El otro PDF: revelan el rol de una molécula en los cambios diarios de las neuronas del reloj biológico

El avance de los científicos de la Fundación Instituto Leloir (FIL), realizado en moscas pero probablemente extensible a mamíferos, podría favorecer el diseño futuro de tratamientos para trastornos derivados de la disfunción de los ritmos circadianos.

Los autores del estudio.

Científicas de la FIL lideraron un trabajo internacional que permitió describir en detalle cómo una molécula específica arma y desmantela a lo largo del día las sinapsis o uniones de las neuronas del reloj biológico con otras neuronas. El hallazgo podría tener implicaciones terapéuticas en el futuro.

En mamíferos, las neuronas reloj son clave para poner en hora los patrones de actividad del organismo, tales como el sueño, el estado de alerta, la temperatura corporal, la liberación de hormonas, la presión sanguínea y el metabolismo. Su disfunción está asociada a varias patologías.

En 2008, el laboratorio de Fernanda Ceriani en la FIL demostró en moscas de la fruta (Drosophila) que las propias neuronas del reloj biológico sufren cambios morfológicos a lo largo del día, en una imagen que evoca los “relojes blandos” pintados por Dalí.

En un trabajo posterior, Ceriani y colegas mostraron que la “remodelación” de las sinapsis de las neuronas del reloj biológico requiere de la acción de una pequeña cadena de aminoácidos en el sistema nervioso, el llamado neuropéptido PDF. Pero subsistía un interrogante: ¿cómo actuaba esa molécula? ¿cómo lograba ese efecto?

Sincronización de dos tipos de neuronas reloj

Para resolver ese interrogante, Ceriani y colegas emplearon herramientas genéticas moleculares en el cerebro de la mosca Drosophila para alterar, durante pocos días o algunas horas, los niveles de PDF en uno de los dos grupos de ¨neuronas reloj¨ donde esta molécula se expresa. Y estudiaron el impacto de esos cambios sobre la remodelación de sus proyecciones para unirse a otras neuronas y, de este modo, ordenar temporalmente la actividad motora y otras funciones fisiológicas a lo largo del día.

Neuronas laterales ventrales grandes y pequeñas del reloj central de la mosca Drosophila. Sus conexiones con otras neuronas aumentan durante el día (izq.) y disminuyen en la noche (der.).

Los experimentos tuvieron resultados claros y en algún modo sorprendentes. Para que se produzca la remodelación y aumente la interconexión con otras neuronas, se necesita que llegue la señal adecuada y sincronizada de PDF desde los dos grupos de neuronas reloj. Y en la ventana oportuna del día.

“Además, es la primera vez que se muestra que las neuronas ventrales grandes del reloj biológico juegan un papel en modular la fisiología de las pequeñas”, afirmó Anastasia Herrero, primera autora del trabajo e integrante del grupo de Ceriani.

En los últimos años, grupos de investigación de todo el mundo han demostrado que interferir con el buen funcionamiento de reloj biológico, a largo plazo, aumenta las chances de contraer cierto tipo de enfermedades, en especial desórdenes del metabolismo como la obesidad o la diabetes.

Nara Muraro, quien participó del estudio cuando aún formaba parte del grupo de Ceriani, y ahora se desempeña en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA), del CONICET y Partner de la Sociedad Max Planck de Alemania, indicó: “Nuestro trabajo aporta además un nuevo jugador, llamado canal GNCA, cuyo rol en las neuronas pequeñas era desconocido hasta el momento, y que explica cómo el PDF que reciben estas neuronas se podría convertir en un cambio en su actividad eléctrica, lo cual es fundamental para la remodelación de sus sinapsis”.

“Dada las similitudes de los procesos que ocurren en el reloj biológico de Drosophila y el de los mamíferos, es de esperar que lo que aprendamos en el futuro ayude a diseñar tratamientos para trastornos derivados de su disfunción”, explicó Ceriani quien participa de una investigación en curso sobre el impacto del confinamiento por la pandemia del COVID-19 en el reloj biológico en una muestra representativa de la población de nuestro país.

El estudio publicado en “Current Biology” contó con la colaboración de Juan Ignacio Ispizua y Carina Colque, del laboratorio de Ceriani; y del trabajo también participaron Taishi Yoishii, de la Universidad de Okayama, en Japón, y Jan Veenstra, de la Universidad de Burdeos, en Francia, quienes aportaron una herramienta esencial para el desarrollo del proyecto.