Tratamiento del melanoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Información general sobre el melanoma
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, células que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de los melanomas se presentan en la piel, también surgen en las mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluso la úvea. Los melanomas uveales son muy diferentes al melanoma cutáneo en aspectos como la incidencia, los factores pronósticos, las características moleculares y el tratamiento. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).
Incidencia y mortalidad
Cálculo del número estimado de casos nuevos y defunciones por melanoma en los Estados Unidos en 2019:[1]
- Casos nuevos: 96 480.
- Defunciones: 7230.
El cáncer de piel es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia en los Estados Unidos; en 2012 se diagnosticaron 5,4 millones de casos de cáncer en 3,3 millones de personas.[1] Aunque el melanoma invasivo representa cerca de 1 % de los cánceres de piel, es el que produce más muertes.[1,2] La incidencia ha aumentado durante los últimos 30 años.[1] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto; sin embargo, el melanoma es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes de 25 a 29 años, y es el segundo cáncer más frecuente en personas de 15 a 29 años.[3] El melanoma ocular es el cáncer de ojo más frecuente; cada año, se diagnostican alrededor de 2000 casos.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo de melanoma son intrínsecos (genéticos y fenotípicos) y extrínsecos (ambientales o de exposición):
- Exposición solar.
- Características pigmentarias.
- Nevos múltiples.
- Antecedentes familiares y personales de melanoma.
- Inmunodepresión.
- Exposiciones ambientales.
(Para obtener más información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ Prevención del cáncer de piel y Genetics of Skin Cancer, este último solo disponible en inglés).
Características anatómicas
Exámenes de detección
Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de piel.
Características clínicas
El melanoma se presenta de manera predominante en adultos, más de 50 % de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma se presenta en cualquier sitio, incluso las mucosas y la úvea, en las mujeres es más frecuente en las extremidades y en los hombres es más frecuente en el tronco, la cabeza o el cuello.[4]
Los signos tempranos que indican una transformación maligna de un nevo son los siguientes:
- Pigmentación oscura o variable.
- Prurito.
- Aumento de tamaño o aparición de lesiones satélites.
- Ulceraciones o hemorragias (signos tardíos).
Diagnóstico
Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por escisión local, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar las muestras para determinar la microestadificación.
En estudios se concluyó que es difícil diferenciar las lesiones pigmentadas benignas de los melanomas en estadio temprano. Es más, incluso dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. Con el fin de reducir las probabilidades de un diagnóstico incorrecto, se debe considerar una segunda evaluación por parte de un patólogo experto independiente.[5,6] En los estudios se encontró que varía mucho el grado de consenso entre los patólogos en cuanto al diagnóstico histológico de melanomas y lesiones pigmentadas benignas.[5,6]
Datos probatorios (desacuerdo en la evaluación histológica):
- En un estudio, se encontró que hubo desacuerdo en el diagnóstico de melanoma versus lesiones benignas en 37 de 140 casos examinados por un grupo de dermatopatólogos expertos. En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo fue sobre el grosor de Breslow y la presencia de ulceración; pero el consenso fue precario sobre otras características histológicas, como el nivel de invasión de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica.[5]
- En otro estudio, un grupo de patólogos expertos tuvo dos o más interpretaciones diferentes para 38 % de los casos examinados.[6]
Factores pronósticos
Las características de los tumores primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más importantes que se incorporaron en la versión revisada de 2009 de la estadificación del American Joint Committee on Cancer, son los siguientes:[4,7-9]
- Grosor o nivel de invasión del melanoma.
- Índice mitótico, definido como número de mitosis por milímetro.
- Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario.
- Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, con diferenciación entre macro y micrometástasis.
- Metástasis sistémicas.
- Sitio (extravisceral vs. pulmonar vs. todos los viscerales).
- Concentración sérica elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.
Por lo general, los pacientes más jóvenes, las mujeres y aquellos con melanoma en las extremidades tienen un mejor pronóstico.[4,7-9]
Las lesiones satélites microscópicas, registradas como presentes o ausentes, en el melanoma en estadio I a veces indican un factor histológico de pronóstico precario, pero esto es polémico.[10] La presencia de linfocitos infiltrantes tumorales, clasificados como activos, inactivos o ausentes, se estudia como un posible factor pronóstico.[11]
Sumarios relacionados
Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el melanoma:
Bibliografía
- American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed January 23, 2019.
- Melanoma. Bethesda, Md: National Library of Medicine, 2012. Available online. Last accessed January 31, 2019.
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- Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000. [PUBMED Abstract]
- Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000. [PUBMED Abstract]
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- Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000. [PUBMED Abstract]
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Clasificación celular y molecular del melanoma
Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del melanoma maligno se deben considerar solo de interés histórico, porque no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los subtipos celulares son los siguientes:
- Diseminación superficial.
- Nodular.
- Lentigo maligno.
- Lentiginoso acral (palmoplantar y subungueal).
- Otros tipos infrecuentes son los siguientes:
- Lentiginoso mucoso (oral y genital).
- Desmoplásico.
- Verrugoso.
Clasificación genómica
Melanoma cutáneo
La Cancer Genome Atlas (TCGA) Network llevó a cabo una caracterización integradora en múltiples plataformas con 333 melanomas cutáneos de 331 pacientes.[1] Los investigadores usaron seis tipos de análisis moleculares a nivel del ADN, ARN y proteínas para identificar cuatro subtipos genómicos principales, según la presencia de las siguientes mutaciones:
- Mutación en BRAF.
- Mutación en RAS.
- Mutación en NF1.
- Triple natural.
Es posible que los subtipos genómicos indiquen objetivos de acción farmacológica, que sirvan para el diseño de ensayos clínicos, o que permitan orientar la decisión clínica para usar terapias dirigidas. Para obtener más información, consultar el Cuadro 1.
Hasta la fecha, solo las terapias dirigidas para el subtipo de melanoma con mutación en BRAF han sido eficaces y recibieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. La terapia combinada con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK también producen mejorías de los desenlaces en comparación con la monoterapia; sin embargo, prácticamente todos los pacientes se vuelven resistentes al tratamiento y recaen. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). Por lo tanto, los ensayos clínicos todavía son una opción importante para los pacientes que tienen el subtipo de melanoma con mutación en BRAF o cualquiera de los otros subtipos genómicos.
Se aprobaron varias inmunoterapias para tratar el melanoma, con independencia del subtipo genético. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). El beneficio de la inmunoterapia no se ha relacionado con una mutación o subtipo molecular específico. En el análisis de la TCGA se identificaron marcadores inmunitarios (en un subgrupo de cada subtipo molecular) relacionados con mejora de la supervivencia que posiblemente tengan consecuencias para la inmunoterapia. La identificación de biomarcadores pronósticos es un área de investigación activa.
Melanoma uveal
Los melanomas uveales son muy diferentes de los melanomas cutáneos. En una serie, se encontró que 83 % de 186 melanomas uveales contenían una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[2,3] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).
Bibliografía
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- Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al.: Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457 (7229): 599-602, 2009. [PUBMED Abstract]
- Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al.: Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010. [PUBMED Abstract]
Información sobre los estadios del melanoma
La estadificación clínica se basa en la presencia de diseminación a ganglios linfáticos regionales o sitios distantes. Cuando el melanoma está limitado al sitio primario según la evaluación clínica, la probabilidad de metástasis ganglionar o sistémica se eleva a medida que aumenta el grosor y la profundidad de la invasión, lo que empeora el pronóstico. El melanoma se disemina por extensión local (a través del sistema linfático) o por vía hematógena a sitios distantes. Aunque las metástasis comprometen cualquier órgano, los pulmones y el hígado son sitios frecuentes.
El microestadio del melanoma maligno se determina mediante un examen histológico en el que se mide el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o el nivel anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). El grosor de Breslow es más reproducible y permite predecir con mayor exactitud el comportamiento posterior del melanoma maligno cuando el grosor de las lesiones es mayor de 1,5 mm; este grosor siempre se debe notificar.
Se requiere que un patólogo experto haga una evaluación histológica cuidadosa de la muestra completa del tumor primario para lograr una microestadificación exacta.
Clasificación de Clark (nivel de invasión)
Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el melanoma.[1]
Se usa este sistema de estadificación para el melanoma cutáneo. No se usa este sistema de estadificación para otros tipos de cáncer como los siguientes: melanoma de conjuntiva; melanoma uveal; melanoma mucoso de cabeza, cuello, uretra, vagina, recto y ano; carcinoma de células de Merkel y carcinoma de células escamosas.[1]
Grupos de estadios pronósticos y definiciones clínicas del American Joint Committee on Cancer (cTNM)
Grupos de estadios pronósticos y definiciones patológicas del American Joint Committee on Cancer (pTNM)
Bibliografía
- Melanoma of the Skin. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma
Escisión
La escisión quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos sin diseminación fuera del sitio primario tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.
Tratamiento ganglionar
Biopsia de ganglio linfático centinela
El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[1-6]
El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.
Disección ganglionar completa
Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La BGLC debe preceder a la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.
Terapia adyuvante
En 1995, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de dosis altas de interferón α-2b para el tratamiento adyuvante en pacientes de melanoma sometidos a resección quirúrgica completa, pero que tienen riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en los ensayos terapéuticos aleatorizados prospectivos y multicéntricos se demostró que las dosis altas de interferón α-2b y el uso de interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no la supervivencia general (SG).
En la actualidad, los tratamientos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban como terapias adyuvantes en ensayos clínicos, entre ellos, NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.
Perfusión de extremidades
En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III (SWOG-8593), que ya se completó con pacientes que tenían melanoma primario de extremidad en estadio I de riesgo alto, no se observó beneficio para la supervivencia sin enfermedad o la SG cuando se usó la perfusión de un miembro aislado con melfalán y se comparó con cirugía sola.[5]
Tratamiento sistemático de la enfermedad en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Si bien el melanoma con diseminación a sitios distantes casi nunca es curable, hay una rápida expansión de las opciones de tratamiento. Se ha comprobado en ensayos aleatorizados que la inhibición de puntos de control y la modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos son dos abordajes que mejoran la SG, en comparación con el uso de dacarbazina. Aunque ninguno de los abordajes es curativo en monoterapia, los datos preliminares indican que las combinaciones son prometedoras. Debido al descubrimiento rápido de nuevos fármacos y combinaciones, se promueve que pacientes y médicos consideren la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión.
Inmunoterapia
Inhibidores de puntos de control
La FDA aprobó tres inhibidores de puntos de control: pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab. Cada uno de estos demostró la capacidad de mejorar la SG cuando se comparan con diferentes tratamientos para la enfermedad irresecable o avanzada. (Para obtener más información, consultar las secciones Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab en la sección de este sumario sobre Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante). Están en curso múltiples ensayos de fase III para determinar la secuencia óptima de las inmunoterapias y la inmunoterapia con terapia dirigida, y para establecer si las combinaciones de inmunoterapias o de inmunoterapia con terapia dirigida son mejores para prolongar la SG.
Interleucina-2
En 1998, la FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) a partir de 8 estudios de fase I y II en los que se encontraron tasas de respuesta completa (RC) duradera en muy pocos pacientes (6–7 %) de melanoma metastásico que recibieron tratamiento previo. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare el uso de dosis altas de IL-2 con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.
Inhibidores de la transducción de señales
Hasta la fecha, en los estudios se indica que los inhibidores de BRAF y los inhibidores de MEK quizás tengan un efecto significativo en la evolución natural del melanoma, aunque no sean curativos en monoterapia.
Inhibidores de BRAF
Vemurafenib
El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF, que se indica solo para los pacientes con la mutación V600E en BRAFidentificada mediante una prueba aprobada por la FDA.[11]
Dabrafenib
El dabrafenib en un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de BRAF que fue aprobado por la FDA en 2013 y demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).
Inhibidores de MEK
Trametinib
El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2, fue aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o melanoma metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF. El trametinib demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina.
Cobimetinib
El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1, fue aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información consultar la sección sobre Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales).
Inhibidores de c-KIT
Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[12-14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.
Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales
En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para pacientes con melanomas irresecables o metastásicos que albergan una mutación V600E o V600K en BRAF. Se comprobaron mejores tasas de respuesta duradera con el uso de la combinación en comparación con el uso de dabrafenib en monoterapia. La aprobación definitiva se encuentra sujeta a los resultados de ensayos clínicos en curso y la comprobación del beneficio clínico en la SG.
En 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de melanomas irresecables o metastásicos que albergan una mutación V600E o V600K en BRAF. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSP cuando se usa otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK versus un inhibidor de BRAF y un placebo (combinación de dabrafenib y trametinib comparada con dabrafenib y placebo). Los datos de SG son preliminares.
Quimioterapia
Dacarbazina
La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III la tasa de respuesta general fue de 10 a 20 % y la RC fue escasa. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[15-18] La dacarbazina no afectó la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico que no se trataron antes.
Temozolomida
En un ensayo de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG, se observaron efectos similares para la temozolomida, un alquilante oral, y la dacarbazina intravenosa; sin embargo, el ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, y el tamaño de la muestra no fue suficiente para usar las pruebas estadísticas de ausencia de inferioridad.[16]
Terapia paliativa local
Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[19-21]
Bibliografía
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