jueves, 7 de febrero de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

El cáncer en los niños y los adolescentes es poco frecuente; sin embargo, la incidencia general del cáncer infantil, incluso de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha estado aumentando de forma lenta desde 1975.[1] Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1-3] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años aumentó durante el mismo período de 60 a cerca de 90 % en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer a veces persisten o se presentan meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y el control de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa casi 25 % de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[2,3] En los Estados Unidos, la LLA se presenta con una tasa anual de cerca de 41 casos por millón de personas de 0 a 14 años y de cerca de 17 casos por millón de personas de 15 a 19 años.[4] En los Estados Unidos, cada año se diagnostica LLA a alrededor de 3100 niños y adolescentes menores de 20 años.[5] Desde 1975, se ha observado un aumento gradual de la incidencia de LLA.[4,6]
Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[2,3] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[2,3]
La incidencia de LLA es más alta en niños hispanos (43 casos por millón).[2,3,7,8] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros: se observa una incidencia de LLA 3 veces más alta en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[2,3,7]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos T y B en la médula ósea (consultar la Figura 1).
AMPLIAREvolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso los linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.
El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:
  • M1: menos de 5 % de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25 % de blastocitos.
  • M3: más de 25 % de blastocitos.
Casi todos los pacientes de LLA presentan al inicio una médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados y los genes relacionados (cuando sea pertinente) de la LLA:
  • Exposición prenatal a los rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña de la cabeza o hiperplasia tímica).
  • Tratamiento previo con quimioterapia.
  • Las siguientes afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down. (Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Down de este sumario).
    • Neurofibromatosis (NF1).[9]
    • Síndrome de Bloom (BLM).[10]
    • Anemia de Fanconi (genes múltiples; la LLA se observa con mucha menor frecuencia que la leucemia mieloide aguda [LMA]).[11]
    • Ataxia telangiectasia (ATM).[12]
    • Síndrome de Li-Fraumeni (TP53).[13-15]
    • Deficiencia constitucional de reparación de los errores de emparejamiento (mutación bialélica en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).[16,17]
  • Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja.[18] (Para obtener más información, consultar la sección Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja de este sumario).
  • Los portadores de una translocación robertsoniana constitucional que afecta los cromosomas 15 y 21 están específica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21.[19]

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de LMA,[20,21] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1 % a los 5 años y de 2,7 % a los 30 años.[20,21]
Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3 % de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[22-24] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[25] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[22,23]
Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1 [TEL-AML1] e hiperdiploidía [51–65 cromosomas], y desfavorables (t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) e hipodiploidía [<44 cromosomas]) así como un fenotipo casi ausente de células T.[22-26]
Entre 50 y 60 % de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan el gen CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de la proteína producida por este gen, que se dimeriza con el receptor α de la interleucina 7 para formar el receptor de la citocina linfopoyetina estromal tímica.[27-29] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con mucha menos frecuencia (10 %) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[29-31] A partir del número relativamente pequeño de series publicadas, no parece que las anomalías genómicas de CRLF2 en pacientes con síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[26,28] Sin embargo, las deleciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35 % de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[28,32]
En casi 20 % de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas en JAK2,[27,28,33-35] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subgrupo de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[36] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones en JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[27-29] Los datos probatorios preliminares indican ausencia de correlación entre el estado de la mutación en JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[28,34] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema, así como la importancia pronóstica de las alteraciones del gen CRLF2 y las deleciones del gen IKZF1 en esta población de pacientes.

Variantes genéticas hereditarias de penetrancia alta y baja

La predisposición genética a la LLA se divide en las siguientes categorías amplias:
  • Relación con síndromes genéticos. El aumento de riesgo se relaciona con los síndromes genéticos enumerados más arriba en los que se observa LLA, aunque no sea la manifestación principal de la afección.
  • Alelos comunes. Otra categoría de predisposición genética son los alelos comunes con efectos relativamente pequeños que se identifican mediante estudios de los vínculos de todo el genoma. En los estudios de vínculos hologenómicos se identificó una cantidad de polimorfismos genéticos de la línea germinal (hereditarios) que se relacionan con la presentación de la LLA infantil.[18] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación con la formación de la LLA de células B precursoras hiperdiploide (51–65 cromosomas). El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación de la proliferación celular.[37,38] Otros genes con polimorfismos relacionados con un aumento de riesgo de LLA son GATA3,[39] IKZF1,[37,38,40] CDKN2A,[41] CDKN2B,[40,41] CEBPE,[37] PIP4K2A,[39,42] y TP63.[43]
  • Variantes de la línea germinal con penetrancia alta. En varias familias con múltiples casos de LLA, se identificó una variante de la línea germinal en PAX5 que sustituye la glicina con serina en el aminoácido 183 y reduce la actividad de PAX5.[44,45] De modo similar, en familias afectadas por trombocitopenia y LLA, se identificaron algunas variantes de la línea germinal en ETV6 que conducen a una pérdida del funcionamiento de ETV6. [46-48] La secuenciación de ETV6 en muestras de pacientes en remisión (es decir, línea germinal) permitió identificar variantes que podían estar relacionadas con la LLA en cerca de 1 % de los niños con LLA que se evaluaron.[46] Esto señala una contribución no reconocida antes al riesgo de LLA que se debe evaluar en estudios futuros.[46-48]
    Hay variantes patogénicas infrecuentes de la línea germinal TP53 que se relacionan con un aumento de riesgo de LLA.[49] En un estudio de 3801 niños con LLA, se observó que 26 pacientes (0,7 %) tenían una variante patogénica en la línea germinal de TP53, con una oportunidad relativa de 5,2 vinculada con la presentación de LLA.[49] En comparación con la LLA en niños con TP53 natural o variantes de TP53 de significación desconocida, la LLA en niños con variantes patogénicas en la línea germinal de TP53 se relacionó con una edad mayor en el momento del diagnóstico (15,5 vs. 7,3 años), hipodiploidía (65 vs. 1 %), supervivencia sin complicaciones y supervivencia general inferiores, y un riesgo más alto de segundos cánceres.

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la LLA es un proceso de pasos múltiples que requiere más de una alteración genómica para que se presente una leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial ocurre en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina (Ig) o el antígeno del receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[50,51] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes tienen células sanguíneas que portan por lo menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[50-52] Los estudios genómicos de gemelos monocigóticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[50,53]
También hay datos probatorios de que algunos niños que nacieron con unas células sanguíneas muy poco frecuentes que exhiben una alteración genómica relacionada con la LLA, no presentan LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1 % de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró la presencia de la translocación ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil con ETV6-RUNX1.[54] En otros informes, se confirma [55] o no se confirma [56,57] este hallazgo; asimismo, aspectos metodológicos relacionados con las pruebas de hibridación fluorescente in situ complican la interpretación del cálculo inicial de 1 %.[58]

Cuadro clínico inicial

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[59-61]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[59-62]
En la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud, se enumeran las siguientes entidades relacionadas con las leucemias linfoides aguda:[63]
Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas recurrentes.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma de células B, similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma de células B con iAMP21.
Leucemia/linfoma linfoblásticos de células T
  • Entidad provisoria: leucemia linfoblástica de células T precursoras tempranas.
Las características clínicas y biológicas claves, así como la importancia pronóstica de estas entidades se presentan en la sección Alteraciones citogenéticas y genómicas de este sumario.

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Casi 98 % de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 85 % de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sobrevivan sin complicaciones a largo plazo, y que 90 % sobrevivan a los 5 años.[64-67]
A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se necesitan ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.
Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, es posible plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  • Actualización: 28 de noviembre de 2018
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