Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Hepatoblastoma

Incidencia

La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos parece haberse duplicado de 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) por millón de personas de 19 años o menos.[1,2] Se desconoce la causa de este incremento, pero es posible que se explique en parte por el aumento en la supervivencia de lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer, que parece relacionarse con el hepatoblastoma.[3] En Japón, el riesgo de hepatoblastomas en niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces más que el de los niños con peso normal al nacer.[4] Otros datos han permitido confirmar la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer.[5] Los intentos de identificar factores del tratamiento de lactantes prematuros no revelaron ninguna inferencia causal del aumento en la incidencia del hepatoblastoma.[3]

La edad de presentación del cáncer de hígado en los niños se relaciona con las características histológicas del tumor. Los hepatoblastomas se suelen presentar antes de los 3 años de edad y cerca de 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[6]

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Afecciones relacionadas con el hepatoblastoma

Trastornos relacionados	Observaciones clínicas
Síndrome de Aicardi [7]	Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Aicardi.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann [8,9]	Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia.
Poliposis adenomatosa familiar [10-12]	Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Poliposis adenomatosa familiar.
Glucogenosis l–lV [13]	Los síntomas varían según el trastorno.
Lactantes de peso bajo al nacer [3-5,14,15]	Prematuros y neonatos pequeños para la edad gestacional.
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel [16]	Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento de riesgo de tumor de Wilms.
Trisomía 18, otras trisomías [17]	Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.

Síndrome de Aicardi

Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es letal en los varones. El síndrome se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. Con frecuencia, se observan defectos adicionales en el encéfalo y el ojo, así como defectos costovertebrales.[7]

Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia

La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1000 y 10 000 veces en niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,18] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en pacientes con hemihiperplasia, antes conocida como hemihipertrofia, una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.[19,20]

La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[9] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se consideraron factores condicionantes de la macrosomía y la formación de tumores embrionarios en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,21] En los casos esporádicos, los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann con frecuencia exhibieron cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[22,23] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.

Para identificar neoplasia malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se deben someter a exámenes de detección de diversos tipos de tumores mediante ultrasonografía abdominal.[20] El uso de un examen de detección de concentraciones de alfafetoproteína (AFP) también ha sido bastante útil para identificar temprano el hepatoblastoma en estos niños.[24] Debido a que los hepatoblastomas que se detectan en estadio temprano son pequeños, se ha indicado la reducción del uso de terapia adyuvante después de la cirugía.[18] Sin embargo, en una compilación cuidadosa de los datos publicados sobre 1370 niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (epi)genotipificado, se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue de 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por la disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, la prevalencia fue de menos de 1 % en quienes tenían 2 tipos de alteraciones en las regiones de control de la impronta y no hubo casos de hepatoblastoma en quienes tenían mutación en CDKN1C.[25] Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental se sometan a exámenes de detección de hepatoblastoma mediante ultrasonografía abdominal y concentraciones de AFP cada 3 meses, desde los 3 meses hasta los 5 años.

Poliposis adenomatosa familiar

Hay una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el riesgo de hepatoblastoma aumenta 800 veces en los niños de familias portadoras del gen APC. Sin embargo, se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de 1 % de los miembros de familias portadoras de PAF; por lo tanto resulta polémico el uso de exámenes de detección del hepatoblastoma con ultrasonografía y concentraciones de AFP en estas familias.[10-12,26] Sin embargo, en un estudio de 50 niños atendidos de manera consecutiva por un posible hepatoblastoma esporádico, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones de la línea germinal en APC.[26]

Los datos probatorios actuales no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición a un hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[27] Este estudio preliminar proporciona algunas pruebas de que para los niños con hepatoblastoma es apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon.

Cuando no hay mutaciones de la línea germinal en APC, el hepatoblastoma infantil no exhibe mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, es frecuente que los hepatoblastomas tengan mutaciones en el gen de la betacatenina, cuya función está estrechamente relacionada con el APC.[28]

Exámenes de detección para niños predispuestos al hepatoblastoma

En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más de 1 % de riesgo de presentar hepatoblastoma sean sometidos a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndromes de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. La detección se realiza mediante ecografía abdominal y determinación de alfafetoproteína cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta el cuarto año de vida, que identificará 90 a 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[29]

Características genómicas del hepatoblastoma

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:

La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[30-32]
El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[30] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[33]
En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[31] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[30]
Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[31]
En la Figura 2 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[30]
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Figura 2. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of Hepatology Notificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.

Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.

Diagnóstico

Biopsia

Siempre se indica una biopsia del tumor a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado, excepto en las siguientes circunstancias:

Hemangioma hepático infantil. La biopsia no se indica para el hemangioma hepático infantil cuando se obtienen hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, se realiza una biopsia para confirmarlo.
Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o se difiera una biopsia para la hiperplasia nodular focal con características clásicas en las IRM cuando se usa una sustancia específica de contraste para detectar hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se realiza una biopsia para confirmarlo.
En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology Group (COG) (apéndice en AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores del grupo I de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y tumores del grupo II de PRETEXT con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y las venas hepáticas medias y portas. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
Coriocarcinoma hepático infantil. Para el coriocarcinoma hepático infantil que se puede diagnosticar mediante imágenes y por aumento pronunciado de la gonadotropina coriónica humana ß (GCH-β), a menudo se indica quimioterapia sin biopsia.[34]

Marcadores tumorales

Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son muy útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores en el hígado. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor maligno en el hígado.[35] Los tumores benignos y los tumores sólidos malignos pueden elevar la concentración de la AFP. La concentración de la AFP es muy alta en los neonatos y decae de modo constante después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días; cuando el niño tiene 1 año, debería ser menor de 10 ng/ml.[36]

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hepatoblastoma es de 70 %.[37,38] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños más grandes, hasta la edad de 5 años.[39]

Los grupos de estudio de cáncer infantil intentaron por separado definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[40,41] Un grupo de colaboración integrado por cuatro grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), que se denomina Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC), combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (N = 1605) realizados entre 1988 y 2010. El CHIC publicó un análisis univariante del efecto de los factores pronósticos de tipo médico presentes en el momento del diagnóstico en la supervivencia sin complicaciones (SSC).[42,43] En el análisis se confirmaron muchos de los hallazgos descritos a continuación. Los factores adversos con significación estadística fueron los siguientes:[42]

Grupo PRETEXT más alto.
Presencia en PRETEXT de los siguientes factores de anotación:
- V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
- P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
- E: diseminaciones tumorales extrahepáticas contiguas (por ejemplo, diafragma, órganos adyacentes).
- F: tumores multifocales.
- R: ruptura del tumor.
- M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).[43]
Edad avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tuvieron un desenlace más precario que los pacientes del grupo PRETEXT IV.[42] Los pacientes de 8 años o más tuvieron un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes en todos los grupos de PRETEXT.
En contraste, en los estudios SIOPEL-2 y SIOPEL-3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos de PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[44][Grado de comprobación: 3iiA]

En contraposición, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y la presencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann no afectaron la SSC.[42]

Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una clasificación nueva de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[43] Se utilizó esta clasificación para establecer un esquema de estratificación del riesgo para aplicar en ensayos clínicos internacionales. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Modelo internacional de clasificación del riesgo).

En otros estudios de factores que afectan el pronóstico se observó lo siguiente:

Grupo PRETEXT: en los estudios del SIOPEL, pertenecer a un grupo bajo de PRETEXT en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que pertenecer al PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario.[42] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil).
Estadio tumoral: en los estudios del COG, los tumores en estadio l que se resecaron en el momento del diagnóstico y los tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado tienen un buen pronóstico. El tratamiento de estos tumores es diferente al de los tumores en otros estadios y tipos histológicos.[42]
Factores relacionados con el tratamiento:
Quimioterapia: la quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y el grado del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[45-49] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución de 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución de 90 % o más en las concentraciones del AFP, pronosticó la resecabilidad del tumor; a su vez, esta respuesta favorable predijo la supervivencia general en todos los grupos de riesgo del CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[50][Grado de comprobación: 2A]
Cirugía: para curar el hepatoblastoma es necesaria la resección macroscópica del tumor. A menudo, los hepatoblastomas son unifocales y, por lo tanto, la resección es posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven; sin embargo, debido al compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones que se pueden resecar por completo en el momento del diagnóstico.[42] Por tanto, es de suma importancia que un niño en quien se sospeche un hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en las técnicas de resección radical de hígado con reconstrucción vascular, y que tenga acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de supervivencia general.[51]
El trasplante ortotópico de hígado es una opción de tratamiento adicional para pacientes con tumores que permanecen irresecables después de la quimioterapia preoperatoria;[52,53] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no excluye un resultado favorable.[54,55] Es posible que esto se deba a los ciclos adicionales de quimioterapia que se administran antes o después de la resección.[45,46,54]
(Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes específicos de quimioterapia, consultar el Cuadro 6).
Factores relacionados con los marcadores tumorales:
El marcador tumoral sérico AFP se expresa en 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular, este marcador aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución de las concentraciones de AFP durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución importante en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria.[56]
La ausencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas.[42] Algunas de estas variantes no expresan INI1 y en ocasiones se consideran tumores rabdoides de hígado; en todos los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas se hacen pruebas inmunohistoquímicas para determinar si hay pérdida de la expresión de INI1.[57-62]
Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.[63,64]
Características histológicas del tumor:
Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características histológicas.

Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la metástasis y PRETEXT pronosticaron la SSC.[57] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal estadounidense desde el momento del diagnóstico, se encontró que el tipo histológico fetal bien diferenciado, el tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y una concentración de AFP inferior a 100 ng/ml fueron factores pronósticos. PRETEXT fue un factor pronóstico para pacientes asignados al grupo lll, pero no al grupo lV.[61,65]

Características histológicas

El hepatoblastoma surge a partir de hepatocitos precursores y puede tener diversas características morfológicas, como las siguientes:[66]

Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal. Es imprescindible discriminar entre un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas que expresan INI1 y un tumor rabdoide de hígado, que carece del gen INI1 y de la expresión de INI1. Es posible que ambas enfermedades compartan características histológicas similares. En ocasiones se necesitan abordajes y quimioterapias diferentes para el tratamiento óptimo de un tumor rabdoide de hígado y un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas. (Para obtener una descripción más extensa de las diferencias entre el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide del hígado, consultar la sección de este sumario sobre Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos).
Células embrionarias epiteliales que semejan el epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.

Con más frecuencia, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca de 20 % de los tumores presentan derivados estromales como elementos osteoideos, condroideos y rabdoideos. En ocasiones, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes dos subtipos histológicos tienen importancia clínica:

Hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro)

En un análisis de pacientes con hepatoblastomas previamente resecados (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y multiplicación celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notifica lo siguiente:

En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores de tipo histológico fetal puro bien diferenciado se observó lo siguiente:[47]
- La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina como fármaco único fue de 100 %. Esto indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado podrían no necesitar quimioterapia después de una resección completa.[67,68]
En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado con 2 mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos de PRETEXT fueron grupo I (n = 4), grupo II (n = 6) y grupo III (n = 2).[69]
- La supervivencia fue 100% sin la administración de quimioterapia.
- Los 16 pacientes que participaron en este estudio estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).

Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado quizás indique que no se necesita quimioterapia.

Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos

El hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es una variante poco común de hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Tiende a presentarse a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [61,70] y se relaciona con concentraciones de AFP normales en el momento de su presentación.[60,70]

Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasmas escasos que parecen neuroblastos.[71]

En ocasiones, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es difícil de distinguir de un tumor rabdoide maligno de hígado que se combinó con los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas en estudios anteriores. Se pueden distinguir por las siguientes anomalías características:

Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que comprometen un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y una deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1/INI1.[70,72]
Ausencia de expresión de INI1. La ausencia de detección de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas es característica de los tumores rabdoides malignos.[70]
Pronóstico precario. Una característica que se cree que comparten los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoides malignos es el pronóstico precario.[61,70,73]

En el ensayo internacional en curso Pediatric Hepatic Malignancy International Treatment Trial (PHITT) se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de INI1. (Para obtener más información, consultar el ensayo AHEP1531 en la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma). Los tumores sin INI1, que se presume que se relacionan con tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional, que aborda el tratamiento del hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas, el carcinoma hepatocelular y la neoplasia maligna hepática infantil SAI, pero no el tumor rabdoide del hígado. En este ensayo, todos los pacientes con características histológicas congruentes con un hepatoblastoma de células pequeñas puras indiferenciadas según la evaluación del patólogo institucional, se deben someter a pruebas de inmunohistoquímica para detectar INI1/SMARCB1 de acuerdo con las prácticas de la institución.

Si se mantiene INI1, pero el tipo histológico es de células pequeñas indiferenciadas, la bibliografía actual indica un desenlace más precario para estos pacientes. Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad factores del último. Los estudios publicados sobre características pronósticas del tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas son los siguientes:

En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Diez niños murieron por progresión de la enfermedad y un niño murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a prueba, ninguno tenía INI1, pero solo 1 niño exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos o todos los tumores hepáticos con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides de hígado. Estos tumores tienen un pronóstico precario relacionado con la mutación oncoiniciadora.[70]
En un estudio de una sola institución sobre 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos retenían la expresión de INI1. Seis niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante de hígado.[74]
En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. Nueve de los tumores exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tumores tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. Aunque no se proporcionaron los desenlaces, se indicó que los tumores rabdoides del encéfalo presentaban características histológicas de células pequeñas, no rabdoides clásicas.[75]
En un estudio de una sola institución sobre 6 niños con tumores de hígado sin la expresión de INI1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los otros 4 niños con características histológicas rabdoides clásicas no se trataron con derivados del cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante.[76]

Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.

Los pacientes con hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas cuyos tumores son irresecables tienen un pronóstico particularmente precario.[70] Los pacientes con tumores en estadio l parecen tener un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento cuando hay elementos de células pequeñas.[77] Por este motivo, los tumores completamente resecados compuestos de un tipo histológico fetal bien diferenciado o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso, ya que pequeños focos de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas indican la necesidad de quimioterapia intensiva.[77] El tratamiento intensivo para este tipo histológico se investigó en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460] que se completó y todos los tumores se analizaron para detectar la expresión de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas. En este estudio, un hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, se elevó a un grado de riesgo intermedio si se encontraban elementos de células pequeñas indiferenciadas (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).

Estratificación del riesgo

Hay diferencias importantes en la estratificación de riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad de definiciones de los grupos de riesgo.

Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastomaa,b

	COG (AHEP-0731)	SIOPEL (SIOPEL-3, CRI -4, -6)	GPOH	JPLT (JPLT-2 y -3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; CPI = células pequeñas indiferenciadas; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
aAdaptado de Czauderna et al.[65]
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2.
cLas definiciones de COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajo	PRETEXT I o II; tipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándar	PRETEXT I o II de cualquier tipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico	PRETEXT I, II o III	PRETEXT I, II, o III	PRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediob	PRETEXT II, III, o IV, irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas (CPI)			PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob	Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml	Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; tipo histológico de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor	Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal	Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml

Modelo internacional de clasificación del riesgo

La Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. La CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación pediátrica, a fin de permitir la comparación de estudios realizados por grupos heterogéneos en distintos países.[43] Los datos clínicos originales de los pacientes se obtuvieron de ocho ensayos clínicos publicados que se sometieron a revisión central de las imágenes y las características histológicas; los factores pronósticos se identificaron mediante análisis univariante.[42]

Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico, se seleccionaron cinco grupos básicos, lo que permitió una mayor estratificación del riesgo. El análisis multivariante posterior se hizo en estos grupos básicos; los grupos se definieron de acuerdo con los siguientes factores pronósticos: AFP (≤100 ng/ml), grupo de PRETEXT (I, II, III o IV) y presencia o ausencia de metástasis (sí o no). Los grupos básicos son los siguientes:[43]

Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 4: Cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 5: Cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.

Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada categoría de los grupos básicos, incluso la presencia de por lo menos una de las siguientes anotaciones de PRETEXT (que se definen como VPEFR+; consultar el Cuadro 2) o un AFP de 100 ng/ml o menos:[43]

V: compromiso de la vena cava o de las tres venas hepáticas, o ambos.
P: compromiso de la bifurcación portal o compromiso de las venas portales derecha e izquierda.
E: diseminación tumoral extrahepática adyacente.
F: tumor hepático multifocal.
R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.

Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las cinco categorías básicas se estratificaron en subcategorías según un análisis multivariante de eliminación gradual hacia atrás de las características adicionales del paciente, como la edad y presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 3. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. Este análisis permite que los grupos de riesgo con pronóstico similar se asignen a grupos apropiados de tratamiento en los futuros protocolos internacionales.[43]