Hipoxia: la amenaza latente

Un innovador compuesto se activa en las regiones hipóxicas y parece prometedor en cáncer de páncreas. Los tumores albergan zonas con baja concentración de oxígeno en las que las terapias actuales son ineficaces

María Sánchez-Monge. Viena | Maria.Sanchez@diariomedico.com | 05/10/2015 00:00

Las zonas tumorales aparentemente menos activas pueden ser, paradójicamente, las más peligrosas. Es lo que sucede con las regiones hipóxicas que presentan muchos tumores. La falta de oxígeno lleva a las células cancerígenas a desplegar estrategias para propagarse, lo que las convierte en supervivientes natas. No en vano, se considera que la hipoxia es un factor pronóstico independiente negativo. Se están desarrollando estrategias para evitar que esas células se hagan más fuertes y fomenten la progresión tumoral.

En los tejidos sanos, tal y como se ha expuesto en un simposio sobre hipoxia celebrado en el Congreso Europeo de Cáncer, en Viena, las redes de vasos sanguíneos ayudan a mantener en niveles adecuados el suministro de oxígeno celular. Sin embargo, en los tejidos cancerígenos se produce una angiogénesis anómala que puede provocar importantes problemas estructurales y funcionales en el aporte de oxígeno.
Un mismo tumor puede albergar zonas con niveles normales de oxígeno y otras hipóxicas y anóxicas. Las células de las regiones hipóxicas tienden a transformarse para situarse en localizaciones más favorables. Lo primero que hacen es disminuir su nivel de proliferación, ya que la escasez de oxígeno les priva de energía suficiente para dividirse de forma continua.

En segundo lugar, adaptan todos sus medios a vivir en esa baja concentración de oxígeno desarrollando otras vías metabólicas diferentes a las habituales.
En esas condiciones, las células adquieren una resistencia considerable a los tratamientos habituales. Por un lado, se vuelven resistentes a la radioterapia porque ésta necesita la presencia de oxígeno para generar radicales libres. Asimismo, se hacen resistentes a muchos agentes quimioterápicos porque están dirigidos a células altamente proliferativas. Además, dado que existe una mayor distancia entre ellas y los vasos sanguíneos, los fármacos no les llegan correctamente; se quedan en otras células vecinas que están más próximas a los vasos.

Un aspecto crucial es que desarrollan estrategias para resistir a la apoptosis. Se podría pensar que la hipoxia representa un paso previo a la necropsia y, por lo tanto, a la muerte celular programada. Al contrario: se ha demostrado el desarrollo de vías que inhiben la apoptosis, por la ruta de p53 y otras.

Inestabilidad genética
Otra cuestión destacable es que esas células desarrollan una alta inestabilidad genética y empiezan a adquirir mutaciones que las acaban convirtiendo en mucho más malignas. De este modo, logran inducir angiogénesis para que les pueda llegar oxígeno. Sin embargo, muchos de esos nuevos vasos sanguíneos volverán a ser aberrantes. Finalmente, promueven la inflamación y, lo que es peor, adquieren capacidades metastásicas para escapar de ese entorno hostil.

En definitiva, adoptan características muy similares a las de las células madre cancerígenas, lo que les habilita para ser más invasivas y desarrollar nuevos tumores en aquellas regiones que puedan colonizar después de haber pasado otra vez al torrente sanguíneo para metastatizar.
Ante este panorama, se impone el desarrollo de mecanismos de acción innovadores, capaces de hacer frente a esa coraza que parece proporcionar la hipoxia al cáncer. En la rampa de salida se encuentra evofosfamida, un profármaco que se activa sólo en las zonas hipóxicas. Esas regiones favorecen la reducción química de las moléculas, que es precisamente lo que le ocurre a evofosfamida: sufre una reducción, es decir, pierde un electrón y es entonces cuando se escinde una parte de la molécula, que se activa.

Se trata de un mecanismo muy selectivo para las zonas con poco oxígeno, lo que no significa que en las regiones de normoxia no haya ningún efecto.

Al rescate del cáncer de páncreas y el sarcoma de tejidos blandos

El fármaco evofosfamida se encuentra en fases avanzadas de investigación en cáncer de páncreas y sarcoma de tejidos blandos; en etapas más iniciales se está probando su eficacia en otros tipos de tumores sólidos y hematológicos. Se espera que pueda utilizarse tanto en monoterapia como en combinaciones.

En diciembre de este año se presentarán los resultados de los ensayos clínicos en fase III para páncreas (estudio Maestro) y sarcomas (estudio 406). En el primero se administra junto a gemcitabina y en el segundo con doxorrubicina. Los resultados de la fase II han sido especialmente esperanzadores en sarcomas, con un aumento de la supervivencia de 14 a 21 meses. En páncreas no se ha apreciado tanta diferencia en comparación con el tratamiento estándar. En todo caso, los resultados han sido superiores en los pacientes con cánceres metastásicos que en los localmente avanzados, y lo que sí ha mejorado notablemente ha sido la toxicidad.