Tratamiento del melanoma (PDQ®) 2/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del melanoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del melanoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del melanoma en estadio 0

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0
  • Escisión
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0

La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0 es la siguiente:

1. Escisión.

Escisión

La escisión con márgenes mínimos, pero sin compromiso microscópico, se usa para el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del melanoma en estadio I

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I
  • Escisión
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I son las siguientes:

1. Escisión con tratamiento ganglionar o sin este.

Escisión

Los datos probatorios indican que es posible tratar las lesiones que miden menos de 2 mm de grosor de manera conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm.

Según el sitio del melanoma, la extirpación ambulatoria es ahora una opción para la mayoría de los pacientes.

Datos probatorios (escisión):

1. En un ensayo aleatorizado, se compararon márgenes estrechos (1 cm) y márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con melanomas con un grosor máximo de 2 mm.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se observaron diferencias entre los dos grupos en la aparición de enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG).
2. En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon márgenes de 2 cm y márgenes más amplios (4 o 5 cm).[3,4][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la recidiva local, las metástasis a distancia, ni la SG; la mediana de seguimiento fue de por lo menos 10 años en ambos ensayos.
3. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, la reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con los siguientes resultados:[5][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de usar injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
   • Acortamiento de la estancia hospitalaria.
4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593) de pacientes con melanoma primario de extremidad en estadio I de riesgo alto, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG cuando se usó la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola.[6,7]

Tratamiento ganglionar

No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada en los pacientes con melanoma en estadio I.[8]

Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante mapeo linfático y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de grosor intermedio o ulcerados. Estos pacientes a veces se benefician con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9-11]

Datos probatorios (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[12][Grado de comprobación: 1iiB]
   • Al cabo de una mediana de 59,8 meses, no se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio principal de valoración) de los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia y BGLC, seguida de linfadenectomía completa de los ganglios comprometidos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores.
   • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
2. El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735) fue un ensayo de fase III para determinar los efectos en la SSE y SG de la linfadenectomía con dosis altas de interferón α-2b adyuvante o sin este versus observación en pacientes con metástasis submicroscópica de ganglio linfático centinela (GLC) detectada únicamente mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, resultados negativos en las pruebas histológicas e inmunohistoquímicas).
   • No se han notificado los datos de supervivencia de este estudio.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I:

1. Participación en ensayos clínicos en los que se evalúan nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Debido a la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en los ensayos clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, a fin de identificar a pacientes que se pueden beneficiar de la linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
6. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
8. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Abstract]
11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio II

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II
  • Escisión
  • Terapia adyuvante
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II son las siguientes:

1. Escisión con tratamiento ganglionar o sin este.

Escisión

Para los melanomas que miden 2 a 4 mm de grosor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.

No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas que miden más de 4 mm de grosor; sin embargo, la mayoría de las directrices recomiendan usar márgenes de 3 cm cuando las características anatómicas lo permitan.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de los pacientes se pueden someter a escisión ambulatoria.

Datos probatorios (escisión):

1. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2b, se compararon márgenes de 2 versus 4 cm en pacientes con melanomas que miden 1 a 4 mm de grosor.[1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva local ni en la supervivencia entre ambos grupos.
   • Una reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con los siguientes resultados:
     • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de usar injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
     • Acortamiento de la estancia hospitalaria.
2. En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar a pacientes con melanomas que midieron más de 2 mm de grosor a someterse a una escisión con márgenes de 1 o 3 cm.[2]
   • Los pacientes que se trataron con márgenes de escisión de 1 cm tuvieron tasas más altas de recidiva regional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,00–1,59; P = 0,05).
   • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95 %, 0,96–1,61; P = 0,1).
   • Este estudio indica que es posible que los márgenes de 1 cm no sean suficientes en los pacientes con melanomas que miden más de 2 mm de grosor.

Tratamiento ganglionar

Mapeo linfático y biopsia del ganglio linfático centinela

El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) se usan para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección ganglionar regional y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3-7]

El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.

Es posible identificar el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión mediante el uso de un tinte azul y un radiofármaco que se inyectan en el sitio del tumor primario; luego, el ganglio se extirpa y se examina al microscopio. En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[3,8-12] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.

Linfadenectomía regional

No se dispone de información publicada de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunos datos probatorios indican que entre los pacientes con tumores de grosor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en aquellos que se someten de inmediato a una linfadenectomía regional en comparación con los que difieren este procedimiento hasta que la metástasis ganglionar sea evidente en la evaluación clínica.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis posterior de subgrupos de un ensayo aleatorizado.

Datos probatorios (linfadenectomía regional):

1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[14][Grado de comprobación: 1iiB]
   • Al cabo de una mediana de 59,8 meses, no se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio principal de valoración) de los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia y BGLC, seguida de linfadenectomía completa de los ganglios comprometidos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores.
   • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
2. En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se logró demostrar un beneficio en la supervivencia de la disección ganglionar regional profiláctica.[15-17]

Terapia adyuvante

Dosis altas de interferón

Las dosis altas del interferón α-2b se aprobaron en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica completa, pero que tienen un riesgo alto de recaída. Los datos probatorios fueron la mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y la mejora marginal de la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684.

En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio en la SG. En ensayos en curso se evalúan tratamientos que han demostrado una mejora de la SG en los pacientes con enfermedad en estadio IV.

Los médicos deben tener en cuenta que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos considerables.

Datos probatorios (dosis altas de interferón α-2b):

1. En un estudio controlado aleatorizado multicéntrico (EST-1684), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α-2b (20 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía intravenosa 5 veces a la semana durante 4 semanas, y luego 10 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 48 semanas) y un segmento con observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En este estudio participaron 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía posiblemente curativa del melanoma (pacientes con melanomas que medían más de 4 mm de grosor, sin enfermedad ganglionar o aquellos con melanomas de cualquier grosor y compromiso ganglionar).
   • Fueron aptos para participar los pacientes de melanoma recidivante que solo tenían compromiso ganglionar regional.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P) = 0,002) y de la SG (P= 0,024) en pacientes que recibieron dosis altas de interferón.
   • La mediana de SG de los pacientes que recibieron dosis altas de interferón α-2b fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en el grupo de observación.
   • En un análisis del subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, la administración de dosis altas de interferón no logró ningún beneficio en la SSR o la SG. Debido a que el número de pacientes con enfermedad en estadio II era pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil obtener del estudio conclusiones significativas para este grupo en particular.
2. En un estudio controlado, aleatorizado multicéntrico (EST-1690), dirigido por los mismos investigadores, se comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón α con un régimen de dosis bajas (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 104 semanas) u observación. En este ensayo se admitió la participación de pacientes con melanoma en estadios II y III de acuerdo con los criterios de inclusión relacionados con el estadio. Se inscribieron 642 pacientes en este ensayo de 3 grupos.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluso pacientes con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
   • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes que recibieron dosis altas de interferón en comparación con el grupo de observación.
   • Se calculó una tasa de SSR a 5 años de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
   • Ninguna de las dosis de interferón mejoraron la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II

No se ha comprobado que el tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) influya en la supervivencia.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II son las siguientes:

1. Se están evaluando tratamientos adyuvantes posquirúrgicos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV en los siguientes ensayos clínicos: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083. No se ha comprobado que el tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) afecte la supervivencia; por lo tanto, los ensayos clínicos son una opción terapéutica importante para pacientes con riesgo alto de recaída.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Abstract]
5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Abstract]
6. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997. [PUBMED Abstract]
7. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000. [PUBMED Abstract]
8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992. [PUBMED Abstract]
9. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994. [PUBMED Abstract]
10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Abstract]
11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Abstract]
12. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999. [PUBMED Abstract]
13. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Abstract]
16. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978. [PUBMED Abstract]
17. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III resecable

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable
  • Escisión
  • Terapia adyuvante
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

1. Escisión con tratamiento ganglionar o sin este.
2. Terapia adyuvante.
   1. Inmunoterapia.
      • Inhibidores de puntos de control.
      • Interferón α-2b.
   2. Combinación de inhibidores de la transducción de señales.
      • Dabrafenib y trametinib.

Escisión

Es posible tratar el tumor primario mediante escisión local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el grosor y el sitio del tumor.[1-7] A veces se necesita usar un injerto de piel para cubrir el defecto resultante.

Tratamiento ganglionar

Biopsia de ganglio linfático centinela

El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3,8-12]

El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) deben preceder a la extirpación amplia del melanoma primario con el fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.

En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[8,12-17] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.

Disección ganglionar completa

Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La disección ganglionar completa debe preceder la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.

Terapia adyuvante

Cada vez son más las opciones de terapia adyuvante para pacientes en riesgo alto de recidiva después de la resección completa, estas se basan en los avances observados para el tratamiento de la enfermedad metastásica con inmunoterapia y terapias dirigidas. En ensayos terapéuticos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos, se demostró un efecto clínico significativo en la supervivencia sin recaída (SSR) de los inhibidores de puntos de control (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab) y la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales (dabrafenib y trametinib).

Los datos sobre los resultados de las terapias adyuvantes son incipientes pero, se observó una mejora de la supervivencia general (SG) en los datos disponibles al cabo de una mediana de seguimiento de 5,3 años para el ipilimumab comparado con un placebo.[18] Sin embargo, el tratamiento dura más de 1 año y los efectos tóxicos son importantes (efectos adversos [EA] de grados 3 y 4, muerte e interrupción del tratamiento debido a EA). En otros ensayos ya concluidos sobre terapia adyuvante también se usó un grupo de control con placebo, excepto para los ensayos de nivolumab, en los que se utilizó un control activo con ipilimumab, y la duración del tratamiento para ambos grupos fue de 1 año o hasta el momento de recidiva o aparición de efectos tóxicos inaceptables. Se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SSR para el nivolumab, y menos efectos tóxicos que el ipilimumab. Se han observado beneficios de la inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab con independencia de la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) o mutaciones en BRAF. Otra opción para los pacientes con mutaciones en BRAF es la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.

Aunque en algunos ensayos de interferón α-2b se demostró un efecto sobre la SSR, el interferón en dosis altas o pegilado no logra mejorar la SG en ensayos aleatorizados.

La participación en ensayos clínicos destinados a identificar tratamientos que prolonguen aún más la SSR y la SG con menos efectos tóxicos es una opción importante para todos los pacientes.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos control

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional (CheckMate 238[NCT02388906]), los pacientes de melanoma en estadios IIIB, IIIC o IV sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) para recibir nivolumab o ipilimumab.[19][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR y se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva, la presentación de un melanoma primario nuevo o la muerte por cualquier causa. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización, tenían una enfermedad autoinmunitaria, usaban glucocorticoides sistémicos, recibieron antes tratamiento sistémico para melanoma y que obtuvieron un puntaje superior a 1 en el estado funcional (EF) según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). El nivolumab se administró en dosis de 3 mg/kg intravenosos cada 2 semanas y el ipilimumab se administró en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, junto con el placebo correspondiente.
   Se asignó al azar a 906 pacientes: 453 pacientes a nivolumab y 453 pacientes a ipilimumab. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 81 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio III; 32 %, un melanoma primario ulcerado; 48 %, enfermedad ganglionar macroscópica; 62 %, menos de 5 % de expresión de PD-L1; y 42 % albergaban mutaciones en BRAF.
   • El European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Independent Data Monitoring Committee interrumpió el estudio en el momento del análisis interino especificado en el protocolo, cuando se completó un seguimiento de por lo menos 18 meses para cada paciente, momento en el que se presentaron 360 episodios de supervivencia sin recidiva. Ningún grupo de tratamiento alcanzó la mediana de SSR. A los 12 meses, la tasa de SSR de los pacientes tratados con nivolumab fue de 70,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 66,1–74,0) versus 60,8 % (IC 95 %, 56,0–65,2) para los pacientes tratados con ipilimumab. Se notificaron 154 (34 %) recidivas o muertes en 453 pacientes tratados con nivolumab versus 206 (45,5 %) recidivas o muertes en 453 pacientes tratado con ipilimumab (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de recidiva o muerte, 0,65; IC 97,56 %, 0,51–0,83; P < 0,001). El análisis de subgrupos favoreció al nivolumab, con independencia de la expresión de PD-L1 o de una mutación V600 en BRAF.
   • En los pacientes tratados con nivolumab se presentaron menos EA, incluso efectos graves de grados 3 a 4, y muertes. Se suspendió la administración de nivolumab en 9,7 % de los pacientes y la administración de ipilimumab en 42,6 % de los pacientes debido a EA. Se notificaron 2 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de ipilimumab (aplasia medular y colitis) y ninguna en el grupo tratado con nivolumab. El perfil de EA fue similar al de los efectos tóxicos de los inhibidores de puntos de control observados en el entorno metastásico; los efectos inmunitarios más frecuentes se presentaron en el sistema gastrointestinal, el sistema hepático y la piel. Los EA de grados 3 o 4 se presentaron en 14 % de los pacientes tratados con nivolumab y en 46 % de los pacientes tratados con ipilimumab.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional (MK-3475-054/KEYNOTE-054 [NCT02362594]), los pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) a recibir pembrolizumab o un placebo.[20][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Cuando se documentó una recidiva, se permitió que los pacientes se cambiaran de grupo o repitieran el tratamiento con pembrolizumab. El pembrolizumab se administró en una infusión intravenosa de 200 mg cada 3 semanas hasta completar 18 dosis (cerca de 1 año).
   Se asignó al azar a 1019 pacientes: 514 a pembrolizumab y 505 a placebo. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 40 % de los pacientes tenían melanoma primario ulcerado; 66 %, compromiso ganglionar macroscópico, 84 %, expresaban PD-L1 (puntaje de melanoma >2 mediante un ensayo de anticuerpos 22C3); y 44 % albergaban mutaciones en BRAF.
   • El EORTC Independent Data Monitoring Committee revisó los resultados desenmascarados en un análisis interino modificado cuando se presentaron 351 episodios (recidivas o muertes). En ese momento se observaron efectos del tratamiento y el análisis interino de la SSR pasó a ser el análisis final. La SG y los criterios secundarios de eficacia de los pacientes se seguirán controlando.
   • Luego de una mediana de seguimiento de 15 meses, la tasa de SSR a 12 meses fue de 75,4 % (IC 95 %, 71,3–78,9) en el grupo de pembrolizumab versus 61,0 % (IC 95 %, 56,5–65,1) en el grupo de placebo. El efecto del pembrolizumab se mantuvo con independencia de la expresión del PD-L1 o de la mutación en BRAF.
   • Alrededor de 14 % de los pacientes suspendieron el pembrolizumab debido a un EA. Se consideró que los EA de grados 3, 4 o 5 se relacionaron con el pembrolizumab en 15 % de los pacientes. Hubo 1 muerte relacionada con el tratamiento (miositis).

Ipilimumab

Datos probatorios (ipilimumab):

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional, los pacientes de melanoma en estadio III sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) a recibir ipilimumab o un placebo.[21][Grado de comprobación: 1iiDii] Se excluyeron los pacientes que tenían metástasis ganglionares de más de 1 mm o metástasis en tránsito, que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización, tenían una enfermedad autoinmunitaria, recibían terapia inmunodepresora, recibieron antes tratamiento sistémico para melanoma y que obtuvieron un puntaje de EF de ECOG superior a 1. El ipilimumab se administró en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 3 años. El criterio principal de valoración fue la SSR, definida por la recidiva o la muerte (independientemente de la causa) evaluada por un comité de revisión independiente.
   • Se inscribieron 951 pacientes (475 en el grupo de ipilimumab y 476 en el grupo de placebo). La mediana de edad fue de 51 años y 94 % de los pacientes tenían un puntaje de EF de 0.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 2,7 años, se registraron 528 episodios relacionados con la SSR: 234 en el grupo de ipilimumab (49 %; 220 recidivas, 14 defunciones) y 294 en el grupo de placebo (62 %; 289 recidivas, 5 defunciones). La mediana de SSR fue de 26 meses en el grupo de ipilimumab (IC 95 %, 19–39) versus 17 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 13–22). El CRI fue de 0,75 (IC 95 %, 0,64–0,90); P < 0,002. El efecto del ipilimumab fue uniforme entre los subgrupos.
   • Se suspendió la administración de ipilimumab debido a EA en 52 % de los pacientes. Los pacientes recibieron ipilimumab durante una mediana de 4 dosis; 36 % de los pacientes del grupo de ipilimumab permanecieron en tratamiento durante más de 6 meses y 26 %, durante más de 1 año. Se presentaron 5 muertes por efectos adversos farmacológicos: 3 por colitis, 1 por miocarditis y 1 por insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré. Los EA más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal, hepática, endocrina, entre ellos, exantema, fatiga y cefalea.
2. Se realizó un análisis actualizado en el momento de una mediana de seguimiento de 5,3 años.[18]
   • La tasa de SSR a 5 años fue de 40,8 % en los pacientes tratados con ipilimumab y de 30,3 % en los pacientes que recibieron el placebo (CRIde recidiva o muerte, 0,76; IC 95 %, 0,64–0,89; P < 0,001) y la mediana de SSR fue de 27,6 % en los pacientes tratados con ipilimumab y 17,1 % en los pacientes que recibieron placebo.
   • La tasa de SG, el criterio de valoración secundario, a los 5 años fue de 65,4 % en los pacientes tratados con ipilimumab versus 54,4 % en los pacientes que recibieron placebo (CRIde muerte, 0,72; IC 95,1 %, 0,58–0,88; P = 0,001).

No se conoce la dosis óptima de ipilimumab en el entorno adyuvante. Un ensayo intergrupal, E1609 (NCT01274338), completó la inscripción de pacientes y los datos están pendientes, en este ensayo se prueban dosis altas (10 mg) y bajas (3 mg) de ipilimumab versus interferón. La dosis recomendada es de 3 mg/kg para los pacientes con enfermedad metastásica.

Interferón α-2b

Datos probatorios (dosis altas de interferón α):

1. En un estudio controlado, aleatorizado multicéntrico (EST-1690), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α con un régimen de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 104 semanas) u observación. En este ensayo se admitió la participación de pacientes con melanoma en estadios II y III. Se inscribieron 642 pacientes en este ensayo de 3 grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluso pacientes con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
   • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes que recibieron dosis altas de interferón en comparación con el grupo de observación.
   • Se calculó una tasa de SSR a 5 años de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
   • Ninguna de las dosis de interferón mejoraron la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
   • Los análisis conjuntos (EST-1684 y EST-1690) de los grupos de dosis alta versus los grupos de observación, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa para la SSR, pero no para la supervivencia.
2. En un ensayo aleatorizado multicéntrico nacional, ECOG-1697 [NCT00003641] se evaluó la administración de dosis altas intravenosas de interferón por un período corto (1 mes) versus la observación en pacientes con un melanoma de al menos 2 mm de grosor sin compromiso ganglionar, o un melanoma de cualquier grosor con compromiso de ganglio linfático centinela. Este ensayo se cerró después del análisis interino por la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.
3. En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el uso del interferón α-2b pegilado (que se caracteriza por una semivida más prolongada y es posible administrar por vía subcutánea), para el tratamiento adyuvante del melanoma con enfermedad ganglionar micro o macroscópica; este tratamiento se comienza dentro de los 84 días que siguen a la resección quirúrgica completa, incluso una linfadenectomía completa.
   La aprobación del interferón α-2b pegilado se fundamentó en el estudio EORTC-18991(NCT00006249), en el que 1256 pacientes con melanoma en estadio III sometidos a resección se asignaron al azar a observación o recibir interferón α-2b pegilado por vía subcutánea hasta por 5 años.[15][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La SSR, según lo determinó un comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes que recibieron interferón (34,8 vs. 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,96; P = 0,011).
   • No se observó diferencia en la mediana de SG entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95%, 0,82–1,16).
   • Un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado suspendió el tratamiento debido a efectos tóxicos.

Combinación de inhibidores de la transducción de señales

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multicéntrico (COMBI-AD[NCT01682083]), los pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC con mutaciones V600E o V600K en BRAF sometidos a linfadenectomía completa se asignaron al azar (1:1) para recibir dabrafenib y trametinib, o dos comprimidos de placebo idénticos.[22][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización y que tenían un puntaje de EF de ECOG superior a 1. El dabrafenib se administró en dosis de 150 mg 2 veces al día y el trametinib se administró en dosis de 2 mg 1 vez al día (terapia combinada) durante 12 meses si no se presentaba recidiva, efectos tóxicos inaceptables o muerte. Se asignó al azar a 870 pacientes (438 a la terapia combinada y 432 a placebo). Se equilibraron las características iniciales. La mayoría de los pacientes (91 %) albergaban la mutación V600E en comparación con 9 % que albergaban la mutación V600K. La mayoría de los pacientes (92 %) tenían un puntaje de EF de ECOG de 0.
   • En la fecha límite de los datos para el análisis primario, el seguimiento mínimo fue de 2,5 años (mediana, 2,8 años) y todos los pacientes habían completado el tratamiento del ensayo. Se notificó recidiva de la enfermedad en 163 de 438 pacientes (37 %) que recibieron la terapia combinada y en 247 de 432 pacientes (57 %) que recibieron el placebo (CRI de la SSR, 0,47; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001). La mediana de SSR no se había alcanzado en el grupo de combinación (IC 95 %, 44,5–no alcanzada) y fue de 16,6 meses (IC 95 %, 12,7–22,1) en el grupo de placebo. El CRIde muerte fue de 0,57; IC 95 %, 0,42–0,79; P = 0,0006. Este resultado no alcanzó el límite de significación estadística interino especificado en el protocolo (P = 0,000019).
   • En el grupo de terapia combinada, 26 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia; 38 %, necesitaron reducción de la dosis; y 66 %, necesitaron interrupción de la dosis. En el grupo de placebo, 3 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia; 3 % necesitaron reducción de la dosis; y 15 %, necesitaron interrupción de la dosis. Se presentaron EA graves en 36 % de los pacientes sometidos a terapia combinada versus 10 % de los pacientes del grupo de placebo. Se notificó una muerte por neumonía en el grupo de terapia combinada.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

1. Participación en ensayos de inmunoterapias combinadas, incluso con vacunas.
2. Participación en ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, en c-KIT.
3. Terapias intralesionales.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998. [PUBMED Abstract]
7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
8. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Abstract]
9. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
10. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
12. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Abstract]
13. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
14. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
15. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Abstract]
16. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
17. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
18. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 375 (19): 1845-1855, 2016. [PUBMED Abstract]
19. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1824-1835, 2017. [PUBMED Abstract]
20. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 378 (19): 1789-1801, 2018. [PUBMED Abstract]
21. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015. [PUBMED Abstract]
22. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1813-1823, 2017. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

En esta sección

• Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
  • Terapia intralesional
  • Inmunoterapia
  • Inhibidores de la transducción de señales
  • Quimioterapia
  • Terapia paliativa local
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

Las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante son las siguientes:

1. Terapia intralesional.
   1. Talimogén laherparepvec (T-VEC).
2. Inmunoterapia.
   1. Inhibidores de puntos de control.
      • Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1).
        • Pembrolizumab.
        • Nivolumab.
      • Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4).
        • Ipilimumab.
   2. Dosis altas de interleucina-2 (IL-2).
   3. Inmunomodulación dual.
   4. Inhibición doble de puntos de control.
      • Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1.
3. Inhibidores de la transducción de señales.
   1. Inhibidores de BRAF (homólogo B1 del oncogén vírico del sarcoma murino v-raf) (en pacientes con una mutación V600 en BRAF).
      • Vemurafenib.
      • Dabrafenib.
   2. Inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK).
      • Trametinib.
      • Cobimetinib.
   3. Inhibidores de KIT.
      • Inhibidores de múltiples cinasas.
        • Sorafenib.
   4. Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.
      • Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK.
        • Dabrafenib y trametinib.
        • Vemurafenib y cobimetinib.
4. Quimioterapia.
5. Terapia paliativa local.

Hay dos abordajes (inhibición de puntos de control y modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos, MAPK) que han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados. La monoterapia de anticuerpos contra PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) demostró mejores resultados de eficacia y mejores perfiles de inocuidad cuando se comparó con el tratamiento en monoterapia de un anticuerpo contra CTLA-4 (ipilimumab) o una quimioterapia elegida por el investigador. La combinación inmunoterapéutica de anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 (nivolumab e ipilimumab) también prolonga la SSP y la SG en comparación con el ipilimumab; sin embargo, la combinación produce efectos tóxicos graves.

Se alienta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión por la rápida formulación de nuevos fármacos o combinaciones terapéuticas y porque hay preguntas pendientes por resolver. Los ensayos clínicos abordan los siguientes aspectos:

• Dosis óptimas de inmunoterapia combinada para disminuir los efectos tóxicos y preservar la eficacia.
• Métodos para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán con la inmunoterapia combinada versus la monoterapia.
• Función de la expresión de PD-L1 como biomarcador de eficacia.
• Función de la terapia de mantenimiento.
• Importancia de la secuenciación de terapias, como inmunoterapia y terapia dirigida.

Terapia intralesional

Talimogén laherparepvec

El talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus de herpes simple de tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente para su uso en terapia oncolítica, se aprobó como inyección intralesional local en pacientes con lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en el caso de un melanoma recidivante después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La liberación de antígenos junto con el GM-CSF derivado del virus tal vez induzca una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo de acción exacto.

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el T-VEC a partir de datos que demostraron reducción del tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó mejora de la SG, efecto en las metástasis viscerales ni mejora de la calidad de vida.

Datos probatorios (T-VEC):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato multicéntrico (NCT00769704), 436 pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 a recibir T-VEC intralesional o GM-CSF subcutáneo durante por lo menos 6 meses o hasta que desaparecieran las lesiones que se podían inyectar.[1][Grado de comprobación: 1iiDiv] Los pacientes aptos para participar tenían melanomas en estadios IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] de >6 meses) según la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis hepáticas, el estadio de la enfermedad y el tratamiento sistémico no adyuvante previo.
   • La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22–94 años); 70 % de los pacientes tenían un puntaje inicial de 0 para el estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30 % tenían una enfermedad en estadio III y 70 % una enfermedad en estadio IV (27 % M1a, 21 % M1b y 22 % M1c). De los pacientes, 53 % habían recibido tratamiento anterior para el melanoma.
   • Solo la primera dosis se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp)/ml hasta un máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores se administraron con 8 ufp/ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas combinadas, y se determinó el volumen inyectado según el tamaño de cada lesión. No se permitieron inyecciones en lesiones viscerales.
   • De los pacientes tratados con T-VEC, 16 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 12,0–20,5) tuvieron una TRD versus 2 % (IC 95 %, 0–4,5) de los pacientes tratados con GM-CSF. El análisis de subgrupos indica que las diferencias en las TRD entre T-VEC y GM-CSF son más altas para los pacientes con enfermedad en estadio temprano y enfermedad sin tratamiento previo. Las TRD de los pacientes del grupo de T-VEC en comparación con los pacientes del grupo de GM-CSF, según el estadio de la enfermedad fueron las siguientes; 33 % versus 0 %, para la enfermedad en estadios IIIB y IIIC; 16 versus 2 %, para la enfermedad en estadio IV M1a; 3 versus 4 %, para la enfermedad en estadio IV M1b; y 8 versus 3 %, para la enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o GM-CSF como terapia de primera línea tuvieron una TRD de 24 versus 0 %; sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento como terapia de segunda línea o posterior tuvieron una TRD de 10 versus 4 %.
   • La mediana de duración de la exposición a T-VEC fue de 23 semanas (5,3 meses); 26 pacientes estuvieron expuestos durante más de 1 año. Los efectos adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50 %), escalofríos (49 %), pirexia (43 %), náuseas (36 %), enfermedad parecida a la gripe (30 %) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos tóxicos de T-VEC fue de 4 versus 2 % en el grupo de GM-CSF. De las 10 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas a PD-1, salmonelosis o infarto de miocardio; ninguna se consideró relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.

Precauciones: el T-VEC es un VHS vivo atenuado que puede causar una infección herpética diseminada potencialmente mortal. Es de uso contraindicado para pacientes con inmunodeficiencia o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con las lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar para la preparación, administración y manejo de este producto.

En la ficha técnica de la FDA en inglés se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos control

Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 y el ligando de la proteína de muerte programada 1

La vía PD-1 es una vía inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La inhibición de esta vía produce activación y expansión de células T y aumenta sus funciones efectoras. La PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. La FDA aprobó dos anticuerpos contra PD-1, pembrolizumab y nivolumab, a partir de mejoras en la SG observadas en ensayos aleatorizados.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. En un estudio se asignó al azar a 173 pacientes (de melanoma irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab, que expresaban una mutación V600 en BRAF, y había recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF) para recibir una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de efectos adversos inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
   • La mediana de edad fue de 61 años; 60 % eran hombres, 67 % tenía un puntaje del EF de ECOG de 0 y 33 % tenía un puntaje de EF de ECOG de 1. De los pacientes, 18 % tenían tumores con una mutación V600 en BRAF, 39 % tenían concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64 % presentaban enfermedad M1c, 9 % tenían metástasis encefálicas y 72 % se habían sometido a dos o más tratamientos para una enfermedad avanzada. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta general (TRG), según los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[2][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La TRG determinada por una revisión central independiente fue de 26 % (IC 95 %, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg: 1 RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes se siguieron por lo menos durante 6 meses. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas duraderas de 1,4+ a 8,5+ meses.
   • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26 %): 20 respuestas en 76 pacientes. Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
   • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.
   El pembrolizumab se suspendió por EA en 7 % de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3 % de los EA se relacionaban con el fármaco. Los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg fueron los siguientes:
   • Fatiga (33 vs. 37 %).
   • Prurito (23 vs. 19 %).
   • Exantema (18 vs. 18 %).
   Otros EA frecuentes fueron tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA graves más frecuentes que se presentaron en más de 2 % de 411 pacientes tratados con pembrolizumab fueron insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EA inmunitarios graves y de importancia clínica fueron neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.
   En la ficha técnica de la FDA en inglés, se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
2. Pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico internacional (KEYNOTE 006 [NCT01866319]) 834 pacientes con melanoma metastásico se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1 a recibir pembrolizumab (10 mg/kg intravenosos cada 2 o 3 semanas) o 4 ciclos de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas).[3] Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG (0 vs. 1), el tipo de terapia (primera línea vs. segunda línea) y la expresión de PD-L1 (presente vs. ausente). Los criterios principales de valoración fueron la SSP y la SG.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
   Cerca de 66 % de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para melanoma en estadio avanzado. Se encontraron mutaciones V600 en BRAF en 36 % de los pacientes y, de ellos, casi 50 % habían recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones V600 en BRAF con concentraciones altas de LDH ni enfermedad sintomática o de progresión rápida que no habían recibido terapia anti-BRAF (que podría proporcionar un beneficio clínico rápido). Se observó PD-L1 en las muestras de tejido de casi 80 % de los pacientes.
   • En el momento del segundo análisis interino, los resultados de SG excedieron el límite de eficacia predefinido: los dos grupos de pembrolizumab presentaron resultados de SG superiores a los del grupo de ipilimumab con un nivel α unilateral predefinido de 0,005. El Data and Monitoring Safety Board (DMSB) recomendó que los resultados del estudio se desenmascararan y que se permitiera la administración pembrolizumab a los pacientes con progresión de la enfermedad en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del seguimiento en el momento del segundo análisis interino fue de 12 meses para todos los pacientes; se presentaron 289 defunciones. En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana de SG.
   • Los cálculos de supervivencia a 1 año fueron de 74 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas (cociente de riesgos instantáneos [CRI]de muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC 95 %, 0,47–0,83; P < 0,0005); de 68 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas (CRIde muerte en comparación con quienes recibieron ipilimumab, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,90; P = 0,0036), y de 58 % para los pacientes tratados con ipilimumab
   • Se observó un beneficio en todos los subgrupos, con excepción de los pacientes con tumores que no tenían PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18 % de los pacientes) y el IC fue amplio, no es posible extraer conclusiones definitivas de este estudio.
   • Los EA de grados 3 a 5 que se piensa están relacionados con un fármaco del estudio fueron de 13 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 10 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 20 % para ipilimumab. Las tasas de interrupción de la administración de uno de los fármacos en estudio como resultado de toxicidad fueron de 4 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 7 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 9 % para ipilimumab. La única muerte del grupo de ipilimumab fue consecuencia de un paro cardíaco causado por desequilibrios metabólicos relacionados con una diarrea inducida por ipilimumab en un paciente con diabetes mellitus de tipo 2.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se basó en un análisis interino no comparativo planificado que se hizo con los primeros 120 pacientes que recibieron nivolumab y se habían sometido a por lo menos 6 meses de seguimiento en el marco del ensayo multicéntrico sin anonimato CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que los pacientes se asignaron al azar (2:1) a nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o una quimioterapia elegida por el investigador (dacarbazina 1000 mg/m2intravenosa cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva de 6] con paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas).[Ficha técnica de la FDA, en inglés][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para participar los pacientes debían tener un melanoma irresecable o metastásico que progresó después del tratamiento con ipilimumab o con un inhibidor de BRAF (si presentaban una mutación V600 en BRAF). Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de EA inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
   • La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65 % de los pacientes eran hombres y en 58 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0. Asimismo, 22 % de los pacientes presentaban una mutación V600 en BRAF; 76 % presentaban enfermedad M1c; 56 % tenían una concentración elevada de LDH; 18 % tenían antecedentes de metástasis encefálicas y 68 % se habían sometido a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
   • La TRG y la SG fueron los criterios principales de valoración. La TRG fue de 32 % (IC 95 %, 23–41) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 en una revisión central independiente. De los 38 pacientes que presentaron respuestas, 33 (87 %) tenían respuestas duraderas de 2,6+ a 10,0+ meses.
   • Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
   • El análisis de inocuidad se hizo con 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido a EA en 9 % de los pacientes. Se produjeron EA graves en 41 % de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42 % de los pacientes. Los efectos adversos más comunes fueron exantema, tos, infección en las vías respiratorias superiores y edema periférico. Otros efectos adversos importantes incluyeron arritmia ventricular, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.
   En la ficha técnica de la FDA se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble con 418 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, sin mutación en BRAF, se asignaron al azar (1:1) a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) y un placebo idéntico a dacarbazina (cada 3 semanas) o dacarbazina (1000 mg/m2 cada 3 semanas con un placebo idéntico a nivolumab cada 2 semanas). El criterio principal de valoración fue la SG.[4][Grado de comprobación: 1iA ] El ensayo se llevó a cabo en 80 centros de Europa, Israel, Australia, Canadá y América del Sur, en países en los que la dacarbazina ha sido el tratamiento estándar de primera línea para pacientes sin una mutación en BRAF.
   • Durante la evaluación de inocuidad, el DMSB indicó una posible diferencia en la SG. El 10 de junio de 2014, se revisó un informe abreviado de un bloqueo provisional no planificado de la base de datos en el que se observó una diferencia significativa de la SG en favor de nivolumab. El DMSB recomendó que se desenmascarara la asignación del estudio y que se permitiera la administración de nivolumab a los pacientes que recibían dacarbazina. El tamaño de la muestra previsto era de alrededor de 410 pacientes; se alcanzaron a inscribir 418 pacientes.
   • En los resultados de la parte del estudio que se hizo con enmascaramiento doble antes de la modificación que permitió el cambio de tratamiento, se observó que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y que la SG fue de 10,8 meses (IC 95 %, 9,3–12,1) en el grupo de dacarbazina. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9 % (IC 95 %, 65,5–78,9) en el grupo nivolumab y de 42,1 % (IC 95 %, 33,0–50,9) en el grupo de dacarbazina. El CRIde muerte fue de 0,42; IC 99,79 %, 0,25-0,73; P < 0,001).
   • Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9 %), prurito (17 %), náuseas (16,5 %) y diarrea (16 %). En el grupo nivolumab, 6,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento del estudio debido a EA, en comparación con 11,7 % de los pacientes en el grupo de dacarbazina. Los EA con un posible origen inmunitario fueron de tipo gastrointestinal, hepático, pulmonar, renal, endocrino y dermatológico; sin embargo, la mayoría de estos se resolvieron al retrasar el tratamiento del estudio, administrar glucocorticoides o ambas estrategias, según las directrices de administración del nivolumab. No se notificaron muertes por EA farmacológicos en ninguno de los grupos.
3. Cambio en el régimen de dosificación de nivolumab para el melanoma metastásico.
   • En un análisis poblacional de repuesta farmacocinética y de respuesta en función de la dosis de exposición, una dosis fija de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas se consideró equivalente al régimen de dosis de 3 mg/kg desde el punto de vista farmacocinético. La inocuidad y eficacia clínica de las dos dosis fueron similares para diferentes pesos corporales y tipos de tumor (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales).[5]
   • El régimen de dosificación aprobado por la FDA para la monoterapia cambió de 3 mg/kg a 240 mg intravenosos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o cuando se presenten efectos tóxicos intolerables. El régimen de dosificación de 1 mg/kg intravenosos de nivolumab combinado con ipilimumab no cambia hasta que se completa la terapia con ipilimumab; en ese momento, el régimen cambia a una dosis de 240 mg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presenten efectos tóxicos intolerables.

Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico

Ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

Se demostró el beneficio clínico del ipilimumab para prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la FDA lo aprobó en 2011. Los resultados de dos ensayos aleatorizados prospectivos internacionales en los que participaron pacientes con tratamiento previo o sin este, también respaldan la administración de ipilimumab.[6,7]

Datos probatorios (ipilimumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado multinacional con enmascaramiento doble de 3 grupos (3:1:1) y doble placebo, participaron 676 pacientes ya tratados que tenían una enfermedad irresecable en estadios III o IV que expresaba HLA-A*0201. Se asignó al azar a 403 pacientes para recibir ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) con una vacuna peptídica de glicoproteína 100 (gp100). De los participantes, 137 pacientes recibieron ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) y 136 pacientes recibieron la vacuna de gp100. Los pacientes se estratificaron según el estado de metástasis al inicio y el antecedente de tratamiento con IL-2. Al inicio, 82 pacientes tenían metástasis encefálicas.[7][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab solo, de 10,1 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab con la vacuna de gp100 y de 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab con la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).
   • Después de 1 año, se observó en un análisis que seguían vivos 25 % de los pacientes que solo recibieron la vacuna, en comparación con 44 % de los pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia y 45 % los que recibieron ipilimumab con la vacuna.
   • Se presentaron EA inmunitarios graves de grados 3 o 4 en 10 a 15 % de los pacientes tratados con ipilimumab. Los EA inmunitarios graves más frecuentes fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos efectos exigieron la interrupción de la terapia y la administración de antiinflamatorios, como corticoesteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral α).
   • Se notificaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1 %) y 7 muertes relacionadas con EA inmunitarios graves.
2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional multicéntrico, 502 pacientes no tratados antes para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ipilimumab (10 mg/kg) con dacarbazina (850 mg/m2) o placebo con dacarbazina (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de dacarbazina sola cada 3 semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de la dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la supervivencia. Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG y el estadio metastásico. Alrededor de 70 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0 y el resto, de 1. Cerca de 55 % de los pacientes presentaba enfermedad en estadio M1c.[6][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab y dacarbazina versus 9,1 meses (IC 95 % 7,8–10,5) para el grupo de placebo y dacarbazina. Las tasas de supervivencia en el grupo de ipilimumab y dacarbazina fueron de 47,3 % a 1 año, 28,5 % a 2 años, y 20,8 % a 3 años (CRIde muerte, 0,72; P < 0,001); y en el grupo de placebo y dacarbazina, las tasas fueron de 36,3 % a 1 año, 17,9 % a 2 años, y 12,2 % a 3 años.
   • En este estudio, los EA farmacológicos más frecuentes fueron de tipo inmunitario. Se observaron EA inmunitarios graves de grado 3 o 4 en 38,1 % de los pacientes tratados con ipilimumab y dacarbazina versus 4,4 % de los pacientes tratados con placebo y dacarbazina; los efectos más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.
   • No se notificaron muertes relacionadas con los fármacos.

Médicos y pacientes deben tener en cuenta que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluso con posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía del fabricante para el tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas.[8]

Dosis altas de interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 a partir de RC duraderas de 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen dosis altas de IL-2 con otros tipos de tratamientos repetidos, o en los que se evalúe el efecto relativo en la SG.

Datos probatorios (dosis altas de IL-2):

1. Las siguientes conclusiones se obtuvieron a partir de un análisis conjunto de 270 pacientes en 8 ensayos mono o multiinstitucionales realizados entre 1985 y 1993 en 22 instituciones:
   • La tasa de RC para las dosis altas de IL-2 es de 6 a 7 %.[9]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de por lo menos 7 años para los sobrevivientes, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de por lo menos 59 meses.[10]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área de investigación activa.

Inmunomodulación dual

La células T expresan al mismo tiempo varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que el bloqueo simultáneo de dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, quizá es más eficaz que el bloqueo de un solo receptor.[11] Esto condujo a un ensayo de fase III (NCT01844505) en el que se comparó la administración en monoterapia de cada fármaco con la administración combinada.

Inhibición doble de puntos de control

Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1

Datos probatorios (ipilimumab y nivolumab):

1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble internacional (CheckMate 067), 945 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV no tratado antes se asignaron al azar en una proporción 1:1:1 a los siguientes tratamientos:
   • Grupo 1: nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas y placebo.
   • Grupo 2: nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego, nivolumab 3 mg cada 2 semanas.
   • Grupo 3: ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis y placebo.
   La SSP y SG fueron los criterios principales de valoración. El estudio se potenció para comparar la combinación de nivolumab con ipilimumab y la monoterapia de ipilimumab o para comparar ambas monoterapias; el estudio no se potenció para comparar la combinación de ipilimumab con nivolumab y la monoterapia de nivolumab.
   Los pacientes se estratificaron según la expresión tumoral de PD-L1 evaluada en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (resultado positivo vs. negativo o indeterminado), el estado de mutación en BRAF (mutación V600 vs. tipo natural) y el estadio del American Joint Committee on Cancer.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. Al inicio del estudio 74 % de los pacientes tenía una puntuación de EF de ECOG de 0; 36 % tenía una concentración alta de LDH; 31,5 % presentaba una mutación en BRAF y 58 % tenía una enfermedad en estadio M1c. Una minoría de los pacientes (23,6 %) tenía un tumor con expresión de PD-L1.
   2. El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SSP se realizó después de por lo menos 9 meses de seguimiento. El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSP significativamente más prolongada que el tratamiento con ipilimumab solo. Los resultados fueron uniformes entre los factores de estratificación predefinidos. La mediana de la SSP fue de 6,9 meses (IC 95 %, 4,3–9,5) con nivolumab; de 11,5 meses (IC 95 %, 8,9–16,7) con nivolumab e ipilimumab; y de 2,9 meses (IC 95 %, 2,8–3,4) con ipilimumab.
   3. El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SG se realizó después de 28 meses. Después de que se notificaron 467 defunciones la tasa de SG fue de 59 % en el grupo de nivolumab, de 64 % en el grupo de tratamiento combinado y de 45 % en el grupo de ipilimumab (CRIde muerte para la combinación vs. ipilimumab, 0,55 [IC 98 %, 0,42–0,72; P< 0,001]; CRIde muertepara nivolumab vs. ipilimumab, 0,63 [IC 98 %, 0,48-0,81; P< 0,001])[13]
   4. En un análisis descriptivo realizado después de un seguimiento mínimo de 36 meses, se encontraron los siguientes datos:
      • Las tasas de SG fueron de 52 % en el grupo de nivolumab, 58 % en el grupo de tratamiento combinado y de 34 % en el grupo de ipilimumab.
      • En el grupo de tratamiento combinado no se alcanzó la mediana de SG (IC 95 %, 38,2 meses–no alcanzada). La mediana de SG en los grupos de monoterapia con nivolumab o ipilimumab fue de 37,6 meses (IC 95 %, 29,1–no alcanzada) y 19,9 meses (IC 95 %, 16,9–24,6), respectivamente.
      • El CRIde muerte para la combinación versus ipilimumab fue de 0,55 (IC 99,5 %, 0,45–0,69; P < 0,001); para nivolumab versus ipilimumab, el CRI fue de 0,65 (IC 99,5 %, 0,53–0,80; P < 0,001).
   5. El grupo de tratamiento combinado presentó el mayor número de EA y necesitó someterse a una vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3 % de los pacientes del grupo de nivolumab, 27,3 % de los pacientes del grupo de ipilimumab y 55 % de los pacientes del grupo tratamiento combinado. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad en los dos grupos de monoterapia: 49 % con nivolumab y 65 % con ipilimumab. La razón más frecuente para la interrupción del tratamiento en el grupo de tratamiento combinado fueron los efectos tóxicos (38 %).
   6. Se notificaron 4 defunciones relacionadas con el tratamiento debidas a las siguientes causas: neutropenia (grupo de nivolumab), perforación del colon (grupo de ipilimumab), necrosis hepática y miocarditis autoinmunitaria (combinación de ipilimumab y nivolumab).
   7. El análisis de la relación entre la expresión de PD-L1 y la SG a 3 años indicó que el grado de expresión solo es un biomarcador muy deficiente para predecir la SG.

Inhibidores de la transducción de señales

Hasta la fecha los estudios indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), en monoterapia o tratamiento combinado quizás tengan un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no lo curen.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa la inhibición selectiva de la cinasa BRAF y fue aprobado por la FDA en 2011 para usarlo en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que expresan la mutación V600E en BRAF.

No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF a veces estimulan, en lugar de inhibir, la vía MAPK en células tumorales con BRAF de tipo natural o que tienen mutaciones ubicadas secuencia arriba en el gen RAS.[14-17]

Datos probatorios (vemurafenib):

1. Pacientes sin tratamiento previo. La aprobación del vemurafenib se respaldó con los resultados de un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que 2107 pacientes con melanoma en estadios IIIC o IV no tratado antes se sometieron a la prueba Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test y se detectó la mutación V600 en BRAF en 675 pacientes.[18] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces al día) o dacarbazina (1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Los criterios principales de valoración fueron las tasas de SG y de SSP. En el análisis interino programado, el DMSB determinó que ambos criterios de valoración (SG y SSP) cumplieron con los requisitos predefinidos para la significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera el cambio de tratamiento para que los pacientes asignados a dacarbazina recibieran vemurafenib.[18][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
   • Se evaluó la SG de 675 pacientes y se concluyó que la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de dacarbazina aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares por lo que no permitían trazar las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.
   • El CRIde muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95 %, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib y en cada subgrupo predefinido por características específicas, por ejemplo, edad, sexo, EF de ECOG, estadio tumoral, LDH y región geográfica.
   • El CRI de progresión tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95 %, 0,20–0,33; P < 0,001). El cálculo de la mediana de SSP fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de dacarbazina.
   • De todos los pacientes, 20 presentaban mutaciones diferentes a V600E en BRAF: 19, V600K en BRAF y 1, V600D en BRAF. De los pacientes que tenían la mutación V600K en BRAF, 4 respondieron al vemurafenib.
   • Los EA exigieron la modificación o la interrupción de la dosis en 38 % de los pacientes que recibieron vemurafenib y en 16 % de los que recibieron dacarbazina. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas, artralgia y fatiga. En 18 % de los pacientes se presentaron casos de carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos, que se trataron con resección simple. Los EA más comunes con la dacarbazina fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
2. Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a 132 pacientes con mutaciones V600E en BRAF o V600K en BRAF para que recibieran 960 mg de vemurafenib por vía oral 2 veces al día. De los pacientes inscritos, 61 % presentó enfermedad en estadio M1c y 49 % tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes habían recibido uno o más tratamientos previos para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Un comité de revisión independiente notificó una tasa de respuesta de 53 % (IC 95 %, 44–62); 8 pacientes (6 %) alcanzaron una RC.
   • Según la evaluación del comité de revisión independiente, la duración media de la respuesta fue de 6,7 meses (IC 95 %, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las 6 semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta después de recibir 6 meses de tratamiento.

Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF; la FDA lo aprobó en 2013 para su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen una mutación V600E en BRAF detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural porque los experimentos in vitro indican que a veces se presenta una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que causa promoción tumoral.

Datos probatorios (dabrafenib):

1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la dacarbazina. Un grupo de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV y mutaciones V600E en BRAF se asignó al azar en una proporción de 3:1 (150 mg de dabrafenib por vía oral 2 veces a día o 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Se permitió la participación de pacientes con el antecedente de tratamiento con IL-2 para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio principal de valoración fue la SSP; un comité de revisión enmascarada independiente permitió el cruce de la asignación para los pacientes con progresión de la enfermedad.[20][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • En el análisis con 126 episodios, el CRI de la SSP fue de 0,30 (IC 95 %, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSP fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para la dacarbazina. La mediana de duración del seguimiento y el diseño cruzado limitan los datos de SG. La tasa de RP fue de 47 % y la tasa de RC fue de 3 % en los pacientes que recibieron dabrafenib versus una tasa de RP de 5 % y una tasa de RC de 2 % en los que recibieron dacarbazina.
   • Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron las complicaciones cutáneas (es decir, hiperqueratosis, papilomas y eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentaron casos de CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en 4 pacientes, micosis fungoide en 1 paciente y casos nuevos de melanoma en 2 pacientes.

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. En los datos preclínicos se indica que los inhibidores de MEK pueden impedir la proliferación e inducir la destrucción celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.

Datos probatorios (trametinib):

1. En un estudio un grupo de 1022 pacientes se sometió a detección de mutaciones en BRAF y se identificaron 322 pacientes aptos para participar (281 con una mutación V600E en BRAF, 40 con una mutación V600K en BRAF y 1 con ambas mutaciones).[21] Se permitió el antecedente de un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico); aunque no se permitió el antecedente de tratamiento con inhibidores de BRAF o MEK. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía intravenosa (1000 mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas). Se permitió que los pacientes asignados al azar a quimioterapia cambiaran al otro tratamiento; por lo tanto, el criterio principal de valoración fue la SSP.
   • La SSP evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en el grupo de trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSP o muerte, 0,45; IC 95 %, 0,33–0,63; P < 0,001). Se obtuvieron resultados similares en una revisión radiológica con enmascaramiento del grupo de tratamiento. No se ha alcanzado la mediana de SG.
   • Se presentaron EA que condujeron a la interrupción de la dosis en 35 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 22 % de los pacientes del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA que condujeron a la reducción de la dosis en 27 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 10 % de los pacientes del grupo de quimioterapia.
   • Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. Se presentaron EA graves, aunque poco frecuentes, relacionados con el trametinib como cardiomiopatía (7 %), enfermedad pulmonar intersticial (2,4 %), retinopatía serosa central (<1 %) y oclusión venosa retiniana (<1 %). Durante el estudio no se observaron CCE cutáneos. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

Cobimetinib

El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1, fue aprobado por la FDA en 2015 para usarlo en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[22-24] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.

Inhibidores de múltiples cinasas

Sorafenib

El sorafenib es un inhibidor de múltiples cinasas que bloquea la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y la vía Raf/MEK/ERK.

Este fármaco en monoterapia tuvo una acción mínima para el tratamiento del melanoma. En dos ensayos aleatorizados grandes controlados con placebo y multicéntricos se estudió la combinación quimioterapéutica de carboplatino y paclitaxel con sorafenib y sin este. En los resultados no se observó mejora con el uso del sorafenib como tratamiento de primera o de segunda línea en comparación con la quimioterapia.[20,25]

Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales

La resistencia secundaria a la monoterapia con un inhibidor de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF a veces se relaciona con la reactivación de la vía MAPK. En consecuencia, las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que bloquean varios sitios de la misma vía o vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin entrecruzamiento, 423 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes con mutaciones V600E o V600K en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de dabrafenib (150 mg oral 2 veces al día) y trametinib (2 mg oral una vez al día), o de dabrafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. El protocolo incluyó un análisis interino predefinido de la SG en el momento del análisis del criterio principal de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF.[26][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La mediana de SSP fue de 9,3 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El de muerte o progresión fue de 0,75 (IC 95 %, 0,57–0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis final de la SG se encontró una mediana de SSP de 11,0 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El CRI de SSP o muerte fue de 0,67 (IC 95 %, 0,53–0,84; P = 0,0004; no ajustado para cada prueba).[27]
   • Se llevó a cabo el análisis predefinido final de la SG cuando se presentaron 70 % de los episodios. La mediana de la SG fue de 25,1 meses en el grupo de dabrafenib y trametinib (66 % de los episodios) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib y placebo (76 % de los episodios). El CRI fue de 0,71 (IC 95 %, 0,55–0,92; P = 0,01).
   • Se notificó la interrupción permanente de los fármacos del estudio en 9 % de los pacientes del grupo de la combinación y en 5 % de los pacientes que recibieron dabrafenib solo.
   • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en ambos grupos: 35 % para la combinación y 37 % para el dabrafenib solo. Se presentó pirexia, que fue más frecuente en el grupo de combinación y se trató de inmediato con un cese temporal del fármaco en cualquiera de los grupos; es posible que el uso de glucocorticoides profilácticos prevenga los episodios recidivantes de esta complicación. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional sin enmascaramiento de fase III, 704 pacientes de melanoma metastásico no tratados antes que tenían una mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir las dosis estándar de la combinación de dabrafenib y trametinib, o vemurafenib solo como terapia de primera línea. El criterio principal de valoración fue la SG.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se planificó un análisis interino de la SG cuando se presentaran 202 de los 288 episodios finales. Según el protocolo, el DMSB utilizó los límites de eficacia ajustados para los episodios reales (222) (P bilateral < 0,0214 para la eficacia y P> 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB recomendó la interrupción del estudio para la evaluación de eficacia, y el análisis interino se convirtió en el análisis final de la SG. Se redactó una enmienda del protocolo para permitir el cambio de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
   • Se notificaron 100 defunciones (28 %) en el grupo de combinación y 122 defunciones (35 %) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,53–0,89; P= 0,005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se alcanzó en el grupo de tratamiento combinado.

Vemurafenib y cobimetinib

Datos probatorios (vemurafenib y cobimetinib):

1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III, 495 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes que tenían la mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces al día) y cobimetinib (60 mg por vía oral una vez al día durante 21 días, seguido de 7 días de descanso) o vemurafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de tratamiento en el momento del análisis de SSP. Los pacientes se estratificaron según el estadio y la región geográfica. Se predefinieron dos análisis interinos de la SG, el primero en el momento del análisis del criterio principal de valoración.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La mediana de SSP fue de 9,9 meses para la combinación versus 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib y placebo. El CRIde muerte o progresión fue de 0,51 (IC 95 %, 0,39–0,68; P = 001).
   • El primer análisis interino de la SG fue preliminar por los pocos episodios en ambos grupos; por lo tanto, no se alcanzó la mediana de supervivencia en ninguno de los grupos de estudio.
   • La tasa de retirada del tratamiento por efectos adversos fue similar en los grupos: tasa de 13 % en el grupo de combinación y tasa de 12 % en el grupo de vemurafenib solo. Se notificaron 6 muertes por EA en el grupo de combinación y 3 muertes por EA en el grupo de vemurafenib solo.
   • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en los grupos: tasa de 62 % en el grupo de combinación y tasa de 58 % en el grupo de vemurafenib solo. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de retina, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK.

Quimioterapia

La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las TRG. En ensayos de fase III se indicó una TRG de 10 a 20 % y se observaron escasas RC. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[6,18,30-32] La dacarbazina tuvo un efecto inferior para la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico no tratado antes.

La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza la misma porción activa que la dacarbazina, tuvo un efecto similar a la dacarbazina (por vía intravenosa) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[31]

La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de 10 a 20 %.[30,33-35] Con frecuencia, las respuestas son transitorias y duran de 3 a 6 meses, aunque a veces se presentan remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una RC.[33,35]

En un ensayo aleatorizado se comparó dacarbazina por vía intravenosa con temozolomida oral; la SG fue de 6,4 meses para la dacarbazina versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,92–1,52). Si bien estos datos se indicó similaridad entre la dacarbazina y la temozolomida, no se observó beneficio en la supervivencia con ninguno de los fármacos; por lo tanto, esta similaridad no llevó a que la FDA aprobara la temozolomida.[31][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo multicéntrico EORTC-18032 [NCT00101218] de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 859 pacientes se asignaron al azar para comparar un programa prolongado y de aumento gradual de la dosis de temozolomida. No se observaron mejoras en la SG ni la SSP en el grupo de temozolomida, este programa de dosis causó más efectos tóxicos que la dosis estándar de dacarbazina en monoterapia.[36][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico no tratado (que llevaron a que la FDA aprobara el vemurafenib [18] y el ipilimumab [6]) se usó la dacarbazina para el grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos independientes, se demostró una SG superior para el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) y el ipilimumab, en comparación con la dacarbazina.

Otros fármacos que producen un efecto modesto cuando se usan en monoterapia son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[33,34]

Se probaron regímenes combinados que incorporan quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[37,38] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno,[39-41] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [9,10,37,42-45] pero no demuestran mejoras en la SG.

Tampoco se notificó un efecto en la SG en los datos publicados de un metanálisis con 18 ensayos aleatorizados (15 con información de supervivencia) de comparación de quimioterapia y bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón solo o con IL-2).[46][Grado de comprobación:1iiA]

Terapia paliativa local

Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[43-45]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa en ocasiones alivia los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia sirve para aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[47,48]

• Metástasis encefálicas múltiples.
• Metástasis óseas.
• Compresión de la médula espinal.

No es claro el programa de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis óseas o medulares, pero los programas con dosis altas por fracción a veces se usan para contrarrestar la resistencia tumoral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

1. Inmunoterapia en monoterapia o inmunomodulación combinada.
2. Terapia dirigida en monoterapia o combinada.
   1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), inhibidores de CDK (cinasa dependiente de ciclina) e inhibidores de BRAF y MEK.
   2. Antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular parece vincularse con la resistencia a los inhibidores de BRAF.[49]
   3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de pacientes con melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de pacientes con melanoma, se encuentran mutaciones activadoras en NRAS (homólogo del oncogén vírico RAS [v-ras] del neuroblastoma) (15–20 %), en c-KIT (28–39 % de los melanomas de la piel con lesión solar crónica o melanomas acrales y mucosos) y en CDK4 (gen de la cinasa dependiente de ciclina 4) (<5 %); por el contrario, a menudo se encuentra una mutación en GNAQ en los melanomas uveales. Se estudian en ensayos clínicos el uso de fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones.
3. Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
4. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncolíticos).
5. Resección quirúrgica completa de toda enfermedad identificable versus el tratamiento médico más eficaz.
6. Perfusión de un miembro aislado para el melanoma irresecable en las extremidades.
7. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33 (25): 2780-8, 2015. [PUBMED Abstract]
2. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al.: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384 (9948): 1109-17, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Robert C, Schachter J, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 372 (26): 2521-32, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372 (4): 320-30, 2015. [PUBMED Abstract]
5. Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al.: Assessment of nivolumab benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing regimen in patients with advanced tumors. Ann Oncol 28 (8): 2002-2008, 2017. [PUBMED Abstract]
6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011. [PUBMED Abstract]
7. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010. [PUBMED Abstract]
8. Yervoy (Ipilimumab): Serious and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions [Medication Guide]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Available online. Notificación de salidaLast accessed January 31, 2019.
9. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999. [PUBMED Abstract]
10. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000. [PUBMED Abstract]
11. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 372 (21): 2006-17, 2015. [PUBMED Abstract]
12. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017. [PUBMED Abstract]
14. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al.: Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell 140 (2): 209-21, 2010. [PUBMED Abstract]
15. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al.: RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature 464 (7287): 431-5, 2010. [PUBMED Abstract]
16. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al.: RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 464 (7287): 427-30, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Su F, Viros A, Milagre C, et al.: RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 366 (3): 207-15, 2012. [PUBMED Abstract]
18. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
19. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al.: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366 (8): 707-14, 2012. [PUBMED Abstract]
20. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380 (9839): 358-65, 2012. [PUBMED Abstract]
21. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al.: Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367 (2): 107-14, 2012. [PUBMED Abstract]
22. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Abstract]
23. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Abstract]
24. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Abstract]
25. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al.: Phase III trial of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 31 (3): 373-9, 2013. [PUBMED Abstract]
26. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1877-88, 2014. [PUBMED Abstract]
27. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Abstract]
28. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372 (1): 30-9, 2015. [PUBMED Abstract]
29. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
30. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Abstract]
31. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000. [PUBMED Abstract]
32. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004. [PUBMED Abstract]
33. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995. [PUBMED Abstract]
34. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
35. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999. [PUBMED Abstract]
36. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al.: Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 47 (10): 1476-83, 2011. [PUBMED Abstract]
37. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
38. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
39. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001. [PUBMED Abstract]
40. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
41. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
42. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000. [PUBMED Abstract]
43. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Abstract]
44. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Abstract]
45. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Abstract]
46. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007. [PUBMED Abstract]
47. Rate WR, Solin LJ, Turrisi AT: Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988. [PUBMED Abstract]
48. Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al.: The effect of palliative radiation therapy on epidural compression due to metastatic malignant melanoma. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991. [PUBMED Abstract]
49. Martin MJ, Hayward R, Viros A, et al.: Metformin accelerates the growth of BRAF V600E-driven melanoma by upregulating VEGF-A. Cancer Discov 2 (4): 344-55, 2012. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (04/12/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios del melanoma

Se actualizó la información sobre los estadios de 2017 (se citó al American Joint Committee on Cancer como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del melanoma son:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
• Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 12 de abril de 2019