Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Complicaciones posteriores al trasplante de células hematopoyéticas
Comorbilidades previas al trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: potencia pronostica del Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index
Debido a la intensidad de la terapia relacionada con el proceso de trasplante, el estado clínico del receptor antes del (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, y estado funcional) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante.
La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los desenlaces posteriores se formuló con la adaptación de una escala de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index (CCI). Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron en forma sistemática los elementos del CCI que se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en adultos y niños. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen una potencia pronóstica específica para pacientes de trasplante.
La validación exitosa definió un índice de comorbilidad específico para el trasplante de células hematopoyéticas que se denomina Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI).[1,2] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta cuando hay comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o antecedentes de tumores sólidos (consultar el Cuadro 4).
El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con el trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgos instantáneos de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída y de 2,69 (IC 95 %, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con puntaje 3 o superior en comparación con aquellos con puntaje 0. Aunque en los estudios originales participaron pacientes tratados con abordajes mielosupresores intensivos, se observó que el HCT-CI también permite pronosticar los desenlaces de los pacientes tratados con regímenes no mielosupresores de intensidad reducida.[3] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [4] y el puntaje de Karnofsky,[5] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de los resultados de supervivencia. Asimismo, los puntajes altos de HCT-CI (>3) se han relacionado con un riesgo más elevado de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grados 3 a 4.[6]
La mayoría de pacientes evaluados en los estudios de HCT-CI han sido adultos y las comorbilidades enumeradas están sesgadas por las enfermedades de los adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en los siguientes estudios:
- Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos (mediana de edad, 6 años) con una variedad amplia de trastornos malignos y benignos.[7] El HCT-CI fue pronóstico tanto para la mortalidad sin recaída como para la supervivencia, con una mortalidad sin recaída a 1 año de 10, 14 y 28 %, y una SG a 1 año de 88, 67 y 62 % para pacientes con puntajes de 0, 1 a 2 y 3 o más, respectivamente.
- En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-CI (mortalidad sin recaída de 24 y 38 %, y SG de 46 y 28 % para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[8]
- Durante la validación prospectiva del HCT-CI realizada por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se asignaron puntajes y se siguieron los desenlaces de 23 876 pacientes (entre ellos, 1755 niños) que recibieron trasplantes entre 2007 y 2009. Aunque aumentó la mortalidad en los adultos tratados con regímenes mielosupresores y que tenían puntajes de 1 a 2, en los pacientes pediátricos no hubo aumento de mortalidad hasta que el HCT-CI indicó un puntaje de 3 o más.[9]
La mayoría de las comorbilidades notificadas fueron afecciones respiratorias o hepáticas, e infecciones.[7,8] En el estudio de adolescentes y adultos jóvenes, los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29 % en comparación con 61 % para los pacientes con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[8]
Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con el trasplante de células hematopoyéticas
Riesgo de infecciones y recuperación inmunitaria después del trasplante
La reconstitución inmunitaria defectuosa es un obstáculo importante para un TCH satisfactorio, independientemente de la fuente del injerto.[10,11] Se observó que las infecciones graves dan cuenta de un porcentaje significativo (4–20 %) de muertes tardías después de un TCH.[12]
Los factores que puede demorar significativamente la recuperación inmunitaria son los siguientes:[13]
- Manipulación del injerto (eliminación de células T).
- Fuente de células madre (recuperación lenta con sangre de cordón umbilical).
- EICH crónica.
En la Figura 5 se ilustran los defectos inmunitarios, los factores relacionados con el trasplante que afectan la recuperación inmunitaria, y los tipos y la cronología de las infecciones que se presentan después de un trasplante alogénico.[14]
Las infecciones bacterianas tienden a presentarse en las primeras semanas después del trasplante durante la fase neutropénica, cuando las barreras mucosas se dañan con el régimen de acondicionamiento; hay un importante estudio en curso sobre la función de los antibacterianos profilácticos durante la fase neutropénica.[15]
La profilaxis contra infecciones fúngicas es estándar durante los primeros meses después del trasplante y se puede considerar para pacientes de EICH crónica que tienen riesgo alto de presentar estas infecciones. La profilaxis antifúngica se debe adaptar al estado inmunitario subyacente del paciente. La infección por Pneumocystis se puede presentar en todos los pacientes después de un trasplante de médula ósea y la profilaxis tiene carácter mandatorio.[15]; [16][Grado de comprobación: 3iiiB]
Las infecciones víricas son una causa importante de mortalidad después de un TCH; en particular, después de procedimientos de reducción de células T o sangre de cordón umbilical. Los tipos de infecciones víricas son los siguientes:
- Citomegalovirus (CMV). Si bien la infección por CMV fue una causa importante de mortalidad en el pasado, se dispone de fármacos eficaces para tratarla y se han formulado estrategias de prevención, como la vigilancia con reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa seguida de terapia presintomática con ganciclovir.
- Virus de Epstein-Barr (VEB). Este virus causa una enfermedad linfoproliferativa muy poco frecuente que se relaciona con una terapia multifarmacológica intensiva del EICH o un TCH con reducción de células T.
- Adenovirus. La infección por adenovirus es un aspecto importante en el entorno de un trasplante con reducción de células T; la vigilancia de la sangre con RCP cuantitativa seguida de terapia con cidofovir o brincidofovir (disponible mediante un protocolo de uso compasivo) ha conducido a una disminución importante de la morbilidad.[17]
- Otros. Se han involucrado otros virus en la cistitis hemorrágica (virus BK), la encefalitis y la recuperación precaria del recuento sanguíneo (virus del herpes humano 6) y otros problemas clínicos.[15]
La vigilancia vírica minuciosa es esencial durante los procedimientos alogénicos de riesgo alto.
Se pueden presentar infecciones bacterianas tardías en pacientes con vías centrales o pacientes que tienen EICH crónica grave. Estos pacientes son susceptibles a infecciones por microorganismos encapsulados, en particular el Pneumococcus. A pesar de la revacunación, estos pacientes a veces presentar infecciones graves; se recomienda la profilaxis continua hasta que se documente una respuesta serológica a la vacunación. En ocasiones, los pacientes se vuelven funcionalmente asplénicos después de un TCH alogénico y entonces se recomienda la profilaxis antibiótica. Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis antiinfecciosa (por ejemplo, profilaxis contra Pneumocystis jirovecii) hasta la recuperación inmunitaria. El tiempo de recuperación inmunitaria varía, pero oscila entre 3 y 9 meses después de un TCH autógeno y entre 9 y 24 meses después de TCH alogénico sin EICH. Es posible que los pacientes con EICH crónica activa padezcan de inmunodepresión persistente durante años. Muchos centros realizan el seguimiento de la recuperación del subconjunto de células T después de un trasplante de médula ósea para determinar el riesgo de infección.[15]
Vacunación después de un trasplante
Los grupos internacionales de trasplante y enfermedades infecciosas establecieron directrices específicas para la administración de vacunas después de trasplantes autógenos y alogénicos.[15] No se han realizado estudios comparativos destinados a definir el momento oportuno de la vacunación después del trasplante, pero las directrices de vacunación descritas en el Cuadro 5 conducen a valores de anticuerpos protectores en la mayoría de los pacientes vacunados. En estas directrices se recomienda que los receptores de trasplantes autógenos reciban vacunas 6 meses después de la infusión de células madre y reciban vacunas elaboradas con virus vivos 24 meses después del trasplante. Los pacientes sometidos a procedimientos alogénicos pueden comenzar las vacunaciones tan pronto como 6 meses después del trasplante. Sin embargo, muchos grupos prefieren esperar hasta 12 meses después del procedimiento para los pacientes que permanecen inmunodeprimidos o hasta que ya no reciban inmunodepresores.
Se deben analizar las directrices de vacunación cuando se producen brote de enfermedades endémicas locales o epidémicas. En esos entornos, es posible establecer la vacunación con vacunas inactivadas, reconociendo que producen respuestas limitadas en el huésped.
Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva
Desde el punto de vista patológico, el síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva (SOS/EVO) se produce como resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calculó que este síndrome se presenta en 15 a 40 % de los pacientes pediátricos sometidos a trasplantes mielosupresores.[20,21]
- Uso de busulfano (en especial, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica).
- Irradiación corporal total.
- Infecciones graves.
- EICH.
- Disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.
Desde el punto de vista clínico, el SOS/EVO se define por lo siguiente:
- Dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia.
- Retención hídrica (aumento de peso y ascitis).
- Hiperbilirrubinemia.
Por lo general, el SOS/EVO potencialmente mortal se presenta enseguida después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[22] Es posible que se presenten formas más leves y reversibles para las que se anticipa recuperación total. Dado que se notificaron casos de pacientes pediátricos con SOS/EVO grave sin aumento de la bilirrubina,[23] es importante estar atentos al seguimiento de los pacientes que tienen otros síntomas sin aumento de la bilirrubina.
Prevención y tratamiento del síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva
Se estudiaron abordajes, tanto de prevención como de tratamiento, con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados desiguales.[24] En un estudio retrospectivo pequeño de un solo centro, se observó un beneficio del tratamiento con corticoesteroides, pero es necesaria mayor validación.[25] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos en el endotelio microvascular. Se demostró que la defibrotida produce los siguientes efectos:
- Disminución de la mortalidad en el tratamiento del SOS/VOD grave.[26-29]; [30][Grado de comprobación: 3iiiA]
- Disminución de la mortalidad por SOS/EVO relacionada con la iniciación temprana del tratamiento con defibrotida justo después de que se cumplen los criterios diagnósticos de SOS/EVO.[31][Grado de comprobación: 2A]
- Eficacia para disminuir la incidencia de SOS/EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de la defibrotida para el tratamiento de pacientes con SOS/EVO hepática, con disfunción renal o pulmonar después de un TCMH.
La British Society for Blood and Marrow Transplantation (BSBMT) publicó recomendaciones guiadas por datos probatorios para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO.[29] En estas recomendaciones se reserva la biopsia para casos difíciles y se indica una vía de acceso transyugular. La BSBMT también recomienda el uso de defibrotida para prevenir el SOS/EVO (la profilaxis con defibrotida no es parte de la indicación actual de la FDA), pero se concluyó que no hay suficientes datos para sustentar la administración de prostaglandina E1, pentoxifilina ni antitrombina. También recomienda el tratamiento intensivo para recuperar el equilibrio hidroelectrolítico, la participación temprana de especialistas en medicina intensiva y gastroenterología , el uso de defibrotida y, posiblemente, metilprednisolona, pero concluyó que no hay suficientes datos probatorios que sustenten la administración del activador del plasminógeno tisular o de N-acetilcisteína.[29,33] El Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC), que trabajó junto con el grupo Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) publicó recomendaciones de consenso más detalladas para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO en niños después de recibir un TCH.[34-36]
Microangiopatía relacionada con el trasplante
Aunque la microangiopatía relacionada con el trasplante imita la presentación clínica de un síndrome urémico hemolítico, sus causas y evolución clínica difieren de esas y otras enfermedades o síndromes similares al síndrome urémico hemolítico. En estudios, este síndrome se relacionó con un trastorno de las vías alternativas del complemento.[37] La microangiopatía relacionada con el trasplante se ha vinculado con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrólimus y ciclosporina, y se ha observado que se presenta con más frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirólimus.[38]
Los criterios diagnósticos para este síndrome se estandarizaron y son los siguientes:[39]
- Presencia de esquistocitos en un frotis periférico.
- Aumento de la deshidrogenasa láctica.
- Disminución de la haptoglobina.
- Trombocitopenia, con anemia o sin esta.
Los síntomas indicativos compatibles con la enfermedad, pero no necesarios para el diagnóstico, incluyen un deterioro súbito del funcionamiento renal y síntomas neurológicos.
Tratamiento de la microangiopatía relacionada con el trasplante
El tratamiento de la microangiopatía relacionada con el trasplante incluye los siguientes procedimientos:
- Interrupción de la administración de inhibidores de la calcineurina y la sustitución con otros inmunodepresores en caso necesario.
- Si fuera necesario, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis.
Por lo general, el pronóstico es precario para la normalización del funcionamiento renal cuando la causa de enfermedad son solamente los inhibidores de la calcineurina; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con el trasplante vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirólimus se corrigieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[38]
Síndrome de neumonía idiopática
El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa no infecciosa que se presenta entre 14 y 90 días después de la infusión de células de un donante. Las causas etiológicas posibles incluyen efectos tóxicos directos de los regímenes de acondicionamiento e infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos.[42]
La incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor compatibilidad de HLA y mejor identificación de las infecciones ocultas mediante pruebas de RCP de muestras sanguíneas y broncoalveolares. Si bien se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70 %,[42] estos cálculos se obtuvieron a mediados de la década de 1990 y es posible que estos desenlaces hayan mejorado.
Cuando no se documenta la presencia de organismos infecciosos, los criterios para el diagnóstico son las siguientes manifestaciones:[43]
- Neumonía.
- Indicios radiográficos de infiltración no lobular.
- Funcionamiento pulmonar anómalo.
Es importante la evaluación temprana mediante lavado broncoalveolar para descartar una infección.
Tratamiento del síndrome de neumonía idiopática
El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar.
El etanercept es una proteína de fusión soluble que establece un vínculo entre el dominio extracelular de unión al ligando del receptor del FNT-α y la región Fc del anticuerpo inmunoglobulina G1 (IgG1). Este medicamento actúa impidiendo la señalización del FNT-α. En estudios realizados en un solo centro, la adición de etanercept a las terapias con corticoesteroides ha mostrado resultados prometedores a corto plazo (por ejemplo, extubación, mejora de la supervivencia a corto plazo).[44] En un ensayo grande de fase II de este abordaje en el entorno pediátrico, se observaron resultados prometedores, con tasas de supervivencia general de 89 % a 1 mes y de 63 % a los 12 meses.[45]
Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr
Luego de un TCH, la infección por el VEB aumenta durante la niñez desde casi 40 % en niños de 4 años a más de 80 % en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen linfopenia intensa y prolongada (procedimientos con reducción de células T, uso de globulina antitimocítica o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre de cordón umbilical).[46-48]
Las características de la reactivación del VEB oscilan entre un aumento aislado de los valores cuantitativos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP hasta una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo).
En algunos casos, la reactivación aislada en el torrente sanguíneo mejora sin tratamiento a medida que mejora el funcionamiento inmunitario; sin embargo, es posible que el trastorno linfoproliferativo exija un tratamiento más intensivo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la inmunodepresión y el tratamiento con fármacos antineoplásicos como la ciclofosfamida. El trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB y la reactivación del virus que sonCD20+, responden a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el CD20.[49-51] Además, en algunos centros se observó que la administración terapéutica o profiláctica de células T citotóxicas para el VEB fue eficaz para prevenir o tratar esta complicación.[52,53]
Una mejor comprensión del riesgo de reactivación del VEB, la vigilancia temprana y la terapia intensiva disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.
Enfermedad de injerto contra huésped aguda
La EICH se produce cuando en los linfocitos del donante hay activación inmunitaria por incompatibilidades de HLA mayores o menores presentes en los tejidos del receptor.[54] La EICH aguda se suele presentar dentro de los 3 primeros meses posteriores al trasplante, aunque se observó EICH aguda diferida con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores cuando se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante.
Normalmente, la EICH aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes:
- Exantema.
- Hiperbilirrubinemia.
- Diarrea secretoria.
La EICH aguda se clasifica de acuerdo con la gravedad del compromiso cutáneo, hepático y gastrointestinal, y luego se establece un grado general que tiene importancia pronóstica mediante la combinación de la estadificación de estas tres áreas (consultar los Cuadros 6 y 7).[55] Los pacientes con EICH aguda de grados III o IV tienen un riesgo más alto de mortalidad, por lo general, debida al daño sistémico de órganos causado por infecciones o por una EICH aguda progresiva que, a veces, es resistente al tratamiento.
Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda
Es posible reducir la morbilidad y la mortalidad por la EICH aguda mediante la administración de fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o mediante la reducción de las células T de los injertos, ya sea ex vivo por extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocítica o anti-CD52 [alemtuzumab]).
Los abordajes para la prevención de la EICH en injertos sin reducción de células T han sido los siguientes:[57,58]; [59][Grado de comprobación: 3iiiA]
- Administración intermitente de metotrexato.
- Inhibidor de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrólimus).
- Combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría).
- Distintas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con corticoesteroides o micofenolato mofetilo.
- tratamiento sin un inhibidor de la calcineurina (reducción intensiva de células T, administración de ciclofosfamida después del trasplante, etc.). Estos abordajes en los que no se usan inhibidor de la calcineurina se están utilizando cada vez más.
Cuando se presenta una EICH aguda importante, se suele utilizar metilprednisolona como terapia de primera línea.[60] Los pacientes de EICH aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato mofetilo, infliximab, pentostatina, sirólimus o fotoaféresis extracorpórea).[61]
La eliminación completa de una EICH aguda con abordajes de reducción intensiva de células T generalmente produjo un aumento de las recaídas, la morbilidad infecciosa y los trastornos linfoproliferativos relacionados con el VEB. Por esta razón, la mayor parte de la profilaxis de la EICH durante un TCH se administra con la intención de equilibrar el riesgo mediante una inmunodepresión suficiente para prevenir una EICH aguda, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica
La EICH crónica es un síndrome que a veces compromete uno o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las de una enfermedad autoinmunitaria.[62,63] La EICH crónica se suele observar por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de 100 días del TCH se consideraban EICH crónica y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días del TCH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden conducir al inicio tardío de una EICH aguda y las manifestaciones diagnósticas para la EICH crónica se pueden presentar antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos diferenciados de EICH crónica:
- EICH crónica clásica: se presenta con un diagnóstico o características distintivas de la EICH crónica (consultar los Cuadros 8–12) después de antecedentes de una EICH aguda resuelta.
- Síndrome superpuesto: una EICH en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de EICH crónica y persisten los síntomas de EICH aguda.
- EICH crónica de novo: inicio nuevo de una EICH que se suele presentar al cabo de por lo menos 2 meses del trasplante, con características diagnósticas o distintivas de EICH crónica, y sin antecedentes o características de EICH aguda.
La EICH crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30 % de los niños después de un TCH de un donante fraterno [64] y en 20 a 45 % de los niños después de un TCH de un donante no emparentado; el riesgo más alto se relaciona con células madre de sangre periférica (CMSP) y el riesgo más bajo con sangre de cordón umbilical.[65,66] Los tejidos que por lo general se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. A veces, hay compromiso de otros tejidos, como los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.
- Edad del paciente.
- Tipo de donante.
- Uso de CMSP.
- Antecedentes de EICH aguda.
- Régimen de acondicionamiento.
El diagnóstico de la EICH crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[69] En los cuadros 8 a 12 se enumeran las manifestaciones orgánicas de la EICH crónica con una descripción de los hallazgos que son suficientes para establecer el diagnóstico. Es posible que se necesiten biopsias de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[70]
Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas, o cambios en coloración o textura. La esclerodermia generalizada a veces conduce a contracturas articulares graves y debilidad. Son comunes la pérdida de cabello y los cambios de las uñas. Otras manifestaciones importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe registrar si hay contracturas articulares con restricción del arco de movimiento, pérdida de peso, náuseas, dificultad para tragar y diarrea.
Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída en los niños con EICH crónica grave. Los niños que recibieron injertos con incompatibilidad de HLA o que recibieron CMSP, que eran mayores de 10 años o tenían recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/µl en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tienen un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída. La mortalidad sin recaída fue de 17 % a 1 año, 22 % a 3 años y 24 % a 5 años del diagnóstico de EICH crónica. Muchos de estos niños necesitaron inmunodepresión a largo plazo. Después de 3 años del diagnóstico de la EICH crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por causas relacionadas con mortalidad con recaída o sin recaída, un tercio ya no recibía inmunodepresión y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[71]
En la bibliografía antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En un Consensus Workshop de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la EICH crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[72] Las tres categorías de gradación de los NIH son las siguientes:[69]
- Enfermedad leve: compromete solo 1 o 2 sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje máximo de gravedad de 1 en una escala de 0 a 3).
- Enfermedad moderada: compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
- Enfermedad grave: indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).
Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto son aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con las siguientes características:
- Compromiso pulmonar sintomático.
- Compromiso cutáneo mayor de 50 %.
- Recuento plaquetario inferior a 100 000/µl
- Puntaje de desempeño funcional precario (<60 %).
- Pérdida de peso de más de 15 %.
- Diarrea crónica.
- EICH crónica de comienzo progresivo.
- Antecedentes de tratamiento con corticoesteroides: más de 0,5 mg de prednisona por kilo por día para la EICH aguda.
En un estudio se demostró una probabilidad mucho más alta de supervivencia a largo plazo sin EICH y una menor mortalidad relacionada con el tratamiento en los niños que tenían EICH crónica leve a moderada en comparación con los niños que tenían EICH crónica grave. A los 8 años, la probabilidad de continuar con una EICH crónica en niños con EICH crónica leve, moderada y grave fue de 4, 11 y 36 %, respectivamente.[73]
Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica
Los corticoesteroides continúan siendo la piedra angular del tratamiento de la EICH; sin embargo, se han formulado muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de corticoesteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[74] Se prefiere la terapia tópica en las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[75] Se probaron con algún éxito los siguientes fármacos:
Se evaluaron otros abordajes, incluso fotoaféresis extracorpórea, que muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[81]
Las infecciones son la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica, y además afectan en forma importante el funcionamiento orgánico, la calidad de vida y el estado funcional. En consecuencia, todos los pacientes de EICH crónica reciben profilaxis contra la neumonía por profilaxis contra Pneumocystis jirovecii, las infecciones por microorganismos encapsulados comunes y la varicela mediante la administración de fármacos como trimetoprim-sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Si bien la progresión de la enfermedad es la causa principal de muerte que se observa durante el seguimiento a largo plazo de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas sin EICH crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70 % de las muertes de pacientes con EICH crónica.[64] Se publicaron directrices para el tratamiento auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con EICH crónica.[75]
Mortalidad tardía después de un trasplante de células hematopoyéticas
La incidencia más alta de mortalidad después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se presenta durante los primeros 2 años, en su mayoría por recaída. En un estudio sobre mortalidad tardía (≥2 años) después de un TCH, se observó que cerca de 20 % de 479 pacientes que estaban vivos a los 2 años murieron posteriormente. La mortalidad tardía en el grupo de trasplante alogénico fue 15 % (mediana de seguimiento de 10,0 años; intervalo, 2,0–25,6 años), principalmente por recaída (65 %). Entre los pacientes, 26 % murieron tardíamente después de un TCH autógeno (mediana de seguimiento, 6,7 años; intervalo, 2,0–22,2 años) [82] y la recidiva de la neoplasia maligna primaria explicó el 88 % de estas muertes. En contraste con lo que se indica en estudios de pacientes adultos, la mortalidad sin recaída es menos común en niños, así como las muertes por EICH crónica y neoplasias malignas secundarias. En otro estudio se analizaron las causas de la mortalidad tardía después de un segundo trasplante alogénico.[83] De los niños que estaban vivos y sin recaída 1 año después del segundo TCH, 55 % estaban vivos a los 10 años. En este grupo, la causa más común de mortalidad a los 10 años fue la recaída (77 % de las muertes), que en su mayoría, se produjeron en los primeros 3 años después del trasplante. La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída para esta cohorte fue de 10 % a los 10 años. La EICH crónica se presentó en 43 % de los niños de este estudio y fue la causa principal de mortalidad sin recaída.
En un estudio enfocado en la mortalidad después de un TCM autógeno en niños, se observó que las tasas de mortalidad permanecieron más elevadas que las de la población general más de 10 años después del procedimiento, pero se acercaron a las tasas de la población general a los 15 años. En el estudio, también se observó una disminución de la mortalidad tardía en las épocas más actuales de tratamiento (antes de 1990: 35,1 %; 1990–1999: 25,6 %; 2000–2010: 21,8 %; P = 0,05).[84]
Bibliografía
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