"La investigación actual en cáncer me ha devuelto el optimismo"

El inmunólogo Tak Mak confía en los avances en inmunoterapia y mecanismos metabólicos. Las nuevas terapias deberían lograr una ampliación significativa de la supervivencia.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 30/03/2015 00:00

Tak Mak, impulsor de la inmunología moderna. (Luis Camacho)

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Hace unos años, el inmunólogo Tak Mak, descubridor del receptor del linfocito T, se sentía pesimista sobre el desarrollo de nuevos fármacos oncológicos. "Pensaba que las terapias que tenían por diana a los oncogenes llegaban a su fin. Esa estrategia ha sido exitosa en ciertos tumores, pero empezamos a ver que en otros no había ningún oncogén o bien había demasiados. Los nuevos fármacos apenas lograban prolongar la supervivencia de los pacientes unas semanas o, con suerte, meses. No me parecía que estuviésemos avanzando", detalla a DM tras impartir una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en una reunión internacional sobre tendencias terapéuticas en cáncer.

No existe una 'bala mágica' para el cáncer, ni creo que llegue a existir nunca; vamos a tener que avanzar de forma específica en cada tipo de tumor

Para este investigador de origen chino y afincado desde su adolescencia en Estados Unidos, los avances que se han producido en el campo de la inmunoterapia, en la identificación de vías metabólicas e incluso en la inestabilidad genómica de los cánceres le han devuelto el optimismo hasta el punto de que "desearía ser más joven", apostilla jocoso.

Uno de los detonantes que han reactivado la investigación farmacológica en el cáncer ha sido, a su juicio, el mayor conocimiento sobre cómo los oncogenes actúan en la vía metabólica del cáncer, bien conocida desde hace un siglo por los trabajos de Otto Warburg.

El 90 por ciento de los tumores sólidos son aneuploides. Una vía de interés es la inestabilidad genómica del cáncer, actuar sobre las moléculas que la permiten

Varias compañías investigan ya compuestos basados en esas interacciones. Entre ellos, hay moléculas que tienen por objetivo la enzima isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH-2) y que está desarrollando Agios, farmacéutica fundada por el propio Mak con otros colegas.

"Lo hemos probado en ensayos clínicos en fase I, para la leucemia mieloide aguda. Entre el 15 y el 20 por ciento de los pacientes con estas leucemias presentan una mutación en el gen que codifica IDH-2 y podrían beneficiarse de este tratamiento".
La misma compañía ha diseñado otro fármaco que actúa en una mutación en IDH-1, presente en el 10 por ciento de los pacientes con la leucemia mielogénica, pero también en un 70 por ciento de enfermos con glioma.

La inmunoterapia dominará el campo en los próximos años;los 'checkpoint' son un buen principio, pero no suficiente: hay más que explorar en el sistema inmune

"En mi opinión, avanzaremos de esta forma, siendo específicos para cada tumor. No existe ni creo que vaya a existir una bala mágica en cáncer", reflexiona cuando se le pregunta por una vía que permita abarcar todo, si bien considera claves a las moléculas reactivas de oxígeno.

"Acabamos de cuestionar en Cancer Cell la antioxidación como freno del cáncer. En un estudio demostramos justamente lo contrario, al observar que las vías antioxidantes del glutatión (GSH) y la tiorredoxina favorecen el inicio del proceso tumoral, hasta el punto de que su inhibición podría constituir un punto clave de intervención terapéutica".

Sobre el futuro más reciente, Mak considera que estará dominado por la inmunoterapia. El investigador pionero en el linfocito T no cree que la estrategia de modificar esa molécula para redirigirla a un tumor sea factible en clínica. En cambio, apuesta por la intervención en el checkpoint de los linfocitos.

"En 1995, publicamos la identificación del primero de ellos, CTLA-4, en Science, pero no supimos ver su potencial, pensamos que era demasiado tóxico. Un año después, James Allison desarrolló los anticuerpos de CTLA-4 con eficacia clínica. De todas formas, los checkpoint son un buen principio, pero no serán suficientes. Hay más puntos que explorar en el sistema inmune, acabamos de empezar".

Más de 46 cromosomas
Mak destaca aún otro un campo de exploración, el de la inestabilidad genómica. "El 90 por ciento de los tumores sólidos son aneuploides. Sin embargo, perviven gracias a la actuación de enzimas como PLK4". El grupo de Mak ha diseñado una molécula que bloquea la enzima y la estudia con la idea de que pueda servir en cáncer de mama triple negativo y de ovario. "Existen más moléculas maestras como ésta", y confía en grupos científicos que combinen diferentes enfoques para descubrirlas. Así lo hace su equipo, que junto a los investigadores básicos, cuenta con clínicos; "necesitamos su experiencia, su visión de la patología".

Entrenar a los linfocitos T para encontrar y destruir los tumores

Preparar a los soldados del sistema inmune para luchar contra el cáncer es el dogma central de la inmunoterapia, en boga también para otras enfermedades. Una estrategia estudiada consiste en modificar genéticamente a los linfocitos T, potentes miembros del ejército inmunológico, para que se dirijan a tumores específicos. Es lo que se conoce como terapia adoptiva de células T.

En un especial sobre inmunoterapia en el número de esta semana de Science Translational Medicine, Carl June, de la Universidad de Pensilvania, describe algunos de los últimos intentos que se están realizando con este planteamiento.

Otro enfoque entrena a esas células inmunes también para que descubran y destruyan a los tumores, pero desde la acción directa sobre las moléculas checkpoint, unos receptores inhibidores que sirven como punto de control para que los linfocitos T no reaccionen frente al tejido sano. Las células tumorales consiguen manipularlos y que las protejan también a ellas de las defensas del organismo.

Recientemente han empezado a aprobarse fármacos que bloquean las moléculas checkpoint y estimulan a los linfocitos para atacar las células del cáncer. El primero de este tipo es ipilimumab, que inhibe CTLA-4, cuya función es evitar la activación de las células T. Alexander Lesokhin, del Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering (Nueva York), recuerda en otra revisión también en este especial que la inmunoterapia acaba de irrumpir. Hay cientos de ensayos clínicos con moléculas de este tipo.

Los más próximos a la clínica son dos fármacos pendientes de aprobación -nivolumab y pembrolizumab- que actúan frente a PD-1, un impulsor de la autodestrucción de los linfocitos. Todos ellos han mostrado eficacia en melanoma, y nivolumab también en cáncer de pulmón.