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El estudio de la levadura desvela dianas moleculares para tratar la esclerosis lateral amiotrófica

Redacción

El estudio de la levadura desvela dianas moleculares para tratar la esclerosis lateral amiotrófica


Madrid (28-04-11).- Investigadores de las universidades de Pensilvania y Brandeis en Estados Unidos han examinado en el hongo de la levadura la biología del gen FUS, ligado a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los descubrimientos, que se publican en la revista PLoS Biology, abren la vía a la identificación de dianas para el desarrollo de fármacos contra la enfermedad.

Las proteínas se acumulan para formar grumos insolubles en el cerebro y la médula espinal de los pacientes con ELA. En algunos de los casos, las proteínas que se acumulan son las de FUS, mientras que en otros es otra la proteína agregada, denominada TDP-43.

FUS y TDP-43 son proteínas que se unen al ARN con características similares, así, ambas contienen una región muy similar al tipo de sección que permite a algunas proteínas formar priones en los hongos de la levadura. A pesar de estas similitudes no estaba claro si TDP-43 y FUS contribuían a la ELA de forma similar o distinta.

Cuando los investigadores expresaron en exceso FUS humano en la levadura, se formaron cúmulos en el citoplasma de las células del hongo. TDP-43 formó agregados también en las células de la levadura, pero de forma diferente.

FUS suele encontrarse en el núcleo de las células humanas y algunas mutaciones en la proteína se asocian con la ELA y su acumulación en las células del citoplasma de los pacientes, lo que sugiere su participación en la enfermedad. Además, los investigadores descubrieron que la restricción de la expresión abundante normal de la proteína FUS en el núcleo disminuía la acumulación de proteínas. Ambos grupos de científicos mostraron que las características bioquímicas que promueven la acumulación de proteínas son distintas en FUS y TDP-43.

Los investigadores descubrieron en el análisis de FUS que los genes asociados a estructuras celulares llamadas gránulos de estrés podían salvar la toxicidad asociada a FUS en las células de levadura. Estos gránulos secuestran el ARN durante momentos de estrés de la célula, como un aumento de la temperatura, exposición a tóxicos o lesiones, para ser utilizados como reserva energética.

Las mutaciones en FUS parecen promover el secuestro en gránulos de estrés y la toxicidad de FUS se asocia con estos gránulos. Se desconoce sin embargo si estas estructuras juegan un papel directo en la toxicidad de FUS. La investigación de ambos grupos de científicos sugiere que juegan un papel clave en la toxicidad de FUS. Los autores utilizaron el análisis amplio de genoma para descubrir genes que pudieran revertir la toxicidad de FUS.

Según explica James Shorter, de la Universidad de Pensilvania y coautor del estudio, en el análisis amplio del genoma se observó la ausencia de solapamiento en los genes que modificaban la toxicidad de FUS frente a la toxicidad de TDP-43 en las células de levadura

Zamia Diaz, del laboratorio de Shorter, añade que es necesario dirigirse a diferentes mecanismos, es decir, proteínas del ELA asociadas al FUS frente a las del ELA asociadas a TDP-43.

Los estudios apuntan a nuevas terapias para algunos casos de ELA basados en el procesamiento del ARN y sugieren que se debe ser cautos a la hora de asumir que TDP-43 y FUS contribuyen ambos al ELA de la misma forma. El análisis de ideas sobre la patogénesis y tratamiento es más rápido y barato en la levadura y conduce a un progreso más rápido en el conocimiento de la enfermedad y, finalmente, de su tratamiento
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