jueves, 7 de febrero de 2019

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el sarcoma de Ewing

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el sarcoma de Ewing, la tasa de supervivencia general a 5 años aumentó durante el mismo período de 59 a 78 % en los niños menores de 15 años y de 20 a 60 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1]
En los estudios en los que se usan marcadores inmunohistoquímicos,[2] citogenéticos,[3,4] genético-moleculares y cultivos tisulares,[5] se indica que el sarcoma de Ewing se deriva de células madre mesenquimatosas primitivas de la médula ósea.[6,7] Los términos más antiguos como tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de Askin (sarcoma de Ewing de la pared torácica) y sarcoma de Ewing extraóseo (a menudo combinados en el término tumores de la familia del sarcoma de Ewing) se refieren al mismo tumor.

Incidencia

La incidencia del sarcoma de Ewing ha permanecido sin cambio durante los últimos 30 años.[8] En los Estados Unidos, la incidencia en todas las edades es de 1 caso por millón de personas. En los pacientes de 10 a 19 años, la incidencia oscila entre 9 y 10 casos por millón de personas. El mismo análisis indica que la incidencia del sarcoma de Ewing en los Estados Unidos es nueve veces mayor en las personas blancas que en las de origen afroamericano, con una incidencia intermedia en las personas de origen asiático.[9,10]
La relativa poca frecuencia del sarcoma de Ewing en las personas de ascendencia africana o asiática se puede explicar, en parte, por un polimorfismo específico en el gen EGR2.
La mediana de edad de los pacientes con sarcoma de Ewing es de 15 años, y más de 50 % de los pacientes son adolescentes. Se han descrito casos bien caracterizados de sarcoma de Ewing en recién nacidos y lactantes.[11,12] Según los datos de 1426 pacientes consignados en los estudios denominados European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies, 59 % de los pacientes son varones y 41 % son mujeres.[13]

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad ósea son los siguientes:
  • Extremidades inferiores (41 %).
  • Pelvis (26 %).
  • Pared torácica (16 %).
  • Extremidades superiores (9 %).
  • Columna vertebral (6 %).
  • Pies y manos (3 %).[14]
  • Cráneo (2 %).
Los sitios primarios más comunes de los tumores extraóseos son los siguientes:[15,16]
  • Tronco (32 %).
  • Extremidades (26 %).
  • Cabeza y cuello (18 %).
  • Retroperitoneo (16 %).
  • Otros sitios (9 %).
Con frecuencia, la mediana de tiempo desde el primer síntoma hasta el diagnóstico de sarcoma de Ewing es larga, con un intervalo mediano de 2 a 5 meses. Los tiempos más prolongados se relacionan con la edad avanzada y sitios pélvicos primarios. El tiempo transcurrido desde la presentación del primer síntoma hasta el diagnóstico no se relacionó con metástasis, desenlace quirúrgico o supervivencia.[17] Alrededor de 25 % de los pacientes de sarcoma de Ewing presentarán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[8]
Se usó la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para comparar los pacientes de sarcoma de Ewing menores de 40 años que presentaban sitios primarios óseos y extraóseos, (consultar el Cuadro 1).[18] En comparación con los pacientes de sarcoma de Ewing óseo, fue más probable que los pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo tuvieran más edad, fueran mujeres, no fueran blancos y presentaran sitios primarios axiales; y fue menos probable que presentaran sitios primarios pélvicos.
Cuadro 1. Características de los niños con sarcoma de Ewing extraóseo y sarcoma de Ewing óseo
CaracterísticaSarcoma de Ewing extraóseoSarcoma de Ewing óseoValor de P
Media de edad (intervalo), años20 (0–39)16 (0–39)<0,001
Masculino53 %63 %<0,001
Blancos85 %93 %<0,001
Sitios primarios axiales73 %54 %<0,001
Sitios primarios pélvicos20 %27 %0,001

Evaluación diagnóstica

Para diagnosticar o estadificar un sarcoma de Ewing se usan las siguientes pruebas y procedimientos:
  • Examen físico y antecedentes.
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM).
  • Tomografía computarizada (TC).
  • Tomografía por emisión de positrones (TEP).
  • Gammagrafía ósea.
  • Aspiración de médula ósea y biopsia.
  • Radiografía.
  • Recuento sanguíneo completo.
  • Estudios químicos de la sangre, como de lactato-deshidrogenasa (LDH).
Para obtener información sobre la biopsia diagnóstica, consultar la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing.

Factores pronósticos

Los dos tipos principales de factores pronósticos para pacientes de sarcoma de Ewing se agrupan como sigue:

Factores previos al tratamiento

  • Sitio del tumor: los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades distales tienen el mejor pronóstico. Los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades proximales tienen un pronóstico intermedio, seguido de los pacientes con sitios centrales o pélvicos.[19-22]
  • Tumores primarios extraóseos versus óseos: el Children's Oncology Group (COG) realizó un análisis retrospectivo de dos grandes ensayos en colaboración en los que usaron regímenes similares.[23] Se identificó a 213 pacientes con tumores primarios extraóseos y 826 pacientes con tumores primarios óseos. Fue más probable que los pacientes con tumores primarios extraóseos presentaran un sitio primario axial y fue menos probable que tuvieran tumores primarios de tamaño grande en comparación con los pacientes con tumores primarios óseos; además el pronóstico de los primeros fue más favorable y estadísticamente significativo.
  • Tamaño o volumen del tumor: en la mayoría de los estudios se ha observado que el tamaño del tumor es un factor pronóstico importante. Para definir los tumores más grandes se usa un límite de volumen de 100 o 200 ml, o una sola dimensión mayor de 8 cm. Los tumores más grandes tienden a presentarse en sitios desfavorables.[21,22,24]
  • Edad: los lactantes y los pacientes más jóvenes tienen un mejor pronóstico que los pacientes de 15 años y más, tal como se nota en los siguientes estudios:[12,19,20,22,25,26]
    • En estudios realizados en América del Norte, los pacientes menores de 10 años tuvieron un mejor desenlace que aquellos de 10 a 17 años en el momento del diagnóstico (riesgo relativo [RR], 1,4). Los pacientes mayores de 18 años tuvieron un desenlace inferior (RR, 2,5).[27-29]
    • En una revisión retrospectiva de dos ensayos alemanes consecutivos de sarcoma de Ewing, se identificó a 47 pacientes mayores de 40 años.[30] Con un tratamiento multimodal adecuado, la supervivencia fue comparable a la observada en los adolescentes tratados en los mismos ensayos.
    • En una revisión de la base de datos SEER de 1973 a 2011, se identificó a 1957 pacientes de sarcoma de Ewing.[31] Treinta y nueve pacientes (2,0 %) eran menores de 12 meses en el momento del diagnóstico. Fue menos probable que los lactantes recibieran radioterapia y más probable que presentaran sitios primarios en el tejido blando. La muerte prematura fue más frecuente en los lactantes, pero la supervivencia general (SG) no difirió significativamente de la supervivencia de los pacientes de más edad.
    • En una revisión retrospectiva realizada en Europa, se identificó a 2635 pacientes de sarcoma de Ewing óseo.[32] Los sitios de los tumores primarios y metastásicos difirieron de acuerdo con los grupos de edad de niños pequeños (0–9 años), adolescencia temprana (10–14 años), adolescencia tardía (15–19 años), adultos jóvenes (20–24 años) y adultos (mayores de 24 años). Los niños pequeños exhibían las diferencias más notables con respecto al sitio de la enfermedad, con una proporción más baja de tumores primarios pélvicos y axiales. Los niños pequeños también presentaron con menos frecuencia enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
  • Sexo: las niñas con sarcoma de Ewing tienen un pronóstico mejor que los niños con este sarcoma.[9,20,22]
  • LDH sérica: un aumento en las concentraciones de LDH antes del tratamiento se relaciona con un pronóstico inferior. El aumento de las concentraciones de LDH también se correlaciona con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.[20]
  • Metástasis: la presencia o ausencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante para predecir un desenlace. Cualquier enfermedad metastásica, definida mediante técnicas estándar de imaginología o aspiración/biopsia de médula ósea para determinar su morfología, constituye un factor de pronóstico adverso. En casi 25 % de los pacientes se detectan metástasis en el momento del diagnóstico.[8]
    Los pacientes con enfermedad metastásica confinada en el pulmón tienen pronóstico mejor que aquellos con sitios metastásicos extrapulmonares.[19,21,22,33] El número de lesiones pulmonares no parece correlacionarse con el desenlace, pero los pacientes con compromiso pulmonar unilateral tienen mejores desenlaces que aquellos con compromiso pulmonar bilateral.[34]
    Los pacientes con metástasis solo en los huesos parecen tener un mejor desenlace que aquellos con metástasis tanto óseas como pulmonares.[35,36]
    Con base en un análisis de la base de datos del SEER, el compromiso de ganglios linfáticos regionales en los pacientes se relaciona con un desenlace general inferior en comparación con aquellos pacientes sin compromiso de estos ganglios.[37]
  • Fractura patológica: en un análisis retrospectivo de 78 pacientes con sarcoma de Ewing realizado en una sola institución, se sugirió que la fractura patológica en el cuadro clínico inicial se relacionaba con una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una SG inferiores.[38][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Tratamiento previo de un cáncer: en la base de datos de SEER, se diagnosticó a 58 pacientes con sarcoma de Ewing después del tratamiento de una neoplasia maligna previa (2,1 % de los pacientes con sarcoma de Ewing) en contraste con 2756 pacientes a quienes se les diagnosticó un sarcoma de Ewing como primer cáncer durante el mismo período. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing era una neoplasia maligna secundaria tenían más años (sarcoma de Ewing secundario, mediana de edad de 47,8 años; sarcoma de Ewing primario, mediana de edad de 22,5 años), fue más probable que presentaran un tumor primario en un sitio axial o extraóseo y tuvieron un pronóstico más precario (SG a 5 años para los pacientes de sarcoma de Ewing secundario, 43,5 %; para los pacientes de sarcoma de Ewing primario, 64,2 %).[39]
  • Características citogenéticas estándar: un cariotipo complejo (definido como la presencia de cinco o más anomalías cromosómicas independientes en el momento del diagnóstico) y cifras cromosómicas modales menores de 50 parecen tener un significado pronóstico adverso.[40]
  • Transcriptos de fusión detectables en médula morfológicamente normal: la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) se puede usar para detectar los transcriptos de fusión en la médula ósea. En un solo estudio retrospectivo de pacientes con morfología medular normal y sin ningún otro sitio metastásico, la detección de transcriptos de fusión en la médula se relacionó con un aumento de riesgo de recaída.[41]
  • Otros factores biológicos: la sobrexpresión de la proteína p53, la expresión de Ki67 y la pérdida de 16q pueden ser factores pronósticos adversos.[42-44] En el sarcoma de Ewing, la expresión alta de glutatión S-transferasa microsómica, una enzima relacionada con resistencia a la doxorrubicina, se relaciona con un desenlace inferior.[45]
    El COG llevó a cabo un análisis prospectivo de mutaciones en TP53 o deleciones en CDKN2A en pacientes de sarcoma de Ewing; no se encontró correlación con la SSC.[46]
Los siguientes no se consideran que sean factores de pronóstico adverso del sarcoma de Ewing:
  • Características histopatológicas: el grado de diferenciación neural no constituye un factor pronóstico del sarcoma de Ewing.[47,48]
  • Características patológicas moleculares: la translocación EWSR1-ETS relacionada con el sarcoma de Ewing se puede presentar en varios puntos de ruptura posibles en cada uno de los genes que se unen para formar el segmento nuevo de ADN. Si bien alguna vez se consideró como algo significativo,[49] en dos series grandes se observó que el sitio de ruptura de la translocación EWSR1-ETS no es un factor de pronóstico adverso.[50,51]

Factores de reacción al tratamiento inicial

En múltiples estudios, se observó que los pacientes con tumores viables mínimos o sin residuo tumoral sometidos a quimioterapia prequirúrgica tienen una SSC significativamente mejor que los pacientes con mayores cantidades de tumor viable.[52-55] El sexo femenino y la edad más joven pronostican una buena reacción histológica a la terapia preoperatoria.[56] En aquellos pacientes sometidos a TEP antes y después de la quimioterapia de inducción, una disminución en la captación mediante TEP después de la quimioterapia se correlacionó con una buena reacción histológica y mejor desenlace.[57-59]
Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia antes de la cirugía presentan un aumento de riesgo de recidiva local.[60]
Detección del sarcoma de Ewing en la sangre periférica
Se han propuesto varias técnicas para evaluar la presencia del sarcoma de Ewing en la sangre periférica. La citometría de flujo para analizar células que expresan el antígeno CD99 no exhibió suficiente sensibilidad para servir como biomarcador confiable.[41,61] La RCP-RT para identificar la translocación EWS-FLI1 tampoco se consideró un biomarcador confiable.[62]
Con una técnica más sensible para la que se utilizaron cebadores específicos del paciente diseñados después de identificar el sitio de ruptura de la translocación específica en combinación con RCP digital en nanogotas, se notificó una sensibilidad de 0,018 a 0,009 %.[63] Las concentraciones de ADN libre de células circulantes fueron más altas en los pacientes con enfermedad metastásica que en los pacientes con enfermedad localizada. Se formuló un ensayo de secuenciación de captura híbrida para el que se emplearon los intrones en los que aparecen las fusiones EWS y FLI1 para detectar una prueba de la translocación EWS-FLI1 en el ADN libre de células circulantes.[64] Mediante este método, se detectó la translocación en las muestras de sangre periférica de 10 de 11 pacientes de sarcoma de Ewing. Se necesita más estudio para determinar si el ADN libre de células circulantes será útil como biomarcador del sarcoma de Ewing para vigilar el estado de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
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  • Actualización: 5 de diciembre de 2018
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