquear la eliminación del exceso de proteínas mal plegadas de la célula mieloide, lo que altera la supervivencia de este tipo de célula.
  1. En un estudio aleatorizado prospectivo controlado con placebo de 768 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento se comparó el uso de panobinostat, bortezomib y dexametasona con bortezomib y dexametasona solos.[48]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 6 meses, la mediana de SSP fue más prolongada en el grupo de panobinostat: 12 versus 8 meses (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,52–0,76; P > 0,0001).[48][Grado de comprobación: 1iDiii]

Corticoesteroides

La dosis de dexametasona se ha evaluado en dos ensayos prospectivos aleatorizados.
  1. En un estudio prospectivo aleatorizado (ECOG-E4A03) con 445 pacientes de mieloma sin tratamiento previo, se comparó la lenalidomida y dosis altas de dexametasona (40 mg los días 1–4, 9–12, 17–20, cada 28 días) con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (40 mg los días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días).[25]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, la SG a 2 años favoreció el grupo de dosis bajas de dexametasona (87 vs. 75 %, P = 0,006), a pesar de que no hubo diferencia en la SSP.[25][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las defunciones adicionales que se presentaron en el grupo de dosis altas de dexametasona se atribuyeron a la toxicidad cardiopulmonar.
    • Las trombosis venosas profundas (TVP) también fueron más frecuentes en el grupo de dosis altas (25 vs. 9 %). El grupo de dosis bajas de dexametasona y lenalidomida presentó menos de 5 % de TVP con aspirina sola.
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de melfalán y prednisona versus melfalán y dosis altas de dexametasona no se observaron diferencias en la SSP o la SG, pero aumentaron las infecciones en el grupo de dosis altas de dexametasona.[49]
A partir de estos ensayos, en todos los ensayos clínicos en curso y en los regímenes vigentes se utilizan dosis bajas de dexametasona en combinación con otros fármacos: 40 mg de dexametasona (oral o IV) semanal en pacientes más jóvenes con buen estado de salud o 20 mg (oral o IV) en pacientes de edad más avanzada con estado de salud deteriorado.

Venetoclax

El venetoclax es un inhibidor de BCL-2 selectivo que induce la apoptosis de las células de mieloma, en especial, cuando hay t(11;14) con expresión de concentraciones altas de BCL-2.
Datos probatorios (venetoclax):
  1. En un estudio de fase I de 66 pacientes que habían recibido varios tratamientos para un mieloma en recaída o resistente al tratamiento, 30 pacientes albergaban la translocación t(11;14).[50]
    • En los 66 pacientes, la TRG fue de 21 %, y se logró una respuesta parcial muy buena o incluso mejor en 15 % de los pacientes. En los pacientes con t(11;14), la TRG fue de 40 %, y se logró una respuesta parcial muy buena o incluso mejor en 27 % de los pacientes.[50][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. En un estudio de fase I, 66 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento recibieron venetoclax, bortezomib y dexametasona.[51]
    • La combinación produjo una TRG de 67 %, y se logró una respuesta parcial muy buena en 42 % de los pacientes. En los pacientes con expresión de BCL-2, en especial t(11;14), la TRG fue de 94 %.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Se introdujo una terapia celular para el mieloma resistente al tratamiento que se compone de células T autógenas a las que se les transduce un receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (llamadas células T con CAR) después de una quimioterapia mielosupresora y trasplante autógeno de células madre; se informaron respuestas anecdóticas.[52-54] Están en investigación otras dianas moleculares y abordajes clínicos más amplios.[52][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Response to first-line chemotherapy and long-term survival in patients with multiple myeloma: results of the MM87 prospective randomised protocol. Eur J Cancer 39 (1): 31-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Durie BG, Jacobson J, Barlogie B, et al.: Magnitude of response with myeloma frontline therapy does not predict outcome: importance of time to progression in southwest oncology group chemotherapy trials. J Clin Oncol 22 (10): 1857-63, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al.: Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 375 (8): 754-66, 2016. [PUBMED Abstract]
  4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al.: Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 375 (14): 1319-1331, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al.: Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 128 (1): 37-44, 2016. [PUBMED Abstract]
  6. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al.: Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 373 (13): 1207-19, 2015. [PUBMED Abstract]
  7. Plesner T, Arkenau HT, Gimsing P, et al.: Phase 1/2 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Blood 128 (14): 1821-1828, 2016. [PUBMED Abstract]
  8. Moreau P, Mateos MV, Berenson JR, et al.: Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 19 (7): 953-964, 2018. [PUBMED Abstract]
  9. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al.: Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol 36 (8): 728-734, 2018. [PUBMED Abstract]
  10. Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al.: Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1327-1337, 2017. [PUBMED Abstract]
  11. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 374 (17): 1621-34, 2016. [PUBMED Abstract]
  12. Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al.: Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients. Blood 130 (24): 2610-2618, 2017. [PUBMED Abstract]
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  14. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol 11 (10): 934-41, 2010. [PUBMED Abstract]
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  20. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al.: Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 25 (25): 3892-901, 2007. [PUBMED Abstract]
  21. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood 124 (12): 1887-93, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.: Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 379 (19): 1811-1822, 2018. [PUBMED Abstract]
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  30. Dimopoulos MA, Richardson PG, Brandenburg N, et al.: A review of second primary malignancy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 119 (12): 2764-7, 2012. [PUBMED Abstract]
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Referencias bibliográficas clave para las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple)

Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. A continuación, se indican las secciones del sumario en las que se citaron las referencias.

Modificaciones a este sumario (10/18/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Este sumario fue objeto de revisión integral.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple). El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) es:
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/mieloma-multiple/pro/tratamiento-mieloma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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