Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez
Fundamento del trasplante de células hematopoyéticas
El trasplante de sangre y médula ósea o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células madre hematopoyéticas (células progenitoras hematopoyéticas) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. En general, la infusión de células madre hematopoyéticas se realiza después de un régimen preparatorio con fármacos diseñados para que produzcan los siguientes efectos:
- Crear espacio en la médula.
- Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
- Erradicar las células malignas de los pacientes de cáncer.
En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:
- Tratamiento de neoplasias malignas.
- Reemplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
- Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado en el paciente se logra resolver parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión génica normal.
Trasplante de células hematopoyéticas autógeno versus alogénico
Los dos abordajes principales de trasplante vigentes son los siguientes:
- Autógeno (se usan las propias células madre hematopoyéticas del paciente).
- Alogénico (se usan las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado).
En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a dosis altas de quimioterapia con la intención de combatir la resistencia de las células tumorales, seguida de una infusión de las células madre hematopoyéticas del paciente almacenadas con anterioridad. El trasplante se puede realizar con un solo procedimiento o en procedimientos secuenciales en tándem. Para que funcione el trasplante autógeno en el caso de una neoplasia maligna, se deben cumplir las siguientes condiciones:
- Uso de un régimen con dosis intensificadas de quimioterapia o radioterapia con soporte de células madre hematopoyéticas para lograr una destrucción celular mucho más alta de la que se podría lograr sin el uso de ese soporte. Es posible que esto implique un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde las dosis estándar de quimioterapia tienen menos penetración (sistema nervioso central).
- Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión a largo plazo de la enfermedad sin efectos tóxicos importantes fuera del sistema hematopoyético, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico alcanzado.
Los trasplantes autógenos también se han usado para restablecer el sistema inmunitario en pacientes con trastornos autoinmunitarios graves.
En el entorno pediátrico, las indicaciones actuales para el trasplante autógeno incluyen a pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastoma y tumores de encéfalo. También se están utilizando técnicas de trasplante autógeno para permitir el injerto de células madre hematopoyéticas progenitoras autógenas modificadas genéticamente con el fin de corregir o mejorar trastornos heredados (por ejemplo, inmunodeficiencias, trastornos metabólicos y hemoglobinopatías).
Los abordajes de trasplante alogénico para el tratamiento del cáncer también incluyen las terapias de dosis altas pero, debido a las diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, en ocasiones se produce un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL). Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes incluso a dosis altas de quimioterapia o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo.
Determinación del momento en que está indicado un trasplante de células hematopoyéticas: Comparación de desenlaces de trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia
Dado que los resultados de los tratamientos con quimioterapia y trasplante de células hematopoyéticas (TCH) han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua la terapia óptima para un paciente determinado. Para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usaron donantes fraternos con compatibilidad de HLA, se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de una leucemia linfoblástica aguda (LLA), los ensayos aleatorizados no han sido viables debido al sesgo del investigador.[3,4]
En general, el TCH por lo común solo beneficia a los niños con riesgo alto de recaída ante abordajes de quimioterapia estándar. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a estos pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes con compatibilidad razonable de HLA se han vuelto los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo se suelen reservar para los pacientes con el riesgo más alto. Sin embargo, los abordajes de mayor riesgo, como el trasplante haploidéntico, se están tornando más inocuos y eficaces, y se usan cada vez más de manera intercambiable con abordajes alogénicos de donantes con compatibilidad plena.[6-9] (Para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas).
Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia en un entorno donde no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:
- Estado de la remisión o la enfermedad: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a pacientes que logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de rescate, porque los pacientes que no alcanzan una remisión obtienen resultados muy precarios con cualquier tratamiento.[10]Para tener en cuenta el sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo debe incluir a los pacientes que mantienen la remisión durante un periodo equivalente a la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir a los pacientes que logran la remisión inicial mencionada y la mantienen hasta el momento del TCH.[10]Los grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio no se deben combinar porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar oculto cuando los desenlaces son similares a los del grupo de riesgo intermedio.[10]
- Abordajes de tratamiento usados para la comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores o más comunes abordajes quimioterapéuticos y de TCH que se usan durante el período del estudio.
- Abordaje de TCH: para el análisis, los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas más bajas de supervivencia no se deben combinar con abordajes de TCH de riesgo estándar.
- Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deben definir con cuidado y el análisis se debe basar en el conocimiento más actual del riesgo.
- Sesgo de selección: se deben realizar esfuerzos para entender y eliminar, o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
- Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de obtener una remisión, y luego vuelven a obtener una remisión antes del TCH).
- Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
- Con relación al sesgo hasta el momento del trasplante indicado más arriba, los pacientes sometidos a TCH después de la recaída o la recidiva componen un subconjunto de todos los pacientes con una recidiva de la enfermedad y se seleccionarán entre aquellos que lograron una remisión y permanecieron lo suficientemente sanos como para someterse a un TCH.
- Negativa del paciente o de sus padres.
- Falta o imposibilidad de obtener la aprobación del seguro médico para realizar el TCH.
- Falta de acceso al TCH debido a la distancia o la imposibilidad de viajar.
Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. Hasta el momento, se ha estudiado muy poco el efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los desenlaces de neoplasias malignas infantiles donde puede estar indicado un TCH.
Bibliografía
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Trasplante de células hematopoyéticas autógeno
Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas
Los procedimientos autógenos exigen que los pacientes se sometan a la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) movilizadas por un factor de crecimiento mediante un proceso de leucocitaféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP conducen a una recuperación más rápida del recuento sanguíneo y producen menos efectos tóxicos.
Por lo general, se administra quimioterapia a los pacientes que se consideran para el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno con el fin de determinar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral en su médula ósea. Después de varios ciclos de quimioterapia, los pacientes se someten al proceso de leucocitaféresis, mientras se recupera su recuento sanguíneo luego de la quimioterapia o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células que expresan CD34 [CD34+]). En los centros en los que se extraen células, se controla el número de células CD34+ en el paciente y su producción a diario con el fin de determinar el mejor momento para empezar y terminar la recolección. En los pacientes con movilización precaria de células CD34+, a menudo se logran extraer células mediante abordajes de movilización alternativos (por ejemplo, con plerixafor).[1] Las CMSP recolectadas se criopreservan para su uso posterior. Al finalizar un régimen preparatorio intensivo con dosis altas de quimioterapia, que varía de acuerdo con el tipo de tumor, las CMSP se vuelven a administrar al paciente en el momento del trasplante.
Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparatorios o purga tumoral
En pediatría, las indicaciones más comunes para el trasplante autógeno son las siguientes:
- Neuroblastoma de riesgo alto. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
- Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin recidivantes. (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil y Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).
- Tumores de encéfalo de riesgo alto y recidivantes.
- Tumores de células germinativas recidivantes o resistentes al tratamiento. (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso infantil y Tratamiento de los tumores extracraneales de células germinativas en la niñez).
Los regímenes específicos para el tratamiento de tumores se describen en los sumarios del PDQ para cada enfermedad determinada.
Se ha observado que la actividad específica en el tumor y la intensidad de los fármacos que se usan en los regímenes autógenos son importante para mejorar la supervivencia. Este no es el caso para los procedimientos alogénicos.
Una preocupación acerca de los abordajes autógenos para estos y otros tipos de tumores ha sido la contaminación del producto de la extracción de células madre con células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado muchas técnicas para eliminar o purgarlas células tumorales de los productos, en la mayoría de estudios no se observó ningún beneficio de la purga tumoral.[2]
Bibliografía
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- Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
Trasplante de células hematopoyéticas alogénico
Mejores desenlaces después de un trasplante alogénico
En los últimos 10 o 20 años se produjeron adelantos importantes que condujeron a mejorar los desenlaces después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico.[1-3] Las mejoras más importantes para la supervivencia se presentaron en procedimientos con donantes no emparentados y alternativos.[4-6] Algunas explicaciones posibles de estas mejoras en la supervivencia incluyen una mejor selección de pacientes, mejor atención de apoyo, regímenes refinados de tratamiento, mejores abordajes específicos de las fuentes de células madre y una mejor tipificación de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Todos estos factores quizás contribuyeron a mejorar los desenlaces; sin embargo, la siguiente sección se enfoca en los aspectos del TCH que se pueden modificar (por ejemplo, mejorar al máximo la tipificación de HLA y seleccionar las fuentes de células madre).
Compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y las fuentes de células madre hematopoyéticas
Aspectos generales de los antígenos leucocitarios humanos
Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial que entre donantes y receptores haya compatibilidad apropiada de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo principal de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (consultar la Figura 1 y los Cuadros 1 y 2).
Los alelos de HLA de clase I (A, B, C, etc.) y clase II (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes no emparentados con compatibilidad apropiada es una tarea difícil para algunos pacientes, en especial, de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[7,8] Los hermanos carnales de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25 % de expresar HLA compatibles.
Las técnicas serológicas iniciales de evaluación de HLA definieron varios tipos de antígenos de HLA, pero cuando se usaron otras metodologías más precisas para el análisis del ADN se encontraron incompatibilidades a nivel de los alelos de HLA hasta en 40 % de quienes expresan compatibilidad serológica de los antígenos de HLA. Estas diferencias son pertinentes desde el punto de vista clínico porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar al de los pacientes con incompatibilidades de antígenos.[9] Como resultado, la tipificación de los alelos de HLA en el ADN es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.
Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de hermanos y donantes emparentados
El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de ambos padres que tenga como mínimo una compatibilidad de HLA A, HLA B y HLA DRB1 en la evaluación de HLA a nivel de antígenos. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre HLA A y HLA DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1 % de que se presente un episodio cruzado en un hermano compatible. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el antígeno HLA C y dado que es posible que los padres compartan antígenos de HLA que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de todos los antígenos de HLA clave (HLA A, B, C y DRB1) en los hermanos con posibilidad de ser donantes. Cualquier donante emparentado que no sea un hermano carnal se debe someter a tipificación completa de HLA porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos.
Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno incompatible (compatibilidad antigénica 5/6) y hermanos donantes compatibles, en un estudio numeroso del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños receptores de TCH, se observó que el uso de donantes emparentados con compatibilidad antigénica 5/6 produjo tasas de EICH y supervivencia general (SG) equivalentes a las de donantes no emparentados con compatibilidad alélica 8/8 y se observó una supervivencia un poco inferior a la que se logró con hermanos completamente compatibles.[11] Cualquier hermano con incompatibilidades simples se deberá someter a una tipificación extensa para asegurar que la incompatibilidad obedece a un cruce, si solo ocurre con un antígeno. Si los médicos eligen a hermanos con incompatibilidades múltiples como donantes, es posible que se justifique un abordaje haploidéntico.
Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos de donantes no emparentados
Se logran resultados óptimos con el trasplante de médula ósea alogénico de donantes no emparentados cuando se establece la compatibilidad a nivel de los alelos de los pares de antígenos HLA A, B, C y DRB1 (llamada compatibilidad 8/8) entre el donante y el receptor (consultar el Cuadro 2).[12] Una incompatibilidad de un solo antígeno o alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10 %, con un aumento similar en la cantidad de EICH agudas graves (grados III–IV).[12] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observó que las incompatibilidades de HLA A, C y DRB1 posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que las incompatibilidades de otros antígenos;[9,12,13] pero como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, es difícil concluir que es posible seleccionar una incompatibilidad más favorable entre distintos tipos de incompatibilidades de antígeno. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con resultados buenos o precarios. Por ejemplo, una incompatibilidad específica de HLA C (HLA-C*03:03/03:04) produce desenlaces similares a una compatibilidad; en consecuencia, es deseable la selección de esta incompatibilidad en una combinación de paciente y donante que, por lo demás, es compatible.[14]
Se sabe bien que las incompatibilidades en el antígeno DRB1 de clase II aumentan la incidencia de EICH y empeoran la supervivencia.[13] En datos posteriores también se observó que las incompatibilidades múltiples de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 conducen a desenlaces más precarios en el entorno de compatibilidades inferiores a 8/8.[15] Se estudiaron a fondo las incompatibilidades de DPB1 y se clasificaron como permisibles o no permisibles de acuerdo con la compatibilidad del epítopo de célula T. Los pacientes con compatibilidad 10/10 que tienen incompatibilidades no permisibles de DPB1 presentan más mortalidad relacionada con el trasplante, pero tienen tasas de supervivencia similares a aquellos con compatibilidades de DPB1 o compatibilidades permisibles. Aquellos con compatibilidades 9/10 que presentan incompatibilidades de DPB1 no permisibles tienen una supervivencia más precaria que los pacientes con incompatibilidades permisibles o compatibilidades de DPB1.[16-18]
A partir de estos hallazgos, aunque se pueda usar de modo rutinario un donante no emparentado con compatibilidad 7/8 o 8/8, es posible que los centros mejoren aún más los desenlaces mediante las siguientes técnicas:
- Tipificación extendida de DQB1, DPB1 y DR3,4,5, en especial si el donante tiene una compatibilidad inferior a 8/8.[16-18]
- Extensión de las pruebas de HLA para la selección de donantes adecuados en el contexto de pacientes sensibilizados a HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[19,20] La sensibilización a HLA se detecta mediante pruebas que indican la presencia de anticuerpos específicos contra HLA y se evita el uso de donantes que tengan cualquier antígeno de HLA para el que se encuentren anticuerpos en el receptor.
- Uso de donantes más jóvenes.[10]
- Uso de compatibilidad entre donantes y receptores del estado de infección por el citomegalovirus (CMV) (emparejar donantes infectados con receptores infectados y viceversa).[21]
- Uso de donantes no emparentados con compatibilidad de tipo de sangre.[10]
Si un donante o un receptor tienen una duplicación de uno de los alelos de HLA, presentarán una compatibilidad parcial y una incompatibilidad en una sola dirección. En la Figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Cuando se comparan donantes no emparentados con compatibilidad 8/8y donantes con determinadas incompatibilidades (7/8 que apunta en dirección ICH-O, 7/8 que apunta en dirección R-O o 7/8 que apunta en ambas direcciones), se encuentra que la incompatibilidad que apunta en dirección R-O conduce a tasas de EICH de grado III y IV similares a las tasas de la compatibilidad 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 que apunta solo en dirección R-O a las incompatibilidades que apuntan a ICH-O o que son bidireccionales.[22] Es importante señalar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre de cordón umbilical descritas más adelante.
Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado
Otra fuente de células madre hematopoyéticas que por lo general se usa es la sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados, que se extrae de placentas de donantes momentos después del parto. La sangre de cordón umbilical se procesa, se somete a tipificación de HLA, se criopreserva y luego se almacena.
El trasplante de sangre de cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de HLA menos estrictos en comparación con los de donantes emparentados o no emparentados estándar, probablemente debido a la limitada exposición antigénica en el útero y la diferencia en la composición inmunitaria. La compatibilidad de la sangre de cordón umbilical se ha realizado tradicionalmente en un nivel intermedio para HLA A y B, y a nivel de alelos (resolución alta) para DRB1. Esto significa que, que hasta hace poco tiempo, solo se necesitó establecer una compatibilidad para 6 antígenos con el fin de elegir las unidades para el trasplante.
Aunque se obtienen mejores desenlaces cuando se usan unidades con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6,[23] se lograron TCH exitosos en muchos pacientes incluso cuando se usaron unidades con compatibilidad 4/6 o más bajas. En un estudio numeroso de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico de 8 antígenos (compatibilidad de HLA A, B, C y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El desenlace más favorable se observó con una compatibilidad alélica 8/8 versus compatibilidades 4/8 a 7/8, y se encontró una supervivencia precaria en los pacientes con incompatibilidades de 5 o más alelos. Los pacientes que recibieron sangre de cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis más altas de células para lograr mejores desenlaces; sin embargo, aquellos con incompatibilidades de 1 a 3 alelos presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg, y aquellos con incompatibilidades de 4 alelos necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[24] Se señaló que esta observación es especialmente importante en el caso de un trasplante de sangre de cordón umbilical para afecciones que no son malignas, donde cualquier incompatibilidad inferior a 7/8 alelos condujo a una supervivencia inferior.[25] En muchos centros se tipifican otros alelos y se usa la mejor compatibilidad posible, pero el efecto de las incompatibilidades de DQB1, DPB1 y DR3,4,5 no se ha estudiado en detalle.
Cuando se usan donantes no emparentados de células madre de sangre periférica (CMSP) o de médula ósea, la extensión de las pruebas de HLA permite establecer una selección adecuada de unidades de sangre de cordón umbilical en pacientes sensibilizados al HLA para evitar el riesgo de fracaso del injerto.[26,27] Las pruebas también indican que la selección de una unidad incompatible de sangre de cordón umbilical, cuando la incompatibilidad incluye un antígeno materno no heredado, a veces mejora la supervivencia.[28,29]
Al igual que los donantes no emparentados, algunas personas tienen duplicación de antígenos HLA (por ejemplo, el antígeno HLA A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en la dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará que hay incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la EICH). Se observó que esta variación de incompatibilidad parcial es importante en los desenlaces del trasplante de sangre de cordón umbilical. Las incompatibilidades que apuntan solo en dirección a la EICH (ICH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, que las incompatibilidades que apuntan solo al receptor (R-O).[30] Las incompatibilidades R-O conducen a desenlaces similares a las incompatibilidades bidireccionales.[31] Aunque en algunos estudios se indica que es posible que sea beneficioso el uso de incompatibilidad unidireccional como criterio para seleccionar la sangre de cordón umbilical, en un análisis de Eurocord-European Society for Blood and Marrow Transplantation se cuestiona el valor de este tipo de incompatibilidad.[32]
Hay dos aspectos del TCH con sangre de cordón umbilical que hicieron posible una aplicación mucho más generalizada. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples incompatibilidades de HLA, más de 95 % de los pacientes de una amplia gama de grupos étnicos logran encontrar al menos una unidad de sangre de cordón umbilical con compatibilidad 4/6.[7,33] Segundo, tal como se mencionó antes, la dosis adecuada de células (como mínimo, recuento total de células nucleadas de 2–3 × 107/kg y recuento de células CD34+ de 1,7 × 105 /kg) mostró que se relaciona con mejor supervivencia.[34,35] Por lo general, se usa el recuento total de células nucleadas para evaluar las unidades porque no se han estandarizado las técnicas para medir las dosis de células CD34+. Los primeros TCH de sangre de cordón umbilical se concentraron en niños pequeños porque incluso las unidades grandes de sangre de cordón umbilical solo pueden proporcionar estas dosis mínimas a los receptores que pesan hasta 40 o 50 kg. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre de cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de HLA con el receptor; debido a que dos cordones proporcionan dosis más altas de células, el trasplante de sangre de cordón umbilical se utiliza ahora de manera más generalizada para niños de mayor tamaño y adultos.[36]
Si una sola unidad proporciona una dosis adecuada de células, agregar una segunda unidad podría presentar desventajas.[37][Grado de comprobación: 1iiA] En dos ensayos aleatorizados se observó que, en los niños que reciben unidades individuales de tamaño adecuado, la adición de una segunda unidad no alteró las tasas de recaída, la mortalidad relacionada con el trasplante ni la supervivencia, pero el uso de una unidad adicional se vinculó con tasas más altas de EICH crónica grave.[37,38]
Los investigadores han demostrado que el uso de combinaciones de citocinas y otros compuestos para expandir la sangre de cordón umbilical por un período de tiempo antes de la infusión permite que el injerto de las células de cordón umbilical ocurra más rápidamente que después de los abordajes estándar.[39-42] Si bien en algunos estudios en los que se utilizan múltiples unidades o unidades divididas se demostró que el injerto celular de las unidades expandidas se incorporará rápido y luego dará paso al uso de unidades no expandidas para la reconstitución a largo plazo,[43] En otros estudios se observa la persistencia de células expandidas, lo que implica que las células madre se preservan durante el proceso de expansión.[41,42] Varios de estos enfoques están en investigación; su efecto en la eficacia del tratamiento y la supervivencia de los niños para quienes se utiliza la sangre de cordón umbilical como fuente de células madre todavía no se ha establecido y ninguno está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).
Comparación de productos de células madre
En la actualidad, se utilizan los tres productos siguientes de células madre, tanto de donantes emparentados como no emparentados:
- Médula ósea.
- CMSP.
- Sangre de cordón umbilical.
Además, es posible reducir la concentración de células T de la médula ósea o de las CMSP mediante varios métodos; el producto de células madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, es posible usar la médula ósea o las CMSP de donante emparentado con compatibilidad parcial de HLA (la mitad o más de antígenos [haploidéntico]) después de la reducción in vitro o in vivo de las células T; este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.
Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células progenitoras CD34+; las CMSP tienen concentraciones muy altas de células T, la médula ósea tiene concentraciones intermedias, y la sangre de cordón umbilical y los productos con reducción de células T tienen concentraciones muy bajas de células T. En general, los pacientes que reciben productos con reducción de células T o sangre de cordón umbilical tienen una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, una reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso de la incorporación del injerto y mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto contrasta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de un donante con compatibilidad total de HLA. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP producen una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también aumentan las tasas de EICH crónica.
Hay pocos estudios en los que se comparen directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes del entorno pediátrico.
Datos probatorios (comparación de desenlaces de fuentes o productos de células madre en los niños):
- En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes del entorno pediátrico sometidos a TCH por leucemia aguda, se comparó a los pacientes que recibieron médula ósea de un donante emparentado con los que recibieron CMSP de un donante emparentado.[47]
- Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, se encontró que el aumento de riesgo de EICH y la mortalidad relacionada con el trasplante de CMSP produjo una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.
- En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se comparó a 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea.[48]
- En el estudio se confirmó una mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a EICH y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.
Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos en los que se comparen médula ósea y CMSP, condujeron a que en la mayoría de protocolos pediátricos de trasplante se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados.
Para quienes necesitan donantes no emparentados, en un estudio grande de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) que incluyó a varios pacientes del entorno pediátrico, se asignó al azar a los participantes a recibir médula ósea o CMSP. En este ensayo se demostró que la SG fue idéntica con cualesquiera de las fuentes, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[49] Los rechazos fueron poco frecuentes en los niños y el número de pacientes no fue suficiente para sacar conclusiones específicas sobre el riesgo de rechazo en niños que recibieron médula ósea.
Los estudios publicados en los que se comparan la sangre de cordón umbilical y la médula ósea de donantes no emparentados fueron retrospectivos y presentaron debilidades inherentes a tales análisis.
Datos probatorios (comparación de sangre de cordón umbilical versus médula ósea de donantes no emparentados):
- En un estudio, se comparó a los pacientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil sometidos a TCH que recibieron médula ósea de donante no emparentado con compatibilidad alélica de HLA 8/8 con los que recibieron sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados.[23]
- En el análisis se encontró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de sangre de cordón umbilical de donante con compatibilidad de HLA 6/6; la supervivencia después de recibir sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados con compatibilidad de HLA 8/8 resultó ligeramente menor, pero fue estadísticamente idéntica a la supervivencia de los pacientes que recibieron unidades de sangre de cordón de donantes con compatibilidad de HLA 5/6 y 4/6.
- En un estudio de un solo centro en el que participaron en su mayoría pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y LLA, se compararon los desenlaces de los receptores de sangre de cordón umbilical con los desenlaces de los receptores de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados compatibles e incompatibles.[50]
- En los receptores de sangre de cordón umbilical se observó una mejor supervivencia debida a menos recaídas que, en general, se explicó a partir de una supervivencia más prolongada en los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) justo antes del trasplante.
- No se observaron diferencias en las recaídas ni en la supervivencia entre los pacientes con ERM antes del TCH y los pacientes sin ERM antes del TCH.
- Este resultado es polémico porque contradice los resultados de muchos otros estudios en los que se observó que la ERM antes del TCH en los receptores de sangre de cordón condujo a un aumento de recaídas e inferior supervivencia.[51-54]
A partir de estos estudios, en la mayoría de los centros de trasplante se considera que la médula ósea de hermanos compatibles es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible o la sangre de cordón umbilical de un donante con compatibilidad de HLA (4/6 a 6/6) conducen a una supervivencia similar. A pesar de que en los estudios de adultos que reciben médula ósea o CMSP con reducción de células T de donantes no emparentados se observaron desenlaces similares a los abordajes sin reducción de células T, no se han realizado ensayos pediátricos numerosos ni estudios retrospectivos en los que se compare la médula ósea o las CMSP con reducción de células T de donantes compatibles o haploidénticos.
Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas
En los primeros estudios de trasplante de células madre (TCH), se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las incompatibilidades de HLA entre donantes y receptores.[55] En otros estudios se observó que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de HLA poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen una probabilidad baja de lograr los grados deseados de compatibilidad de HLA (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[8]
Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de encontrar un donante con plena compatibilidad de HLA, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten con el paciente un solo haplotipo del complejo de HLA y tienen, por lo tanto, compatibilidad parcial. La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen de la reducción intensiva de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El desafío principal relacionado con este abordaje es la inmunodepresión intensa con recuperación inmunitaria diferida que puede resultar en infecciones mortales,[56] aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB) y tasas más altas de recaída.[57] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH de donante compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos más grandes que se enfocan en investigar y perfeccionar este abordaje.
Sin embargo, los abordajes actuales evolucionan rápidamente y conducen a mejores desenlaces: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[58,59] Estos abordajes son los siguientes:
- Técnicas más nuevas para reducir la concentración de células T y volver a añadir poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3 o CD3/CD19 α-β) que, en ocasiones, disminuyen la mortalidad relacionada con el trasplante.[60]; [61][Grado de comprobación: 3iiiDii]
- Regímenes de toxicidad reducida que condujeron a una mejora de la supervivencia.
- Mejora de los cuidados médicos de apoyo que redujeron la probabilidad de morbilidad por infecciones o trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB.[62]
- Algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen incompatibilidades específicas de receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas).
- Ciertas técnicas, como el uso de combinaciones de médula ósea preparada con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y CMSP con reducción de células T mediante anticuerpos después del trasplante [63] o con ciclofosfamida después del TCH (reducción quimioterapéutica de células T),[64]; [65][Grado de comprobación: 3iiiA] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para la reducción tradicional de células T.
Se notifican tasas de supervivencia que oscila entre 25 y 80 % con el uso de muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos según la técnica y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[57,58,63,64]; [65][Grado de comprobación: 3iiiA] Todavía no se determinó si los abordajes haploidénticos son superiores a los de la sangre de cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[57]
Incluso más que con otras fuentes de células madre, los pacientes sometidos a procedimientos haploidénticos pueden presentar anticuerpos anti-HLA que, si se dirigen contra antígenos haploidénticos no compartidos, pueden aumentar considerablemente el riesgo de rechazo. Cuando sea posible, los médicos deberán elegir donantes con tipos de HLA contra los cuales el receptor no tiene ningún anticuerpo. Se publicaron recomendaciones para abordar mejor este problema.[66]
Otras características del donante relacionadas con el desenlace
Aunque la compatibilidad de HLA ha sido siempre el factor más importante relacionado con una mejor supervivencia en TCM alogénicos no haploidénticos, hay estudios en los que se observó que una serie de otras características del donante afectan los desenlaces más importantes. También se observó que una dosis más alta de células del donante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Consideraciones sobre la compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos y la dosis de células para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado) es importante cuando se usa médula ósea o CMSP de donantes emparentados, no emparentados o haploidénticos.[67,68] También se estudiaron los efectos de la edad del donante, el tipo de sangre, la presencia o ausencia de infección por el citomegalovirus (CMV), el sexo y el número de partos de las mujeres donantes.
Lo ideal sería que los centros de trasplante seleccionaran a los donantes según las siguientes características:
- Edad del donante. Se prefiere el donante más joven que esté disponible.[69,70]
- Estado del CMV en el receptor. Los donantes no infectados por el CMV se deben emparejar con receptores no infectados por el CMV y los donantes infectados por el CMV con receptores infectados por el CMV.[71]
- Compatibilidad del tipo de sangre del donante.[72-74]
- Sexo del donante y número de partos de donantes mujeres. Se prefieren donantes varones y mujeres nulíparas en lugar de mujeres que han tenido hijos.[70,75]
Es muy poco frecuente que el par de receptor y donante se ajuste a la perfección a este algoritmo; la elección de unas características en lugar de otras ha sido objeto de polémica. En un estudio del CIBMTR en el que participaron 6349 pacientes sometidos a trasplante por neoplasias malignas hematológicas desde 1988 a 2006, con una cohorte de confirmación de 4690 pacientes sometidos a trasplante entre 2007 y 2011, se probó el efecto de las características del donante y se ajustó el riesgo de enfermedad y otras características clave del trasplante.[70,76]
- En el conjunto de datos más tempranos, se observó que, además de la incompatibilidad de HLA, la edad más avanzada del donante y la incompatibilidad mayor o menor de grupo sanguíneo ABO aumentaron la mortalidad general; las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más bajas de recaída; los receptores de injertos de donantes más jóvenes presentaron tasas más bajas de EICH aguda; y las receptoras de injertos que ya tenían hijos presentaron tasas más altas de EICH crónica. El estado del CMV en el receptor fue más importante que en el donante (los receptores infectados por el CMV tienen un riesgo más alto de mortalidad sin importar si el donante está o no infectado por el CMV), aunque la combinación de un donante y receptor no infectados por el CMV mejora la supervivencia.[70]
- En un estudio de EBMT, la cohorte de confirmación más reciente se evaluó mediante un análisis multivariante de factores pronósticos independientes de la supervivencia. Se confirmó que la edad más avanzada del donante se relaciona de manera independiente con una SG más precaria: por cada 10 años de aumento en la edad del donante aumentó el riesgo de mortalidad en 5,5 %. La compatibilidad de HLA mantuvo el efecto más importante en la supervivencia; no se confirmó que la incompatibilidad de ABO tenga un efecto continuo.[76]
Por lo tanto, después de la compatibilidad de HLA, es probable que la edad del donante sea el segundo factor más importante que se deba mejorar, a menos que el receptor no esté infectado por el CMV; en ese caso, se da prioridad a la búsqueda de un donante sin infección por el CMV.
En varios estudios se trató de identificar las características de los mejores donantes para los procedimientos haploidénticos. Al igual que para el trasplante convencional de médula ósea, el uso de donantes más jóvenes parece ser beneficioso; pero los datos relacionados con el sexo de los donantes no son concluyentes. En los estudios en los que se lleva a cabo una reducción intensa del número de células T, se observaron mejores resultados cuando se usa como donante a la madre del paciente,[77] pero los estudios en los que se utiliza ciclofosfamida después del trasplante o inmunodepresión intensa parecen favorecer a los donantes varones.[78,79] Se necesitan más estudios para aclarar esta importante cuestión. En una comparación numerosa de donantes haploidénticos se observó un efecto de la incompatibilidad ABO en el injerto (el riesgo de rechazo se duplicó de 6 a 12 % para la incompatibilidad de ABO vs. Incompatibilidad importante de ABO); los pacientes que recibieron injertos de donantes no compatibles de nivel bidireccional tuvieron un aumento de 2,4 veces en la EICH aguda de grado II a IV.[80]
Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico
Efecto de injerto contra leucemia
Los estudios más tempranos del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielosupresores intensivos seguidos de rescate del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores observaron muy pronto que los abordajes alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con incompatibilidades mayores y menores en los antígenos de HLA.
El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con una EICH leve o moderada (LMA de grado I o II y LLA de grados I a III), en comparación con pacientes sin EICH que presentan más recaídas o pacientes con EICH grave que tienen mayor mortalidad relacionada con el trasplante.[81,82]; [83][Grado de comprobación: 3iDi]
Es muy complejo comprender cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas. Un método de estudio consiste en comparar las tasas de recaída y supervivencia entre los pacientes sometidos a un TCH mielosupresor autógeno o alogénico para una enfermedad determinada.
- Leucemia y síndrome mielodisplásico: se observó una ventaja clara con el uso de abordajes alogénicos para la LLA, la LMA, la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a los obtenidos con quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos produjeron resultados superiores.[84,85]
- Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin: los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o de linfoma no Hodgkin (LNH) en general evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque es posible que los abordajes alogénicos cumplan una función en el caso del linfoma linfoblástico recidivante (un linfoma que responde mal a la quimioterapia) o el linfoma que recidivó después de un TCH autógeno.[86]
Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico). Este abordaje de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Aunque en algunos estudios se observó un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[87] este abordaje no se usa para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque, por lo general, los pacientes de cáncer infantil se pueden someter a abordajes mielosupresores inocuos.
Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia
El ICL terapéutico se puede administrar después del trasplante mediante una infusión de células que se dirigen de modo específico o inespecífico al tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Para inducir el efecto ICL este abordaje depende de la continuidad en la incorporación del injerto de células T después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de un donante.
La ILD produce respuestas potentes en pacientes de LCM que recaen después del trasplante (60 a 80 % entran en remisión a largo plazo),[88] pero las respuestas de pacientes con otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas: solo 20 a 30 % de supervivencia a largo plazo.[89] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano con grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento quimioterapéutico con el objetivo de lograr una remisión completa antes de la ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[90] También se han estudiado las ILD modificadas para mejorar el efecto ICL o de otras células de donantes (linfocitos citolíticos naturales [CN], etc.), pero estos métodos todavía no son de amplio uso.
Otro método de administración terapéutica de la ICL es la interrupción rápida de la inmunodepresión después del TCH. En algunos estudios se programan disminuciones progresivas más rápidas de la inmunodepresión de acuerdo con el tipo de donante (los donantes emparentados se someten a una disminución más rápida que los donantes no emparentados debido al riesgo más bajo de EICH); en otros estudios se utilizan medidas sensibles de concentraciones bajas de células del receptor persistentes (quimerismo del receptor [del griego quimera]) o ERM para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones progresivas rápidas de la inmunodepresión.
En receptores de trasplantes que tienen LLA o LMA, se probó una combinación de interrupción temprana de la inmunodepresión después del TCH junto con una ICL para prevenir la recaída de los pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o progresivo del receptor.[91][Grado de comprobación: 2A]; [92][Grado de comprobación: 3iiDii]
- Leucemia linfoblástica aguda: en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes de LLA. Entre estos, 31 pacientes se sometieron a interrupción de la inmunodepresión y una porción pasó a recibir ILD cuando no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37 % en comparación con 0 % en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P<0,001).[93]
- Leucemia mieloide aguda: entre los pacientes de LMA después de un TCH, cerca de 20 % presentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54 % sobrevivieron cuando se sometieron a la interrupción de la inmunodepresión con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no recibieron este tratamiento.[94]
Otros abordajes inmunológicos y de terapia celular en evaluación
Función de la incompatibilidad del receptor inmunoglobulínico de la célula citolítica natural en el trasplante de células hematopoyéticas
Se observó que la incompatibilidad de los linfocitos CN de un donante en el entorno posterior a un TCH promueven los siguientes aspectos:[95-97]
- Incorporación del injerto.
- Disminución de la EICH.
- Reducción de las recaídas por neoplasias malignas hematológicas.
- Mejora de la supervivencia.
La función de los linfocitos CN se modula por interacciones entre varias familias de receptores, incluso los receptores inmunoglobulínicos de las células CN (KIR) activadores e inhibidores. El efecto los KIR en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión en los linfocitos CN derivados del donante de KIR con efecto inhibitorio específico, y de la presencia o ausencia de sus moléculas de HLA compatibles de clase I (ligandos de KIR) en las células leucémicas y las células normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de KIR específicos que interactúan con sus contrapartes moleculares inhibitorias de KIR previene que los linfocitos CN ataquen las células sanas. En el entorno de trasplantes alogénicos, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de los linfocitos CN del donante y es posible que no tengan el ligando de KIR inhibitorio apropiado. La incompatibilidad entre el ligando y el receptor permite la destrucción de las células leucémicas del receptor por parte de linfocitos CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante y receptor.
La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de ligandos de KIR se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico con reducción de células T y fue más sólida después de un TCH para la LMA.[96,98] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de la EICH con combinaciones apropiadas del ligando de KIR. En muchos estudios posteriores no se detectaron efectos en la supervivencia de un TCM con incompatibilidad de KIR cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[99,100] ello condujo a concluir que la reducción de células T quizá sea necesaria para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias.
Se indicó una disminución de la recaída y mejor supervivencia cuando entre donante y receptor hay incompatibilidad del ligando de KIR después de un TCH de sangre de cordón umbilical (procedimiento con reducción relativa de células T).[101,102] En contraste con esta noción, en un estudio se demostró que algunas combinaciones con incompatibilidad de KIR (receptor activador KIR2DS con el ligando HLA C1) pueden conducir a una disminución de las recaídas de LMA después de un TCH sin reducción de células T.[103] La función de la incompatibilidad de KIR en el TCH de donantes fraternos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica, pero en el ámbito de la pediatría al menos dos grupos encontraron resultados superiores con tipos específicos de incompatibilidad de KIR en pacientes con LLA.[58,104,105]
Un reto actual relacionado con los estudios de KIR es que se utilizaron varios abordajes diferentes para determinar qué es un KIR compatible o incompatible.[98,106] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este abordaje. Debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los resultados de los datos sobre TCH de sangre de cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan la incompatibilidad KIR como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad de HLA total se considera el aspecto más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de KIR siguen siendo secundarias.
Trasplante de linfocitos citolíticos naturales
Las infusiones de linfocitos CN se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y para la consolidación de pacientes en remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos.
Datos probatorios (desenlaces de trasplante de linfocitos citolíticos naturales):
- El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia de los linfocitos CN autógenos, pero encontró que un tratamiento inmunosupresor intensivo seguido de linfocitos CN haploidénticos purificados y mantenimiento con interleucina-2 (IL-2) condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[107]
- Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con dosis más bajas de inmunodepresores seguidas de infusiones de linfocitos CN haploidénticos e IL-2 para la consolidación.[108] Se notó la expansión de los linfocitos CN en los 9 pares de donante y receptor con incompatibilidad de KIR. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre la terapia con linfocitos CN para algunos de tipos de cáncer.Otros investigadores han usado células CN expandidas o activadas antes y después del TCH.[109] En un abordaje se usó un cultivo de células CN haploidénticas con IL-21 en la membrana que exhibió notable expansión y alta actividad. Estas células luego se infundieron al paciente justo antes de un TCH haploidéntico y se administraron más infusiones los días 7 y 28 después del TCH.[109]
- Si bien las tasas de supervivencia iniciales en esta cohorte de LMA de riesgo alto son buenas, serán necesarios estudios multicéntricos para confirmar y establecer la eficacia de estos tipos de abordajes con células CN.
Terapia de células T con receptores de antígeno quimérico
Para que las células T ataquen objetivos celulares (virus o células cancerosas), tienen que unirse a las moléculas de clase l del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células diana y evitar las señales inhibitorias enviadas por las células T reguladoras y otras interacciones con moléculas de superficie. Las tecnologías de transferencia de genes permiten modificar las células T para que expresen dominios de unión a anticuerpos independientes del MHC (moléculas receptoras de antígenos quiméricos [CAR]) dirigidos a proteínas diana específicas sobre la superficie tumoral. Para reducir al mínimo la probabilidad de que se presenten mecanismos inhibitorios que afecten el funcionamiento de las células T con CAR y crear un ambiente que conduzca a la expansión de las células T con CAR,[110] se suele administrar quimioterapia de reducción de linfocitos antes de las infusiones de células T con CAR. Las respuestas mediadas por las células T con CAR se pueden mejorar aún más mediante la adición de dominios intracelulares coestimulantes (por ejemplo, CD28, 4-1BB), que causan una expansión importante de las células T con CAR y pueden aumentar la vida útil de estas células en el receptor.[110]
Los investigadores que usan esta tecnología la han dirigido a una variedad de moléculas de superficie y tipos de tumores, pero la experiencia mejor estudiada en pacientes pediátricos es la de células T con CAR dirigidas a CD19, un receptor de superficie de células B. Varios grupos notificaron tasas importantes de remisión (70–90 %) en niños y adultos con LLA de células B resistente al tratamiento;[111-114] varios grupos notificaron la persistencia de las células T con CAR y la remisión durante más de 6 meses en la mayoría de los pacientes estudiados.[114,115] La pérdida temprana de células T con CAR se vincula con recaídas; está en estudio la mejor forma de usar esta terapia (puente al trasplante vs. terapia definitiva).
Las respuestas al tratamiento se relacionaron con un aumento significativo de citocinas inflamatorias (llamado síndrome de liberación de citocinas), que se presenta como un cuadro clínico similar a una septicemia y que se puede tratar satisfactoriamente con terapias contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) (tocilizumab) a menudo combinado con corticoesteroides.[116,117] El síndrome de liberación de citocinas se presenta con fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, fuga capilar, hipoxia y disfunción renal. Con la terapia de células T con CAR también se observó neurotoxicidad: incluso afasia, alteración del estado mental y convulsiones; los síntomas se suelen resolver de modo espontáneo. Los síntomas en el sistema nervioso central no mejoraron con las sustancias dirigidas a IL-6R ni con otros abordajes. Otros efectos secundarios de la terapia de células T con CAR incluyen coagulopatía, cambios de laboratorio similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica y disfunción cardíaca. Entre 20 y 40 % de los pacientes necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, en la mayoría de los casos apoyo con vasopresores; 10 a 20 % de los pacientes necesitan intubación o diálisis.[111,114,115]
Un ensayo internacional con niños condujo a que la FDA aprobara el tisagenlecleucel para la LLA de células B CD19+ con recaídas múltiples o resistente al tratamiento en pacientes de 1 a 25 años.[118] El tisagenlecleucel, así como un segundo fármaco, el axicabtagén ciloleucel también se aprobaron para adultos con linfoma de células B.[119,120]
Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico
En los días previos a la infusión del producto de células madre (médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical), los receptores de un TCH reciben quimioterapia o inmunoterapia, combinadas a veces con radioterapia. Esto se denominó régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:
- Crear espacio en la médula ósea del receptor para la incorporación del injerto de las células del donante.
- Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
- Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con dosis altas de principios activos para combatir la resistencia al tratamiento.
A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar la incorporación del injerto y destruir tumores mediante los efectos de ICL (evitando la necesidad de crear espacio en la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la inmunodepresión en lugar de la mielosupresión. La menor toxicidad de estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y un aumento en la elegibilidad para un TCH alogénico de personas de mayor edad y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los abordajes estándar de TCH.[121]
Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en la actualidad varían mucho según el grado de inmunodepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor (consultar la Figura 3).
Si bien estos regímenes representan una gama amplia de grados de mielodepresión e inmunodepresión, se agruparon desde el punto de vista clínico en las siguientes tres categorías principales (consultar la Figura 4):[122]
- Mielosupresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y exigen el rescate de células madre para restaurar la hematopoyesis.
- No mielosupresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
- Acondicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no cumplen con las definiciones de los regímenes con mielosupresión o sin mielosupresión.
Durante varios años, en los estudios retrospectivos se observaron resultados similares con el uso de abordajes de intensidad reducida y mielosupresores.[67,123] Sin embargo, en un ensayo de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) con adultos con LMA y SMD asignados al azar para recibir un TCH con abordajes mielosupresores o de intensidad reducida, se demostró la importancia de la intensidad del régimen.[124]
- A los 18 meses, la cantidad de recaídas fue mucho más alta en la cohorte sometida al régimen de intensidad reducida (48 vs. 13,5 %, P < 0,001).
- Aunque la mortalidad relacionada con el tratamiento fue más alta en el grupo de mielosupresión (16 vs. 4 %, P = 0,002), la supervivencia sin recaída fue superior en el grupo de mielosupresión (69 vs. 47 %, P < .0,1) y la supervivencia general fue más alta (76 vs. 68 %), con un valor no significativo de P = 0,07.
Teniendo esto en cuenta, el uso de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielosupresores más intensivos;[125-127] no obstante, estos abordajes se estudiaron en una cantidad limitada de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[128-132] En un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, se identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con el trasplante con regímenes mielosupresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante con mielosupresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[87] La mortalidad relacionada con el trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o indetectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos abordajes, en la actualidad su aplicación en el entorno pediátrico se limita a pacientes no aptos para regímenes mielosupresores y es más probable que sean exitosos cuando los pacientes logran remisiones sin ERM.[87]
Determinación del quimerismo del donante
Los abordajes mielosupresores intensivos resultan casi siempre en la instauración rápida de una hematopoyesis derivada completamente de las células del donante y la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y abordajes no mielosupresores para el TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de una hematopoyesis parcial del donante a una total en el transcurso de unos meses) que, a veces, es solo parcial. Se formularon técnicas basadas en el ADN para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor; en estas técnicas se usa la palabra quimerismo para describir una hematopoyesis después del TCH que se deriva del donante o del receptor, de manera parcial o total.
El ritmo y grado de quimerismo del donante que un receptor de TCH logra a largo plazo, tiene varias consecuencias. Para los pacientes tratados con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida o regímenes no mielosupresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más EICH.[133] Un ritmo lento de progresión a un quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a una EICH de inicio tardío, que se presenta al cabo de 6 a 7 meses de un TCM (en general, en el transcurso de 100 días del abordaje mielosupresor).[134] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto después de un TCH se relaciona con más recaídas de neoplasias malignas y menos EICH; sin embargo, esta situación a menudo es ventajosa para el TCH que no se hace para tratar una neoplasia maligna porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno preexistente y la EICH no es beneficiosa.[135] Por último, se estableció que el riesgo de rechazo es más alto cuando en las mediciones seriadas se encuentra una disminución del quimerismo del donante, en especial del quimerismo específico de células T.[136]
Debido a las consecuencias de la persistencia del quimerismo en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante hacen pruebas de quimerismo poco después de la incorporación del injerto y continúan el seguimiento del quimerismo de manera regular hasta que se logra una hematopoyesis de donante total y estable. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la inmunodepresión y las ILD. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este problema y mostraron que, en algunos casos, para disminuyen el riesgo de recaída y detienen el rechazo.[93,137,138] La sincronización de la disminución progresiva de la inmunodepresión y de las dosis y métodos de administración de la ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían demasiado entre regímenes de trasplante e instituciones.
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