domingo, 7 de julio de 2019

Cáncer de ovario, trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®) 2/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Cáncer de ovario, trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo en estadio avanzado





Las opciones de tratamiento para los pacientes de cáncer epitelial de ovarios, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) han consistido en cirugía seguida de quimioterapia con derivados del platino. Debido a las tasas altas de recidiva en pacientes en estadio II, en todos los ensayos de enfermedad en estadio temprano del Gynecologic Oncology Group (GOG) realizados desde 2009, se incluyeron los cánceres en estadio II en los ensayos clínicos con los de estadios más avanzados. En adelante, el estadio I permanecerá como categoría separada cuando se considere el tratamiento, pero es probable que los cánceres serosos de grado alto en estadio II se incluyan con los estadios más avanzados.


Opciones de tratamiento estándar para el cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer epitelial del ovario, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) en estadio avanzado son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de quimioterapia sistémica.
  2. Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal.
  3. Cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab.
  4. Cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)
  5. Quimioterapia seguida de cirugía (posiblemente seguida de terapia intraperitoneal).
  6. Quimioterapia para pacientes que no se pueden someter a cirugía (aunque no se ha comprobado el efecto en la supervivencia general [SG]).
Después del tratamiento inicial, no se demostró que la terapia de consolidación o mantenimiento mejoren la supervivencia. (Para obtener más información, consultar la sección Terapia de consolidación o mantenimiento de este sumario).
Las pacientes diagnosticadas con enfermedad en estadio avanzado reciben tratamiento con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es, por lo general, menos favorable para las pacientes con enfermedad en estadio IV. La función de la cirugía para pacientes con enfermedad en estadio IV no es clara; no obstante, en la mayoría de los casos, la gran masa tumoral de la enfermedad es intrabdominal y se le aplican procedimientos quirúrgicos similares a los usados para tratar a pacientes con enfermedad en estadio III. Es menos probable que las opciones para los regímenes IP se apliquen tanto en la práctica (introducción de un catéter IP al principio) como en la teoría (destrucción de la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal) para pacientes con enfermedad en estadio IV.
La cirugía se usa para estadificar correctamente la enfermedad y como modalidad terapéutica. La intervención quirúrgica incluye una histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad macroscópica del tumor que se pueda obtener sin riesgo.
Si bien es posible que la cirugía citorreductora primaria no corrija las características biológicas del tumor, hay bastantes pruebas que indican que el volumen de enfermedad residual al final del procedimiento quirúrgico primario se relaciona con la supervivencia de la paciente.[1-4] En una revisión bibliográfica, se observó que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una mediana de supervivencia de 39 meses comparada con la supervivencia de solo 17 meses de las pacientes con enfermedad residual subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA]
Los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales posoperatorias no mayores de 1 cm indicaron que las pacientes que al comienzo presentan una enfermedad de gran volumen y exhiben una enfermedad de volumen pequeño con citorreducción quirúrgica, tienen desenlaces más precarios que las pacientes similares con enfermedad de volumen pequeño.[2] Es probable que haya una mejora gradual en la supervivencia con una disminución del volumen tumoral residual. Pese a que la relación tal vez no sea casual, en análisis retrospectivos, incluso un metanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia con derivados del platino, se encontró también que la citorreducción es una variable pronóstica independiente de la supervivencia.[3,4] En un análisis de 2655 pacientes inscritos en GOG-0182 (NCT00011986) se encontró que solo la citorreducción de una enfermedad con ganglios visibles que es R0 (es decir, resección quirúrgica completa) tuvo un efecto independiente en la supervivencia.[5]
En los últimos 30 años, el GOG ha realizado ensayos separados con mujeres que se sometieron a citorreducción óptima (definida como residuo ≤1 cm) y mujeres que se sometieron a citorreducciones subóptimas (residuo >1 cm). El alcance de la enfermedad residual después de la cirugía inicial es un factor determinante del desenlace en la mayoría de las series [1-4] y esta medida se ha usado en el diseño de ensayos clínicos, en particular del GOG.
A partir de estos hallazgos, se pueden aplicar distintos abordajes de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III y citorreducción óptima versus pacientes con enfermedad en estadios III y IV y citorreducción subóptima. En la mayoría de los estudios en los que se evalúan tratamientos IP se exige realizar asignaciones según el grado de citorreducción. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal de este sumario).
El seguimiento a largo plazo de pacientes en estadio III y estadio IV con citorreducción subóptima mostró una tasa de supervivencia a 5 años inferior a 10 % con la terapia combinada con derivados del platino, incluso con taxanos, antes de la generación actual de ensayos.[6] En contraste, las pacientes en estadio III tratadas con una combinación de taxano intravenoso (IV) y un derivado del platino IP además de taxano lograron una mediana de supervivencia de 66 meses en un ensayo del GOG.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Cirugía seguida de quimioterapia sistémica

Para los pacientes con enfermedad residual mayor de 1 cm después de la cirugía, la administración de quimioterapia sistémica es la norma habitual. Los regímenes quimioterapéuticos se basan en fármacos derivados del platino, como el cisplatino o su análogo de segunda generación, el carboplatino, administrado solo o en combinación con otros fármacos. Los ensayos de varios grupos cooperativos (1999-2010) abordaron aspectos relacionados con la intensidad de la dosis óptima [8-10] para el cronograma, tanto de cisplatino como de carboplatino [11,12], y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos derivados del platino, por lo general combinados con ciclofosfamida.[13]
Con la introducción del taxano paclitaxel, en dos ensayos se confirmó la superioridad de cisplatino en combinación con paclitaxel, comparado con el tratamiento estándar anterior de cisplatino y ciclofosfamida.[14,15] Sin embargo, en dos ensayos en los que se comparó el paclitaxel como fármaco único con cisplatino o carboplatino (ICON2 y GOG-132), no se logró confirmar tal superioridad en todos los parámetros del desenlace (es decir, respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y la supervivencia) (ver el Cuadro 7para consultar una lista de estos estudios).
Sobre la base de datos probatorios, el tratamiento estándar inicial para pacientes de cáncer de ovario es la combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel (definido como quimioterapia de inducción).
Datos probatorios (combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel):
  1. Muchos consideraron que el GOG-132 demostró que el tratamiento en secuencia con cisplatino y paclitaxel equivalía a la combinación de cisplatino o carboplatino junto con paclitaxel; sin embargo, muchas pacientes cambiaron de grupo antes de la progresión de la enfermedad. Más aún, el grupo de solo cisplatino presentó más efectos tóxicos porque recibió una dosis de 100 mg/m2.[16]
  2. Aunque en el estudio del Medical Research Council (MRC-ICON3) hubo menos cruces tempranos de grupo, se podría interpretar de manera similar en relación con el efecto del tratamiento en secuencia en la supervivencia.[17]
Desde que se adoptó la combinación estándar de un derivado del platino y taxano en casi todo el mundo, los ensayos clínicos mostraron lo siguiente:
  1. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus cisplatino con paclitaxel.[14,15,18]
  2. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus carboplatino con docetaxel.[19]
  3. Ninguna ventaja, pero hubo un aumento de efectos tóxicos con la adición de epirrubicina al carboplatino además de la combinación doble con paclitaxel.[20]
  4. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus la combinación doble de carboplatino en secuencia con gemcitabina o topotecán, o combinación triple con la adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada a la combinación doble de referencia como se muestra a continuación:[21,22]
    1. Entre febrero de 2001 y septiembre de 2004, 4312 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF o CPP en estadios III o IV que participaron en el ensayo GOG-0182 se asignaron al azar a cuatro grupos experimentales diferentes o a un tratamiento de referencia con carboplatino (área bajo la curva [ABC] 6) y paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas durante 8 ciclos.[21] Los factores de estratificación fueron el estado de enfermedad residual y la intención de llevar a cabo una cirugía citorreductora escalonada.
      • Ninguno de los regímenes experimentales fue inferior.
      • Se presentaron episodios mortales atribuibles al tratamiento en menos de 1 % de las pacientes sin apego a ningún régimen.
      • Con una mediana de seguimiento de 3,7 años, el riesgo relativo ajustado de muerte osciló entre 0,952 y 1,114; el grupo de control logró una supervivencia sin progresión (SSP) de 16,0 meses y una mediana de supervivencia general (SG) de 44,1 meses.
      En este estudio grande con dos grupos de pacientes con enfermedad en estadio III según la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (84 % en un grupo y 87 % en el otro), el grado de la citorreducción fue un factor pronóstico importante de la SG, tal como se preveía.
      • La SSP de las pacientes con residuos mayores de 1 cm fue de 13 meses, pero la SG fue de 33 meses.
      • Con residuos menores o iguales a 1 cm, la SSP fue de 16 meses y la SG fue de 40 meses.
      • Con residuos microscópicos, la SSP fue de 29 meses y la SG fue de 68 meses.[21]
En el caso del cáncer ginecológico, a diferencia del cáncer de mama, no se exploró el paclitaxel en ensayos de fase III antes de 2004. Los resultados positivos de los ensayos del estudio Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) 3016 condujeron a generar nuevos estudios de dosis divididas de paclitaxel.
Datos probatorios (cronograma de tratamiento de dosis densa [semanal]):
  1. En un ensayo del JGOG, se inscribió a 637 pacientes (JGOG-3016 [NCT00226915]) que se asignaron al azar a 6 a 9 ciclos semanales (dosis densa) de paclitaxel (80 mg/m2) o al cronograma habitual de 180 mg/m2. Ambos regímenes se administraron con carboplatino (ABC 6) en ciclos cada 3 semanas. Con un criterio primario de valoración de SSP, se buscó un aumento de la SSP de 16 a 21 meses del régimen semanal con paclitaxel.[23,24] Aunque era más tóxico, el régimen semanal de paclitaxel no afectó de manera adversa la calidad de vida en comparación con el cronograma intermitente.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    Además del origen étnico, esta población se diferenció de las participantes de otros ensayos por lo siguiente:
    • Mediana de edad más baja (57 años).
    • Veinte por ciento de las pacientes tenían enfermedad en estadio II.
    • Once por ciento de las pacientes recibieron tratamiento neoadyuvante.
    • Treinta y tres por ciento de las pacientes presentaban características histológicas que no eran serosas de grado alto ni cáncer de endometrio.
    En el estudio se obtuvieron los siguientes resultados:
    • A los 1,5 años de seguimiento después de la suspensión del tratamiento, con el régimen semanal se observó una mediana de SSP de 28,0 meses (IC 95 %, 22,3–35,4 meses) y la mediana de SSP del régimen intermitente fue de 17,2 meses (15,7–21,1; CRI, 0,71), lo que favoreció el régimen semanal (P = 0,0015).
    • En los resultados actualizados de 2013 se descubrió un aumento de la mediana de supervivencia con el régimen semanal (mediana de SG, 8,3 vs. 5,1 años; P = 0,040); también cabe destacar los resultados del régimen intermitente en relación con otros ensayos clínicos de cronogramas de dosificación semanal.
  2. En un estudio de fase III (MITO-7 [NCT00660842]), se compararon los desenlaces de 406 pacientes asignadas a paclitaxel semanal (60 mg/m2) administrado con carboplatino semanal (ABC, 2) con los de 404 pacientes que recibieron el régimen convencional de paclitaxel y carboplatino cada tres semanas.[26][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los resultados no permitieron confirmar la superioridad de este cronograma semanal (SSP, 18,3 meses en el grupo semanal vs. SSP, 17,3 meses en el grupo de régimen estándar [CRI, 0,96; IC 95 %, 0,80–1,16]).
    • Los efectos tóxicos no difirieron. No se observó una disminución de la calidad de vida (evaluada con el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian Trial Outcome Index) en el grupo del ciclo semanal comparado con el grupo del ciclo cada tres semanas.
  3. El ensayo GOG-0262 [NCT01167712] es un estudio de fase III en el que se comparó el paclitaxel semanal (80 mg/m2) a la dosis administrada cada 3 semanas (175 mg/m2), ambas acompañadas con el régimen convencional de carboplatino (ABC, 6) cada 3 semanas.[27][Grado de comprobación: 1iiDiii] En ambos grupos se incluyó una opción de administrar bevacizumab cada 3 semanas empezando con el segundo ciclo y hasta el sexto ciclo, y seguido de bevacizumab solo durante 1 año, del mismo modo que en el GOG-0218. Esta opción se usó en cerca de 84 % de todas las pacientes.
    • En general, el régimen de paclitaxel semanal no pudo prolongar la SSP comparado con el régimen administrado cada 3 semanas (14,7 vs. 14,0 meses) con un CRI para la progresión o la muerte de 0,89 (IC 95 %, 0,74–1,06).
    • Sin embargo, entre los pacientes que no recibieron bevacizumab, el grupo de paclitaxel semanal tuvo una SSP significativamente prolongada (14,2 vs. 10,3 meses), con un CRI de 0,62 (IC 95 %, 0,40–0,95; P = 0,03)
    • El régimen semanal de paclitaxel produjo una tasa más alta de anemia de grados 3 o 4 (36 vs. 16 %) y de neuropatía sensorial de grados 2 a 4 (26 vs. 18 %).
Cuadro 7. Estudios seleccionados de fase III de terapia adyuvante intravenosa administrada después de la cirugía inicial para el cáncer de ovario en estadio avanzado
EnsayoRegímenes de tratamientoNúmero de pacientesSupervivencia sin progresión (meses)Supervivencia general (meses)
ABC = área bajo la curva; Cal = calculada; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; GOG = Gynecologic Oncology Group; ICON = International Collaboration on Ovarian Neoplasms; JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group; MITO = Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer; MRC = Medical Research Council; SN = sin notificación.
aLos grupos de control están en negrita.
bResultado estadísticamente inferior (P < 0,001–< 0,05).
cSolo citorreducción óptima.
dCada 3 semanas durante 6 ciclos, a menos que se especifique otro esquema.
eEn el JGOG-3016 se incluyó a pacientes en estadio II.
GOG-111 (1990–1992)a[28]Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)1841838
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2)20213b24b
EORTC-55931Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y cisplatino (75 mg/m2)16215,535.6
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2)16111,5b25,8b
GOG-132 (1992–1994)Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)20114,226,6
Cisplatino (100 mg/m2)20016,430,2
Paclitaxel (200 mg/m2, 24 h)21311,2b26
MRC-ICON3 [17]Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)47817,336,1
Carboplatino (ABC, 6)94316,135,4
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)2321740
Ciclofosfamida (500 mg/m2) y doxorrubicina (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2)4211740
GOG-158 (1995-1998)cPaclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)d42514,548
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)41515,552
JGOG-3016 (2002-2004)ePaclitaxel (180 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d31917,562,2
Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)31228,5100,5
MITO-7[26,29]Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d40417,3SN
Paclitaxel (60 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)40618,3SN
GOG-0262[27]Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión34614.7Cal 42
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión34614.0Cal 42
GOG-218Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y placebo ciclos 2–2262510,339,3
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y bevacizumab ciclos 2–6 ciclos y placebo ciclos 7–2262511,238,7
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC,6) (× 6 ciclos) y bevacizumab, ciclos 2–2262314,139,7
ICON7 [30]Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) y bevacizumab 7,5 mg/kg × 6 ciclos y bevacizumab solo, ciclos 7–1876419,045,5
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) × 6 ciclos76417,344,6

Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal

El fundamento farmacológico de administrar antineoplásicos por vía intraperitoneal (IP) se estableció a finales de la década de 1970 y a principio de la década de 1980. Cuando se estudiaron varios fármacos, en su mayor parte en el entorno de enfermedad residual mínima en el momento de la revaluación, después de que las pacientes recibieran su quimioterapia inicial, el cisplatino solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los desenlaces favorables con el cisplatino IP se observaron, más a menudo cuando los tumores habían respondido a la terapia con derivados del platino y cuando el volumen de los tumores era bajo (en general definidos como tumores <1 cm).[31]
En la década de 1990, se realizaron ensayos aleatorizados para evaluar si la vía IP era superior a la vía IV. El cisplatino IP fue el denominador común de estos ensayos aleatorizados.
La quimioterapia peritoneal hipertérmica (QIPH) es otra modalidad farmacológica para mejorar los efectos antitumorales mediante la administración directa de fármacos en las superficies intraperitoneales. Se probó inicialmente contra tumores mucinosos de origen gastrointestinal.[32] La QIPH se está aplicando cada vez más a los cánceres de ovario, con una variación considerable en la selección de pacientes, los fármacos administrados y el tiempo hasta las temperaturas objetivo (generalmente 30 minutos a 42 °C). Mientras estén en curso ensayos exploratorios en el entorno de cáncer de ovario recidivante, tales modalidades no deben sustituir los regímenes IP con derivados del cisplatino después de la terapia inicial.[33] El papel de la QIPH sigue siendo una modalidad experimental para el tratamiento de pacientes de cáncer de ovario seroso de grado alto.
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia IP):
  1. El uso de cisplatino IP como parte de un abordaje inicial de pacientes con cáncer de ovario en estadio III y citorreducción óptima se sustenta, en su mayor parte, en los resultados de tres ensayos aleatorizados (SWOG-8501, GOG-0114 y GOG-0172[NCT00003322]).[7,34,35] En los tres estudios se probó el papel de fármacos IP (IP cisplatino en los tres ensayos y paclitaxel IP en el último ensayo) en comparación con el régimen IV estándar.
    • En los tres estudios se documentó una SSP y una SG superiores en favor de la administración IP.
    En particular, en el estudio más reciente, GOG-0172, se demostró lo siguiente:[7][Grado de comprobación:1iiA]
    • Una mediana de supervivencia de 66 meses para pacientes en el grupo de terapia IP versus 50 meses para pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel IV (P = 0,03).
    • Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo de terapia IP debido a la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m22); la neuropatía sensorial se debió a la administración adicional de quimioterapia IP y por la administración sistémica de paclitaxel.
    • La tasa de finalización de 6 ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo de terapia IP (42 vs. 83 %) como consecuencia de los efectos tóxicos y los problemas relacionados con el catéter.
    En un análisis combinado actualizado del GOG-0114 y el GOG-0172 que incluyó a 876 pacientes con una mediana de seguimiento de 10,7 años, se notificaron los siguientes resultados:[36]
    • La mediana de supervivencia con terapia IP fue de 61,8 meses (IC 95 %, 55,5–69,5) en comparación con 51,4 meses (IC 95 %, 46,0–58,2) con terapia IV.
    • La terapia IP se relacionó con una disminución del riesgo de muerte de 23 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,90; P = 0,002).
    • La terapia IP mejoró la supervivencia de los pacientes con enfermedad residual macroscópica (≤ 1 cm) (CRI ajustado, 0,75; IC 95 %, 0,62–0,92; P = 0,006).
    • El riesgo de muerte disminuyó en 12 % por cada ciclo completo de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; IC 95 %, 0,83–0,94; P < 0,001).
    • Los factores relacionados con una supervivencia más precaria fueron características histológicas claras y mucinosas versus serosas (CRI ajustado, 2,79; CI 95 %, 1,83–4,24; P < 0,001), enfermedad residual macroscópica versus enfermedad no visible (CRI ajustado, 1,89; CI 95 %, 1,48–2,43; P < 0,001) y menos versus más ciclos de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; 95 % CI, 0,83–0,94; P < 0,001).
    • Fue más probable que las pacientes más jóvenes completaran el régimen IP, con una disminución de las probabilidades de completarlo de 5 % por cada año más de edad (oportunidad relativa, 0,95; IC 95 %, 0,93–0,96; P < 0,001).
    En consecuencia, el GOG está tratando de examinar algunas modificaciones al régimen de administración IP utilizado en el GOG-0172 para mejorar su tolerabilidad (por ejemplo, reducir en ≥ 25 % la cantidad total de cisplatino administrada durante 3 horas y cambiar la administración menos práctica de paclitaxel IV durante 24 horas a una administración IV de 3 horas).
  2. En un metanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorizados de IP versus IV, se observó un CRI de 0,79 para la supervivencia sin enfermedad y de 0,79 para la SG que favoreció a los grupos de IP.[37]
  3. En otro metanálisis realizado por Cancer Care of Ontario de siete ensayos aleatorizados en los que se evaluó IP versus quimioterapia sistémica, el riesgo relativo (RR) de la progresión de la enfermedad a los 5 años según los tres ensayos que notificaron este criterio de valoración fue de 0,91 (IC 95 %, 0,85–0,98), y el RR de muerte a 5 años según los seis ensayos fue de 0,88 (IC 95 %, 0,81–0,95) para la administración IP.[38]

Cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab

En dos ensayos de fase III (GOG-0218 [NCT00262847] e ICON7 NCT00483782]), se evaluó la función del bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP después de una citorreducción quirúrgica.[39,40] En ambos ensayos se observó una mejoría modesta de la SSP cuando se añadió bevacizumab a la quimioterapia inicial y se lo continuó cada 3 semanas durante 16 y 12 ciclos adicionales como fase de mantenimiento.
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab):
  1. GOG-0218, fue un ensayo aleatorizado, controlado con enmascaramiento doble que incluyó a 1873 mujeres con enfermedad en estadio lll o lV; todas recibieron quimioterapia, carboplatino (ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2 durante seis ciclos). Cuarenta por ciento de las mujeres tenían la enfermedad en estadio III con resección subóptima y 26 % presentaban enfermedad en estadio IV. El criterio primario de valoración fue la SSP.[39][Grado de comprobación: 1iDiii] Las participantes se asignaron al azar para recibir lo siguiente:
    • Quimioterapia y placebo (ciclos 2–22) (grupo de control).
    • Quimioterapia y bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–6), seguido de placebo (ciclos 7–22) (grupo con bevacizumab inicial).
    • Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–22) (grupo de bevacizumab durante todo el ensayo).
    Los resultados del ensayo demostraron lo siguiente:
    • No hubo diferencia en SSP entre el grupo de control y el grupo de bevacizumab inicial.
    • Hubo un aumento con significación estadística en la SSP en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo cuando se la comparó con la del grupo de control (14,1 vs. 10,3 meses), con un CRI de progresión de la enfermedad o muerte de 0,717 en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (IC 95 %, 0,625–0,824; P < 0,001).
    • La mediana de SG fue 39,3 meses en el grupo de control, de 38,7 meses en el grupo de bevacizumab inicial y de 39,7 meses en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo.
    • No hubo diferencia en la calidad de vida entre los tres grupos. La hipertensión de grado 2 o más alto fue más común en el grupo de bevacizumab que en el de placebo.
    • Hubo más defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (10 de 607, 2,3 %) que en el grupo de control (6 de 601, 1,0 %).
  2. En el ICON 7, se asignó al azar a 1528 mujeres luego de la cirugía inicial a recibir quimioterapia —carboplatino (ABC, 5 o 6) más paclitaxel (175 mg/m2 durante 6 ciclos)— o a quimioterapia más bevacizumab (7,5 mg/kg durante 6 ciclos), seguido de bevacizumab solo durante 12 ciclos adicionales. Nueve por ciento de las pacientes presentaban tumores de grado alto en estadio temprano; 70 % presentaban enfermedad en estadios lllC o lV, y 26 % presentaban más de 1 cm de tumor residual antes de iniciar la quimioterapia. La SSP fue la medida principal del desenlace.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    1. La mediana de SSP fue de 17,3 meses en el grupo de control y de 19 meses en el grupo de bevacizumab. El CRI de progresión de la enfermedad o el CRI de muerte en el grupo de bevacizumab fue de 0,81 (IC 95 %, 0,70–0,94; P = 0,004).
    2. Los acontecimientos adversos de grado 3 o más alto fueron más comunes en el grupo de bevacizumab, con aumento de hemorragia, hipertensión (de grado 2 o más alto), episodios tromboembólicos (grado 3 o más alto) y perforaciones gastrointestinales.
    3. La calidad de vida no difirió entre los dos grupos.
    4. En 2015, los autores de ICON7 notificaron un análisis actualizado de la supervivencia.[30]
      • No hubo diferencias significativas con 44,6 meses (IC 95 %: 43,2–45,9) en las pacientes que recibieron quimioterapia estándar versus 45,5 meses (44,2–46,7) en los pacientes que recibieron bevacizumab con la quimioterapia de inducción y que luego completaron 1 año de mantenimiento con bevacizumab (P de rango logarítmico = 0,85).
En resumen, las pruebas no apoyan el uso de bevacizumab como terapia de primera línea debido a que la ganancia en SSP se acompaña con un aumento de efectos tóxicos, sin una mejora en la SG o la calidad de vida.
Cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa
Los inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) son una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen. Las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [41,42] estimuló el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Al principio, estas sustancias se probaron en mujeres que se habían tratado antes con quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Bevacizumab, otros fármacos dirigidos e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), con quimioterapia o sin esta).
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de PARP):
  1. En un ensayo de fase III con enmascaramiento doble (SOLO-1) (NCT01844986), se comparó el mantenimiento con olaparib (comprimidos de 300 mg, 2 veces por día) con un placebo en pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario seroso o endometrioide de grado alto con mutaciones de BRCA1 o BRCA2, que exhibieron una respuesta clínica completa o parcial después de recibir quimioterapia con derivados del platino.[43] El estudio de 391 pacientes asignadas al azar se extendió desde septiembre de 2013 a marzo de 2015. De esas pacientes, 260 se asignaron para recibir olaparib y 131 pacientes para recibir un placebo. Todas las pacientes, excepto 3, tenían mutaciones en la línea germinal de BRCA1 (n = 191) o BRCA2 (n = 66). El análisis del criterio primario de valoración se interrumpió después de 2 años si no había pruebas de enfermedad o se continuó hasta que la evaluación del investigador indicó la progresión de la enfermedad. Se permitió que las pacientes con respuesta parcial a los 2 años se sometieran a la intervención de modo enmascarado. Aunque no se especificó el cruce de las pacientes entre los grupos, las pacientes podían recibir tratamiento después de la interrupción a juicio del investigador. El criterio primario de valoración fue la SSP, que se definió como el período desde la aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad captada en pruebas de imágenes (cada 12 semanas durante un máximo de 3 años) o hasta la muerte por cualquier causa.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte fue de 70 % más bajo con olaparib que con un placebo (cálculos de Kaplan-Meier de la SSP a los 3 años, 60 vs. 27 %; CRI, 0,3; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
    • Se presentaron episodios adversos de grados 3 y 4 en 39 % de las pacientes del grupo de olaparib versus 18 % de aquellas que recibieron un placebo. Los episodios más comunes en el grupo de olaparib fueron fatiga, vómitos y anemia. Se interrumpió la administración del fármaco para 12 % de las pacientes en el grupo de olaparib versus 2 % en el grupo de placebo.
    • No se presentaron cambios importantes en la calidad de vida en ninguno de los grupos.[43][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    Con este ensayo se apoya el uso de mantenimiento con olaparib como terapia de consolidación para esta población preseleccionada. Este es el primer indicio de que la administración de un inhibidor de PARP después de la quimioterapia de primera línea logra respuestas completas o parciales en presencia de mutaciones de la línea germinal BRCA1 y BRCA2.

Quimioterapia seguida de cirugía

En dos estudios de fase III se comparó el desenlace de la cirugía de citorreducción primaria estándar con el desenlace de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de citorreducción de intervalo; en ambos estudios (descritos a continuación) se demostró que la SSP y la SG no fueron inferiores cuando se usó la cirugía de citorreducción primaria.[44,45]
Datos probatorios (quimioterapia seguida de cirugía):
  1. Entre 1998 y 2006, en un estudio liderado por la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (EORTC-55971[NCT00003636]), se incluyó a 670 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP en estadios lllC y lV.[44][Grado de comprobación: 1iiA] Las mujeres se asignaron al azar para someterse a cirugía primaria de citorreducción seguida de por lo menos 6 ciclos de quimioterapia con derivados del platino o 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con derivados del platino seguidos de cirugía de citorreducción a intervalos y, por lo menos, 3 ciclos más de quimioterapia con derivados del platino.
    Los métodos incluyeron esfuerzos para asegurar la precisión del diagnóstico (por ejemplo, descartar una carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal) y una estratificación por el mayor de los tumores preoperatorios (excluidos los ovarios) (<5 cm, >5 cm–10 cm, >10 cm–20 cm o >20 cm). Otros factores de estratificación fueron la institución, el método de biopsia, (es decir, laparoscopia, laparotomía o aspiración por aguja fina) y estadio tumoral (es decir, lllC o IV). El criterio de valoración primario del estudio fue la SG, con cirugía citorreductora primaria que se considera el estándar.[44][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SG con cirugía citorreductora primaria fue de 29 meses, comparada con 30 meses en las pacientes asignadas a quimioterapia neoadyuvante.
    • El CRIde muerte en el grupo asignado a quimioterapia neoadyuvante seguido de citorreducción en intervalos, en comparación con los grupos asignados a cirugía de citorreducción primaria seguida de quimioterapia, fue de 0,98 (IC, 90 %, 0,84–1,13; P = 0,01 para ausencia de inferioridad).[44][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La morbilidad y mortalidad posoperatorias fueron más altas en el grupo de cirugía citorreductora primaria (7,4 % con hemorragia grave y 2,5 % defunciones, en comparación con 4,1 % de hemorragia grave y 0,7 % de defunciones en el grupo neoadyuvante).
    • El factor pronóstico independiente más fuerte de supervivencia prolongada fue la ausencia de tumor residual luego de la cirugía.
    • El subconjunto de pacientes que exhibió una citorreducción óptima (residuo ≤1 cm) luego de una cirugía citorreductora primaria o luego de quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos, tuvo la mejor mediana de SG.
  2. Entre 2004 y 2010, un grupo de 87 hospitales en el Reino Unido y Nueva Zelanda inscribió a 550 mujeres con cáncer epitelial de ovario en estadio III o IV quienes fueron asignadas al azar a someterse a cirugía de citorreducción primaria seguida de 6 ciclos de quimioterapia, o 3 ciclos de quimioterapia primaria (neoadyuvante) seguida de cirugía y 3 ciclos adicionales de quimioterapia. En cambio, en el estudio EORTC, la quimioterapia consistió en carboplatino convencional (ABC, 5 o ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2, en 76 % de los pacientes), o carboplatino solo (23 % de los pacientes), o quimioterapia sin paclitaxel (1 % de los pacientes).[45][Grado de comparación: 1iiA]
    Se empleó un método de minimización para asignar al azar a los pacientes en una proporción 1:1. Se estratificó a los pacientes según el centro de aleatorización, el tumor radiológicamente más grande y el régimen de quimioterapia especificados antes. El criterio de valoración primario fue la ausencia de inferioridad establecida con un límite superior unilateral de IC 90 % para el CRIde muerte de menos de 1,18.
    • Hasta mayo de 2014, habían ocurrido 451 defunciones, y el CRIde muertefavoreció la quimioterapia neoadyuvante, con un límite superior unilateral del IC 90 % de 0,98 (IC 95 %, 0,72‒1,05).
    • Los efectos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron la hemorragia en ambos grupos: 8 mujeres (3 %) en el grupo de cirugía de citorreducción primaria versus 14 (6 %) en el grupo de quimioterapia neoadyuvante. Se presentaron efectos tóxicos de grado 3 y 4 por la quimioterapia en 110 (49 %) de las 225 mujeres asignadas al azar a cirugía de citorreducción primaria, y en 102 (40 %) de las 253 mujeres sometidas a quimioterapia neoadyuvante; se presentó un acontecimiento mortal, sepsis neutropénica, en el grupo de quimioterapia primaria.
Estos estudios, y otros de observación y de fase III parcialmente publicados llevaron a la divulgación de una norma de práctica clínica por parte de la Society of Gynecologic Oncology y la American Society of Clinical Oncology.[46]
La quimioterapia peritoneal hipertérmica (QIPH) se ha utilizado para tratar la carcinomatosis peritoneal de distintos orígenes (como cánceres de apéndice y colorrectal, y mesoteliomas peritoneales) que, en su mayoría, son enfermedades resistentes a la quimioterapia, y administrada después de una citorreducción quirúrgica intensiva. La experiencia con QIPH abarca más de dos décadas después de las publicaciones iniciales que se han resumido desde entonces.[47]
Datos probatorios (QIPH después de quimioterapia y cirugía):
  1. Se publicaron los resultados finales de un estudio holandés sin enmascaramiento (NCT00426257). El estudio se realizó en 8 hospitales e incluyó a 245 pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario cuya enfermedad se mantuvo por lo menos estable después de recibir 3 ciclos de carboplatino (ABC, 5–6) y 175 mg/m2 de paclitaxel , ambos administrados por vía IV cada 3 semanas.[48] La aleatorización se realizó en el momento de la cirugía y se asignó a los pacientes a someterse a citorreducción quirúrgica sin QIPH (n = 123) o con QIPH (n = 122). A continuación, todos los pacientes recibieron 3 ciclos adicionales de quimioterapia IV. Se notificó el estudio tras una mediana de seguimiento de 4,7 años después de la cirugía. La QIPH fue perfusión de la cavidad abdominal con 100 mg/m2 de cisplatino en solución salina a 40 °C (104 °F) durante 60 minutos. Se administró tiosulfato sódico al comienzo de la perfusión con un bolo IV de 9 g/m2 en 200 ml, seguido de infusión IV continua (12 g/m2 in 1l) durante 6 horas.[49]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 4,7 años, 209 de 245 pacientes presentaron un evento adverso de enfermedad recidivante o murieron. En el análisis por intención de tratar, 110 de 123 pacientes del grupo de cirugía y 99 de 122 pacientes del grupo de QIPH sufrieron los eventos mencionados (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,50–0,87; P = 0,003).
    • La mediana de supervivencia sin recidiva fue 3,5 veces más larga en el grupo de QIPH (14,2 vs. 10,7 meses).
    • En el grupo de cirugía, murieron 76 de 123 pacientes (62 %), pero en el grupo de QIPH habían muerto 61 de 122 pacientes (50 %) en el momento de la publicación del informe (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,94; P = 0,02), con una mediana de SG de 33,9 meses en el grupo de cirugía y de 45,7 meses en el grupo de QIPH.
    • En los dos grupos, las características de los pacientes fueron, en su mayor parte, equilibradas con respecto a la edad (mediana de edad, 61 años en ambos grupos), tipo histológico de células en pacientes de carcinoma seroso de ovario de grado alto (87 % en el grupo de cirugía y 92 % en el grupo de QIPH), enfermedad residual después de la cirugía y número de pacientes que completaron la quimioterapia adyuvante después de la cirugía (90 % en el grupo de cirugía y 94 % en el grupo de QIPH).
En las instituciones con experiencia en la administración de QIPH, los efectos adversos fueron comparables en los dos grupos. Los pacientes del grupo de QIPH tuvieron una incidencia más alta de íleo (3 vs. 8 %), fiebre (8 vs. 12 %) y tromboembolismo (2 vs. 6 %) pero, en ese grupo, hubo diferencias más pequeñas en los cambios electrolíticos (5 vs. 6 %) y neuropatías (27 vs. 31 %) que en los pacientes del grupo de cirugía; además, ambos grupos habían recibido quimioterapia IV adicional. Es muy probable que el uso de tiosulfato sódico represente este perfil de seguridad favorable frente al cisplatino, que se administró como parte de QIPH en un ensayo de fase I publicado.[50] La QIPH se debe considerar como opción para los pacientes que reciben terapia neoadyuvante si tienen acceso a un equipo quirúrgico con experiencia en la administración de QIPH.

Terapia de consolidación o mantenimiento

Se realizaron ensayos de fase III de terapia de consolidación o mantenimiento con fármacos citotóxicos que contribuyen al tratamiento del cáncer de ovario recidivante, vacunas y radioinmunoconjugados que se presentan a continuación cuyos resultados fueron negativos en su mayoría, y con algunos productos biológicos (como el bevacizumab, que se describe en una sección separada más arriba). Estos tratamientos fueron los siguientes:
  • Cisplatino IP (4 ciclos).[51]
  • Itrio Y 90 radioinmunoconjugado marcado con quimioterapia IP.[52]
  • Topotecán IV (4 ciclos).[53]
  • Vacunación con oregovomab.[54]
  • Dosis altas de quimioterapia con apoyo hematopoyético.[55]
  • Paclitaxel mensual (12 ciclos).[56,57]
  • Erlotinib.[58,59]
En la sección que sigue sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica, se describen ensayos en curso con fármacos antiangiogénicos (distintos al bevacizumab) e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Están en curso ensayos con fármacos antiangiogénicos (distintos del bevacizumab) e inhibidores de PARP. PARP es una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen; las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [41,42] ha estimulado el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Debido a que una característica de la deficiencia en la recombinación homóloga es la sensibilidad a los compuestos de platino, se espera que una población de pacientes sensibles al platino mayor cantidad de deficiencia en la recombinación homóloga y es muy probable que se beneficie de la inhibición de PARP. Varios de estos fármacos se estudiaron para el cáncer de ovario como monoterapia o en combinaciones y exhibieron actividad en el entorno de la enfermedad recidivante. Así, olaparib, rucaparib y niraparib recibieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos con distintas indicaciones terapéuticas. (Para obtener más información consultar la sección sobre Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo recidivantes o crónicos). Hay estudios de fase III en curso en los que se usan estos tres fármacos después de los tratamientos de primera línea; además, se usa otro fármaco —veliparib—, que no se comercializa.
Para obtener más información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.


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  48. van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, et al.: Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 378 (3): 230-240, 2018. [PUBMED Abstract]
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  51. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al.: Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 92 (9): 699-708, 2000. [PUBMED Abstract]
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  53. Pfisterer J, Weber B, Reuss A, et al.: Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and GINECO. J Natl Cancer Inst 98 (15): 1036-45, 2006. [PUBMED Abstract]
  54. Berek JS, Taylor PT, Gordon A, et al.: Randomized, placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 22 (17): 3507-16, 2004. [PUBMED Abstract]
  55. Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, et al.: Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy (HDC) and stem cell support (SCT) shows no difference in overall survival or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorourcil (CMF) for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: the 'Philadelphia' Intergroup study (PBT-1). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A1, 1a, 1999.
  56. Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al.: Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 21 (13): 2460-5, 2003. [PUBMED Abstract]
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  58. Vergote IB, Jimeno A, Joly F, et al.: Randomized phase III study of erlotinib versus observation in patients with no evidence of disease progression after first-line platin-based chemotherapy for ovarian carcinoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group, and Gynecologic Cancer Intergroup study. J Clin Oncol 32 (4): 320-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  59. Liu PY, Alberts DS, Monk BJ, et al.: An early signal of CA-125 progression for ovarian cancer patients receiving maintenance treatment after complete clinical response to primary therapy. J Clin Oncol 25 (24): 3615-20, 2007. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo recidivantes o crónicos





En general, aproximadamente 80 % de las pacientes diagnosticadas con cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) sufrirán una recaída después de recibir quimioterapia de primera línea con derivados del platino y taxano, y se pueden beneficiar de tratamientos posteriores. Ya no se lleva a cabo la detección temprana de enfermedad crónica con laparotomías de segunda exploración después de completar el tratamiento de primera línea. Cuando se compararon de manera informal los desenlaces en (50 %) de las instituciones que practican dichos procedimientos con los de instituciones que no los utilizan, aumentó la falta de apoyo para la realización de laparotomías de segunda exploración. Esto se confirmó en el ensayo del Gynecologic Oncology Group (GOG) GOG-0158.[1]
Por otra parte, se adoptó casi universalmente la práctica de un seguimiento minucioso mediante la medición de la concentración de CA-125 en intervalos de 1 a 3 meses de las pacientes que finalizan el tratamiento. En las pacientes con remisión clínica completa, el método más común para detectar la enfermedad que con el tiempo presentará una recaída clínica es el seguimiento de los aumentos de CA-125 a partir del tratamiento inicial.
En un ensayo clínico, se abordó el tratamiento basado en aumentos anormales en el CA-125, en ausencia de síntomas o pruebas de imágenes de la enfermedad.
Datos probatorios (iniciación temprana vs. iniciación diferida del tratamiento):
  1. En un ensayo del Medical Research Council (MRC) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (MRC-OV05), se examinaron las consecuencias de instituir un tratamiento temprano ante una concentración elevada de CA-125 versus un tratamiento diferido hasta que aparecieran síntomas clínicos.[2] Se inscribieron pacientes en remisión clínica completa luego de recibir quimioterapia con derivados del platino y se les hizo un seguimiento solo con control de las concentraciones de CA-125 y visitas clínicas. Cuando se detectó una elevación doble sobre el rango normal, las pacientes se asignaron al azar a recibir el resultado y tratamiento temprano de la recidiva versus continuar con el enmascaramiento y el tratamiento una vez que se presentaran signos y síntomas indicativos de recaída clínica. El número de pacientes asignadas al azar debía exceder a 500 para rendir un desenlace superior de supervivencia a los 2 años con administración temprana del tratamiento; esto exigió la inscripción de 1400 inscripciones entre mayo de 1996 y agosto de 2005.
    • Entre las 1442 pacientes inscritas, 29 % continuó sin ninguna prueba de recaída; sin embargo, en 19 % de las pacientes, la concentración de CA-125 no informó sobre una recaída clínica, o sobre un duplicado simultáneo con la recaída clínica.
    • Las pacientes tenían enfermedad en estadio III y estadio IV en 67 % de los casos; no obstante, estos estadios representaron 80 % de las pacientes que, con un aumento de dos veces o más de concentración de CA-125, posteriormente se asignaron al azar.
    • La mediana de supervivencia de todas las pacientes inscritas fue de 70,8 meses.
    • La mediana de supervivencia de las pacientes asignadas al azar a un tratamiento temprano (n = 265) fue 25,7 meses comparada con 27,1 meses para aquellas pacientes en el grupo de tratamiento diferido (n = 264) (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 0,98; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,8–1,2).
    • La mediana de demora para administrar quimioterapia de segunda línea fue de 4,8 meses y la mediana de demora en administrar quimioterapia de tercera línea fue de 4,6 meses. Los tratamientos con quimioterapia de segunda línea fueron comparables entre los dos grupos (en su mayoría a base de derivados del platino o taxanos), mientras que los tratamientos de tercera línea se administraron con menos frecuencia al grupo de tratamiento diferido.
    • La conclusión del estudio fue que no hubo beneficio de la detección temprana de la enfermedad mediante la medición del CA-125. Este hallazgo concuerda con el fracaso de las cirugías de segunda exploración para proporcionar mejores desenlaces después de la detección temprana de una enfermedad crónica.
En una evaluación de la calidad de vida que acompaña este estudio, se encontró un efecto perjudicial del tratamiento temprano cuando se comparó con la espera de la presentación de signos y síntomas.[3]
El efecto muy bajo de estos hallazgos en los patrones de vigilancia de CA-125 durante más de una década en cinco U.S. Cancer Centers fue decepcionante.[4,5] La vigilancia de las concentraciones de CA-125 durante el seguimiento se usó para distinguir a pacientes con recidivas sensibles al platino de los pacientes con recidivas resistentes al platino, y desempeña una función en la identificación de pacientes aptas para una citorreducción secundaria, aunque esta estrategia aún se debe confirmar mediante un ensayo aleatorizado.


Opciones de tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo recidivantes o crónicos

Las opciones de tratamiento para las pacientes con enfermedad recidivante se subdividen de la siguiente forma:
  1. Recidiva sensible al platino: para pacientes cuya enfermedad recidiva más de 6 meses después de terminar la inducción, se debe considerar la repetición del tratamiento con un derivado del platino o una combinación de estos fármacos como el carboplatino (consultar el Cuadro 8).
  2. Recidiva con resistencia primaria o secundaria al platino: para aquellas pacientes cuya enfermedad avanza antes de terminar la terapia de inducción (resistencia primaria a los derivados del platino) o dentro de los 6 meses de terminar la misma (resistencia secundaria a los derivados del platino), la terapia con derivados del platino por lo general no es útil como parte del plan de tratamiento. Se debe considerar la participación en ensayos clínicos.
Otros fármacos que exhibieron actividad en ensayos de fase II se enumeran en el Cuadro 10 y es posible usarlos solos o en combinación con otros fármacos; sin embargo, tales tratamientos se administran mejor en el entorno de ensayos prospectivos.
A veces se utiliza citorreducción;[4] esta intervención está en estudio en el entorno de un ensayo clínico aleatorizado (GOG-0213).
No se ha definido la función de la radioterapia para pacientes con cáncer de ovario recidivante.

Recidiva sensible al platino

Regímenes de quimioterapia que contienen platino
En el Cuadro 8 se presentan los regímenes de quimioterapia usados en la primera recaída para tratar la recidiva del cáncer de ovario sensible al platino.
Cuadro 8. Regímenes usados en la primera recaída
Elegibilidad (meses) desde el final del tratamiento inicial)RégimenNúmero de pacientesRégimen comparativoComentarios sobre los resultados (meses)
SG = supervivencia general; SSP = supervivencia sin progresión.
aLa trabectedina se aprobó para usar en el tratamiento de cáncer de ovario recidivante en Europa y Canadá.
bLos datos sobre la SG no estaban suficientemente confirmados en el momento de la publicación del original.[6]
cP < 0,0001.
Utilizados con más frecuencia
Sensible al platino (>6)Cisplatino o carboplatino + paclitaxel802Solo o sin taxano + derivado del platinoSSP 11 vs. 9; SG 24 vs. 19 [5]
Sensible al platino (>6)Carboplatino + gemcitabina356CarboplatinoSSP 8,6 vs. 5,8; SG 18 vs. 17 [7]
Sensible al platino (>6)Carboplatino + doxorrubicina liposomal pegilada976Paclitaxel + carboplatinoSSP 11,3 vs. 9,4; SG 30,7 vs. 33,0 [8]
Otros regímenes
Sensible al platino (>6)Carboplatino + epirrubicina190CarboplatinoPotenciado para diferencias en respuestas; SG 17 vs. 15 [9]
Sensible al platino (≥12)Cisplatino + doxorrubicina + ciclofosfamida97PaclitaxelSSP 15,7 vs. 9; SG 34,7 vs. 25,8 [10]
Sensible + resistente al platinoDoxorrubicina liposomal pegilada + trabectedinaa672Doxorrubicina liposomal pegiladaSSP 7,3 vs. 5,8; SG 20,5 vs. 19,4 b
Sensible al platinoPaclitaxel-carboplatino674Paclitaxel-carboplatino + bevacizumabSSP 10,4 vs. 13,8c; SG 37,4 vs. 42,2 [11]
A partir de una mejora de la supervivencia con etopósido o 5-fluorouracilo, en 1987 se aprobó el carboplatino para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario cuya enfermedad recidivó después del tratamiento con cisplatino.[12] En un ensayo aleatorizado de fase ll con paclitaxel, un medicamento de segunda línea de uso actual, la combinación que contiene cisplatino y doxorrubicina además de ciclofosfamida (CAP), rindió un resultado superior para la supervivencia.[10] En este y otros ensayos posteriores (ver Cuadro 8), se ha consolidado el uso del carboplatino como tratamiento principal de pacientes con recidivas sensibles a los derivados del platino. En ocasiones, se usa cisplatino, en especial en combinación con otros fármacos, porque produce menor mielodepresión; sin embargo, esta ventaja sobre el carboplatino se contrarresta por la mayor intolerancia en la paciente.
El oxaliplatino, que si bien se introdujo al comienzo con la esperanza de vencer la resistencia a los derivados del platino, exhibe mayor actividad en pacientes sensibles al platino;[13] sin embargo, no se comparó con el carboplatino solo o en combinaciones.
Con todos los derivados del platino, el resultado suele ser mejor mientras mayor haya sido el intervalo inicial sin recidiva desde los regímenes iniciales que contienen platino.[14] En consecuencia, las pacientes con recidivas sensibles a los derivados del platino que recayeron en un plazo de 1 año se incluyeron en ensayos con fármacos sin platino. En uno de tales ensayos, en el que se comparó la doxorrubicina liposomal pegilada con el topotecán, el subconjunto de pacientes sensibles a los derivados del platino tuvo mejores desenlaces con cualquiera de los fármacos (en particular con la doxorrubicina liposomal pegilada) que la cohorte resistente al platino.[15]
En varios ensayos aleatorizados se consideró si el uso de un derivado del platino combinado con otros fármacos quimioterapéuticos es superior a los fármacos solos (ver el Cuadro 8).
Datos probatorios (derivado del platino combinado con otros fármacos quimioterapéuticos):
  1. En un análisis de datos en el que se examinaron en forma conjunta los resultados de tres ensayos llevados a cabo por investigadores del MRC/Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (MRC/AGO) y el International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) (ICON4) se observaron los siguientes resultados:[5,9][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Una combinación de un derivado del platino con paclitaxel rindió tasas de respuesta superiores de supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia general (SG), en comparación con el carboplatino como fármaco único u otras combinaciones con derivados del platino como controles.
    • Se comparó un derivado del platino con el paclitaxel con varios regímenes de control, aunque 71 % contenían carboplatino como fármaco único y 80 % contenían carboplatino paclitaxel. La SSP prolongada (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,66–0,89; P = 0,004) y la SG (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,023) mejoraron en el grupo de derivado del platino y paclitaxel.[9]; [5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el AGO, se había estudiado antes la combinación de epirrubicina y carboplatino en comparación con el carboplatino solo y no se encontraron diferencias significativas en los desenlaces.
    • En un metanálisis de cinco ensayos (tres de los cuales se mencionan en el Cuadro 8), cuatro con revisión independiente de datos de pacientes, se apoya el uso de fármacos derivados del platino combinados con otros fármacos activos en lugar del carboplatino solo para pacientes de cáncer de ovario recidivante sensible al platino.[16]
  2. En otro ensayo realizado por grupos europeos y canadienses, se estudió la gemcitabina y el carboplatino en comparación con el carboplatino.
    • La SSP a los 8,6 meses con la combinación fue significativamente superior a la del carboplatino solo (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,58–0,90; P = 0,003).[7][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • El estudio no tuvo potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en la SG; la mediana de supervivencia en los dos grupos fue de 18 meses (CRI, 0,96; IC, 0,75–1,23; P = 0,73).
  3. En un ensayo en fase lll, carboplatino más doxorrubicina liposomal pegilada se comparó con el carboplatino más paclitaxel en pacientes con recidivas sensible a los derivados del platino (>6 meses). El criterio primario de valoración fue la SSP.
    • La mediana de SSP para el grupo de carboplatino más doxorrubicina liposomal pegilada fue de 11,3 versus 9,4 meses para el grupo de carboplatino más paclitaxel (CRI, 0,823; IC 95 %, 0,72–0,94; P = 0,005).[17][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • El seguimiento a largo plazo no reveló diferencias en las tasas de SG entre los dos grupos (30,7 meses para carboplatino y doxorrubicina liposomal pegilada vs. 33,0 meses para carboplatino y paclitaxel).[8]
    • El grupo de carboplatino más paclitaxel se relacionó con un aumento grave de neutropenia, alopecia, neuropatía y reacción alérgica. El grupo de carboplatino más doxorrubicina liposomal pegilada se relacionó con un aumento de trombocitopenia grave, náuseas y eritrodisestesia palmoplantar.
    Dado su perfil tóxico y ausencia de inferioridad ante el régimen estándar, el carboplatino más doxorrubicina liposomal pegilada es una opción importante para las pacientes con recidiva sensible a los derivados del platino.
El carboplatino más paclitaxel se ha considerado el régimen estándar para las recidivas sensibles a los derivados del platino en ausencia de efectos neurológicos residuales. En el ensayo GOG-0213, se está comparando este régimen con el grupo experimental al que se le añade bevacizumab al carboplatino más paclitaxel.
Bevacizumab, otros fármacos dirigidos e inhibidores de PARP, con quimioterapia o sin esta
Datos probatorios (bevacizumab y quimioterapia con gemcitabina-carboplatino):
  1. En el Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Diseases (OCEANS[NCT00434642]), se evalúa el papel de bevacizumab en el tratamiento de la recidiva sensible a los derivados del platino (ver el Cuadro 8 para información sobre otros ensayos realizados en este entorno). En este ensayo de fase III, controlado con placebo y enmascaramiento doble de quimioterapia (gemcitabina + carboplatino) con bevacizumab o sin este para el cáncer epitelial de ovario recidivante, el CTF o el CPP, se asignó al azar a 242 pacientes a cada grupo. En contraste con los estudios de primera línea, se permitió que el tratamiento continuara más allá de 6 ciclos hasta 10 ciclos en las pacientes que respondieron, pero no se administró terapia de mantenimiento.[18]
    • Se dará a conocer un análisis posterior cuando se completen los datos de supervivencia; sin embargo, en el momento de la publicación, las diferencias en la mediana de SG no eran evidentes, y 31 % de las pacientes habían pasado del grupo de placebo al de bevacizumab.
    • La mediana de SSP de las pacientes que recibieron bevacizumab fue de 12,4 versus 8,4 meses de las pacientes que recibieron placebo.
    • El CRI para el efecto de bevacizumab en la progresión de la enfermedad en las pacientes asignadas al grupo de bevacizumab en comparación con el placebo fue de 0,484 (IC 95 %, 0,388–0,605; P < 0,0001).
    • Las respuestas objetivas a la quimioterapia aumentaron cuando se combinaron con bevacizumab (78,5 vs. 57,4 %; P < 0,0001).
    • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab, como hipertensión y proteinuria fueron más evidentes que en los ensayos de primera línea, pero los problemas de inocuidad que se temía, como perforaciones gastrointestinales, no se presentaron durante el estudio.
    • La interrupción del tratamiento por episodios adversos fue más frecuente con bevacizumab (n = 55 vs. n = 12 para el placebo), pero menos pacientes abandonaron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad (n = 104 para bevacizumab vs. n = 160 para el placebo).
Datos probatorios (bevacizumab con quimioterapia con paclitaxel-carboplatino):
  1. El NRG Oncology Group o el grupo National Clinical Trials Network (NCTN), un trabajo de investigación combinado del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y el GOG (GOG-0213[NCT00565851]), evaluaron tanto la función de la citorreducción quirúrgica como la adición de bevacizumab para la inducción y el mantenimiento en mujeres con recidivas de cáncer de ovario sensibles al platino.[11][Grado de comprobación: 1iiA] La parte no quirúrgica de GOG-0213 tuvo una potencia de 81 % para un verdadero cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,75; en esta parte del ensayo se inscribieron 674 mujeres entre diciembre de 2007 y agosto de 2011. El análisis publicado tuvo lugar después de una mediana de seguimiento de más de 4 años.
    • La SG no fue significativamente diferente: 37,3 meses (IC 95 %, 32,6–39,7) versus 42,2 meses (IC 95 %, 37,7–46,2).
    • El criterio secundario de valoración de la mediana de SSP favoreció significativamente la adición de bevacizumab: 10,4 meses (IC 95 %, 9,7–11) para la quimioterapia sola versus 13,8 meses (IC 95 %, 13,0–14,7).
    • Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) con quimioterapia y su uso durante el mantenimiento condujo a un exceso de episodios adversos de grados 3 and 4 (8 % para la quimioterapia sola vs. 30 %), cualquier sangrado (12 % vs. 42 %) e hipertensión (3 % vs. 41 %).
Datos probatorios (inhibidores de PARP, con antiangiogénicos o sin estos):
PARP es una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2(gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen; las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [19,20] ha estimulado el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Debido a que una característica de la deficiencia en la recombinación homóloga es la sensibilidad a los compuestos de platino, se espera que una población de pacientes sensibles al platino se enriquezca con deficiencia en la recombinación homóloga y es muy probable que se beneficie de la inhibición de PARP.
  1. En un ensayo de fase ll aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo de la terapia de mantenimiento con olaparib, fueron aptas las pacientes de cáncer de ovario seroso de grado alto sensible a los derivados del platino. Las pacientes se asignaron al azar para recibir olaparib (400 mg dos veces por día) o placebo. La mutación tipo gBRCA1 o gBRCA2 no fue un requisito para la participación; sin embargo, se sabía que 23 % de las pacientes del grupo experimental y 22 % de las pacientes del grupo de placebo tenían una mutación en BRCA1 o BRCA2. El criterio primario de valoración fue la SSP.[21][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • La SSP fue más prolongada en el grupo de olaparib; mediana de 8,4 versus 4,8 meses (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,25–0,49; P < 0,001).
    • Como se hizo notar en un informe actualizado, no hubo diferencia en la SG entre los dos grupos.[22]
    • Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de olaparib fueron náusea, fatiga, vómitos y anemia.
  2. En el ensayo de fase III SOLO2 (NCT01874353) aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo, se evaluaron los comprimidos de olaparib (a diferencia de la formulación anterior en cápsula) en pacientes de cáncer seroso de grado alto o endometrioide, primario de peritoneo o de trompas de Falopio. Las pacientes tuvieron recaídas sensibles al platino y se preseleccionaron de acuerdo con 1 o 2 mutaciones en BRCA.[23][Grado de comprobación: 1iiDiii] Se realizó la estratificación de acuerdo con la respuesta (completa vs. parcial) a intervalos previos con platino y a intervalos sin este (>6–12 vs. >12), y una distribución aleatoria en proporción 2:1 a olaparib en dosis de150-mg dos veces por día o un placebo idéntico. De las 295 pacientes aptas inscritas, se asignó a 196 a olaparib y a 99 al placebo.
    • El criterio primario de valoración fue la SSP y esta favoreció significativamente al olaparib: 19.1 m (IC 95 %, 16,3–25,7) en comparación con el placebo (5,5 m [5,2–5,8]; CRI, 0,30 [IC 95 %, 0,22–0,41]; P < 0,0001).
    • De las pacientes en el grupo de olaparib, 18 % experimentaron episodios adversos graves y, en el grupo de placebo, 8 % los experimentaron. Los episodios adversos fueron, en su mayoría, anemia, dolor abdominal y obstrucción intestinal.
  3. El rucaparib se sometió a una evaluación de fase II en el estudio ARIEL2(NCT01891344) sin enmascaramiento. Se inscribieron 206 pacientes de las cuales 204 ya estaban recibiendo el fármaco (192 ya estaban en subgrupos clasificables) y ellas experimentaron recidivas sensibles al platino de grado alto entre octubre de 2013 y noviembre de 2014.[24][Grado de comprobación: 3iiDiii] Se estudiaron los tres subgrupos siguientes de deficiencia de recombinación homóloga predefinidos de acuerdo con el análisis mutacional del tumor:
    • BRCA mutado (efectos nocivos genéticos o somáticos) (n = 40).
    • BRCA tipo natural y pérdida de heterocigosis (PDH) alta cuantificada mediante un análisis de secuenciación de última generación (LOH alta) (n = 82).
    • BRCA tipo natural y (PDH baja) (n = 70).
    El fármaco se administró de forma oral en una dosis de 600 mg dos veces por día y se trató a las pacientes hasta la progresión de la enfermedad o por otras razones que justificaron su interrupción. La mediana de duración del tratamiento de las 204 pacientes fue de 5,7 meses.
    • La mediana de SSP después de comenzar el tratamiento con rucaparib de las pacientes con mutaciones perniciosas en BRCA fue de 12,8 meses (IC 95 %, 9,0–14,7); para aquellas con PDH alto fue de 5,7 meses (5,3–7,6) y para aquellas con PDH bajo fue de 5,2 meses (3,6–5,5).
    • En el estudio también se observó que la mutación en BRCA y su estado de metilación así como la recombinación de otros genes homólogos, como RAD51C, se puede relacionar con una PDH genómica alta en los tumores con BRCA de tipo natural que confiere tasas más altas de respuesta al rucaparib que las observadas en pacientes con PDH genómica baja.
  4. En una evaluación posterior, se evaluó el rucaparib para la terapia de mantenimiento después de la respuesta a la terapia con derivados del platino en un ensayo de fase III aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo (ARIEL 3[NCT01968213]).[25] Para participar, los pacientes debían presentar carcinomas de grado alto tratados antes con por lo menos dos regímenes a base de derivados de platino y haber exhibido respuestas parciales o completas al último de estos regímenes. Entre abril de 2014 y julio de 2016 y en una proporción 2:1, se asignó a 375 pacientes a recibir rucaparib y a 189 pacientes a recibir un placebo. La SSP, tal como lo determinó el investigador, fue el criterio primario de valoración, mediante un procedimiento de reducción para las tres cohortes anidadas consecutivas determinadas de tratamiento:
    • Para los pacientes de los que se sabía que tenían mutaciones nocivas o somáticas en la línea germinal de BRCA, la SSP fue de 16,6 meses en el grupo de rucaparib (IC 95 %, 13,4–22,9) versus 5,4 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 3,4–6,7; CRI, 0,23; IC 95 %, 0,16–0,34; P < 0,0001).
    • Para los pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, la SSP fue de 13,6 meses en el grupo de rucaparib (IC 95 %, 10,9–16,2) versus 5,4 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 5,1–5,6; CRI, 0,32; IC 95 %, 0,24–0,42; P < 0,00011).
    • Para la población del grupo por intención de tratar, la SSP fue de 10,8 meses en el grupo de rucaparib (IC 95 %, 8,3–11,4) versus 5,4 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 5,3–5,5; CRI, 0,24–0,42; P < 0,0001.
    Los efectos adversos de grado 3 o más alto relacionados con el tratamiento en el grupo de rucaparib versus el grupo de placebo fueron principalmente anemia (19 vs. 1 %) y aumento de la alanina aminotransferasa o la aspartato aminotransferasa (10 vs. 0 %).
  5. El niraparib se evaluó en un ensayo de fase III con enmascaramiento doble y controlado con placebo, en el que participaron 533 pacientes de cáncer de ovario seroso sensibles a los derivados del platino y predominantemente de grado alto se asignaron al azar en una proporción 2:1 a mantenimiento con niraparib oral o placebo y se les realizó seguimiento de la SSP, que era el criterio primario de valoración.[26] Las pacientes se categorizaron de acuerdo a la presencia o ausencia de gBRCA o cáncer de ovario con deficiencia en la recombinación homóloga y sin BRCAo cáncer de ovario sin deficiencia en la recombinación homóloga y sin BRCA según pruebas de BRCA Analysis (Myriad Genetics) de muestras del tumor y la sangre.
    1. Las pacientes que recibieron niraparib tuvieron una mediana de SSP significativamente más larga que aquellas que recibieron placebo.[26][Grado de comprobación: 1iiDiii] Las comparaciones entre las categorías oscilaron entre un CRI de 0,27 para el cáncer con gBRCA (21,0 vs. 5,5 meses); CRI de 0,38 para el cáncer con deficiencia en la recombinación homóloga y sin BRCA (12,9 vs. 3,8 meses) y CRI de 0,45 para el cáncer sin deficiencia en la recombinación homóloga y sin BRCA (9,3 vs. 3,9 meses).
    2. Los datos sobre SG no se habían completado en el momento de este informe, pero se produjo la muerte de 16,1 % en el grupo que recibió niraparib y de 19,3 % de las pacientes que recibieron placebo.
    3. Entre un tercio y la mitad de las pacientes habían recibido por lo menos tres líneas de tratamiento que incluyeron lo siguiente:
      • Los episodios adversos de grados 3 o 4 que se trataron con modificaciones de las dosis mientras las pacientes recibían niraparib; estos incluyeron trombocitopenia (en 33,8 % de las pacientes), anemia (en 25,3 %) y neutropenia (en 19,6 %).
      • Otros excesos de efectos tóxicos graves que se presentaron mientras las pacientes recibían niraparib en dosis iniciales de 300 mg una vez por día incluyeron fatiga (en 30 pacientes vs. 1 paciente en el grupo de placebo), hipertensión (en 30 pacientes vs. 4 pacientes en el grupo de placebo), náuseas (en 11 pacientes vs. 2 pacientes en el grupo de placebo) y vómitos (en 7 pacientes vs. 1 paciente en el grupo de placebo).
    4. En un ensayo de fase III, aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo, en el que se estudia el mantenimiento con niraparib para pacientes de cáncer de ovario en estadio avanzado con deficiencia en la recombinación homóloga luego de que logren una respuesta a la quimioterapia inicial con derivados del platino (NCT01847274). Se cerró la inscripción de pacientes en el ensayo y sus resultados están pendientes.
    5. En otros ensayos con inhibidores PARP, se ha estado explorando su función en la enfermedad resistente a los derivados del platino así como su función cuando se combinan con otros fármacos.
  6. El olaparib también se evaluó como fármaco único en un ensayo multicéntrico de fase ll para pacientes con mutaciones documentadas de la línea germinal de BRCA1 o BRCA2.[27][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Este ensayo estuvo abierto para pacientes de cáncer de ovario resistente a los derivados del platino, cáncer de mama tratado antes con tres o más regímenes, cáncer de páncreas con administración previa de gemcitabina o cáncer de próstata tratado con terapia hormonal y una terapia sistémica. Olaparib se administró en dosis de 400 mg dos veces por día. El criterio primario de valoración fue la tasa de respuesta. Participaron 298 pacientes en total.
    La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) usó los datos de este ensayo para aprobar el olaparib para pacientes de cáncer de ovario con mutaciones conocidas de BRCA1 o BRCA2, y que fracasan con los tres regímenes anteriores.
  7. En varios ensayos se combinó el olaparib con quimioterapia citotóxica u otras terapias biológicas.[28,29] Consultar el Cuadro 9.
    • Se notó una prolongación de la SSP, pero no en la SG.
Hay ensayos en curso de inhibidores de PARP como mantenimiento después de respuestas al platino (consultar el Cuadro 9
Cuadro 9. Combinaciones de olaparib
EnsayoElegibilidadGruposNúmero de pacientesSSP (meses)SG
ABC = área bajo la curva; d.v.d. = dos veces por día; g = línea germinal; SG = supervivencia general; SN = sin notificación; SSP = supervivencia sin progresión.
NCT01116648(2014)[28]Cáncer de ovario sensible al platino, seroso de grado alto o con mutación de la g en BRCAOlaparib 200 mg d.v.d. + cediranib 30 mg diarios4417.7SN
Olaparib 400 mg d.v.d.469.0SN
NCT01081951(2015)[29]Cáncer de ovario seroso de grado alto sensible al platinoOlaparib 200 mg d.v.d. + paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatino ABC 48112.2SN
Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatino ABC 6819.6SN

Recidiva con resistencia primaria o secundaria al platino

Quimioterapia
Las recidivas clínicas que tienen lugar en un plazo de seis meses de haberse completado un régimen con un derivado del platino se consideran como recidivas con resistencia primaria o secundaria a los derivados del platino. Las antraciclinas (particularmente cuando se formulan como doxorrubicina liposomal pegilada), los taxanos, el topotecán y la gemcitabina se usan como fármacos únicos para estas recidivas con base en su actividad y sus índices terapéuticos favorables relacionados con los fármacos listados en el Cuadro 10. Esta larga lista enfatiza el beneficio marginal, si lo hubiera, que confieren estos fármacos. Se debe alentar a las pacientes con enfermedad que no responden a los derivados del platino a participar en ensayos clínicos.
Los fármacos utilizados para tratar la recidiva con resistencia primaria o secundaria a los derivados del platino son los siguientes:
  • Paclitaxel.
    Tradicionalmente, el tratamiento con paclitaxel proporcionó el primer fármaco que mostró una actividad constante en las pacientes con recidivas que presentan resistencia primaria o secundaria al platino.[30-34] Las pacientes por lo general recibían paclitaxel en regímenes de inducción de primera línea. La repetición del tratamiento con paclitaxel, en especial mediante cronogramas semanales, presentaba una actividad comparable a la de otros fármacos. Si se presenta una neuropatía residual con la recidiva, esto puede ocasionar un cambio en la elección del tratamiento en favor de otros fármacos.
  • Topotecán.
    En estudios aleatorizados se indicó que el uso de topotecán permitía lograr resultados comparables a los obtenidos con paclitaxel.[35]
    Datos probatorios (topotecán):
    1. El topotecán se comparó con la doxorrubicina liposomal pegilada en un ensayo aleatorizado con 474 pacientes y se obtuvieron tasas de respuesta, SSP y SG similares en el momento del informe inicial. Las respuestas se produjeron, en su mayoría, en los subconjuntos resistentes al platino.[36]
    2. En estudios de fase II, el topotecán intravenoso administrado los días 1 a 5 de un ciclo de 21 días rindió tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre 13 y 16,3 %, y otros resultados que fueron equivalentes o superiores al paclitaxel.[37-39]
      • Se notificaron respuestas objetivas en pacientes con enfermedad con resistencia primaria al platino.
      • Después de la administración sigue una mielodepresión sustancial. Otros efectos tóxicos fueron náuseas, vómitos, alopecia y astenia. Se encuentran en evaluación algunos cronogramas y formulaciones orales.
    3. En un estudio de fase II, se asignó a 235 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con un régimen con derivados del platino, pero que no habían recibido antes paclitaxel o topotecán, a recibir topotecán en una infusión diaria de 30 minutos durante 5 días cada 21 días o paclitaxel como una infusión de 3 horas cada 21 días.[35][Grado de comprobación: 1iiDiii]
      • La tasa de respuesta objetiva general fue de 20,5 % en las pacientes asignadas al azar al tratamiento con topotecán y de 13,2 % en las pacientes asignadas al azar al tratamiento con paclitaxel (P = 0,138).
      • Ambos grupos presentaron mielodepresión y efectos tóxicos gastrointestinales (GI). Se observaron con más frecuencia náuseas, vómitos, fatiga e infecciones después del tratamiento con topotecán, mientras que se observaron con mayor frecuencia alopecia, artralgia, mialgia y neuropatía después de la administración de paclitaxel.[35]
    4. En un estudio de fase II se evaluó la combinación de topotecán semanal y bevacizumab dos veces por semana.
      • Los resultados mostraron una tasa de respuesta objetiva de 25 % (todas respuestas parciales) en una población de pacientes resistentes al platino.[40]
      • Los efectos tóxicos más comunes de grado 3 y grado 4 fueron hipertensión, neutropenia y toxicidad GI, aunque no se presentaron perforaciones intestinales.
  • Doxorrubicina liposomal pegilada.
    Datos probatorios (doxorrubicina liposomal pegilada):
    1. En un estudio en fase II se administró doxorrubicina encapsulada intravenosa (IV) 1 vez cada 21 a 28 días.[41]
      • Los resultados mostraron 1 respuesta completa y 8 respuestas parciales en 35 pacientes con enfermedad resistente a los derivados del platino o resistente al paclitaxel (tasa de respuesta, 25,7 %).
      • En general, la doxorrubicina liposomal provoca pocos efectos secundarios agudos que no sean hipersensibilidad. Los efectos tóxicos más frecuentes (estomatitis y eritrodisestesia palmoplantar) se observaron en general después del primer ciclo y fueron más marcados después de la administración de dosis que excedían los 10 mg/m2 por semana. La neutropenia y las náuseas fueron mínimas y raras veces se presentó alopecia.
    2. En un ensayo aleatorizado con 474 pacientes de cáncer de ovario recidivante, se comparó la doxorrubicina liposomal con el topotecán.[36][Grado de comprobación: 1iiA]
      • Las tasas de respuesta (19,7 vs. 17,0 %, P = 0,390), la SSP (16,1 vs. 17,0 semanas, P = 0,095) y la SG (60 vs. 56,7 semanas, P = 0,341) no difirieron de manera significativa entre los grupos de doxorrubicina liposomal y topotecán.[36][Grado de comprobación: 1iiA]
      • La supervivencia fue más prolongada en las pacientes con enfermedad sensible a los derivados del platino que recibieron doxorrubicina liposomal.[15]
  • Docetaxel.
    Este medicamento ha mostrado actividad en pacientes tratadas previamente con paclitaxel y es una alternativa razonable al paclitaxel semanal en el entorno recidivante.[42]
  • Gemcitabina.
    Datos probatorios (gemcitabina):
    1. Se notificaron varios ensayos de fase II con gemcitabina IV como fármaco único administrado los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.[43-45]
      • La tasa de respuesta oscila entre 13 y 19 % en las pacientes evaluables.
      • Se observaron respuestas en pacientes cuya enfermedad es resistente a los derivados del platino o al paclitaxel, así como en pacientes de enfermedad con gran masa tumoral.
      • Los efectos tóxicos más comunes fueron leucopenia, anemia, y trombocitopenia. Muchas pacientes informaron que tuvieron síntomas pasajeros similares a los de la gripe y exantema después de la administración del medicamento. Otros efectos secundarios como las náuseas fueron en general muy leves.
    2. En un ensayo aleatorizado de gemcitabina versus doxorrubicina liposomal pegilada, no se observó inferioridad ni ventaja en el índice terapéutico de un fármaco sobre el otro.[46]
  • Pemetrexed.
    Datos probatorios (pemetrexed):
    1. En un ensayo europeo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase II con 102 pacientes, se evaluó el pemetrexed en dos dosis: estándar (500 mg/m2) versus una dosis alta (900 mg/m2) IV cada 3 semanas.[47]
      • La tasa de respuesta fue de 9,3 % para la dosis estándar y de 10,4 % para la dosis alta.
      • El perfil de toxicidad favoreció la dosis estándar, con fatiga, náuseas y vómitos como los efectos secundarios más graves.
    2. En un estudio de fase II del Gynecologic Oncology Group, se utilizó pemetrexed (900 mg/m2) IV cada 3 semanas en 51 pacientes con enfermedad recidivante resistente a los derivados del platino.[48]
      • La tasa de respuesta fue de 21 % en una población tratada con anterioridad de forma reiterada en la que 39 % de las pacientes habían recibido cinco o más regímenes previos.
      • La mielodepresión y el cansancio fueron los efectos secundarios graves más comunes.
Quimioterapia o bevacizumab
  • Quimioterapia, con bevacizumab o sin este.
    La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de bevacizumab en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada, paclitaxel o topotecán como resultado de los ensayos OCEANS y AURELIA. La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.
    En el ensayo OCEANS [NCT00434642], se evaluó la función del bevacizumab en el tratamiento de las recidivas sensibles a los derivados del platino. (Para obtener más información, consultar la sección Bevacizumab con quimioterapia para la recidiva sensible a los derivados del platino de este sumario).
    Datos probatorios (bevacizumab con quimioterapia):
    1. El ensayo Avastin Use in Platinum-Resistant Epithelial Ovarian Cancer (AURELIANCT00976911) fue un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento diseñado para evaluar el efecto de bevacizumab en la quimioterapia estándar en pacientes de cáncer de ovario recidivante resistente al platino.[49] Las pacientes aptas tenían enfermedad resistente a los derivados del platino (progresión en el término de 6 meses de terminar con un régimen) y no se habían sometido antes a más de dos regímenes. Las pacientes con enfermedad con resistencia primaria a los derivados del platino (aquellas con progresión mientras recibían un régimen que contenía derivados del platino), así como aquellas con signos clínicos o radiológicos de compromiso intestinal no podían participar. Se indicó a las pacientes uno de los tres regímenes quimioterapéuticos siguientes según la preferencia del médico:
      1. Doxorrubicina liposomal pegilada 40 mg/m2 IV el día 1 cada 4 semanas.
      2. Paclitaxel 80 mg/m2 IV los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas.
      3. Topotecán 4 mg/m2 IV los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, o 1,25 mg/m2 IV 2, los días 1 a 5 cada 3 semanas.
      Las pacientes se asignaron al azar para recibir quimioterapia sola o quimioterapia con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas, si estaban en el cronograma de dosificación de 3 semanas). Se permitió pasar al régimen con bevacizumab en el momento de la progresión de la enfermedad a las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El resultado principal fue la SSP, con tasa de respuesta, SG, inocuidad y calidad de vida como criterios secundarios de valoración. La inscripción incluyó a 361 pacientes con una mediana de seguimiento de 13,9 meses en el grupo de quimioterapia sola y de 13,0 meses en el grupo de quimioterapia y bevacizumab.
      • Las pacientes en el grupo de bevacizumab exhibieron una SSP más prolongada (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,38 a 0,60); la mediana de SSP fue de 3,4 meses en el grupo de quimioterapia sola versus 6,7 meses en el grupo de quimioterapia y bevacizumab.
      • La tasa de respuesta objetiva fue de 12,6 % en el grupo de quimioterapia sola versus 30,9 % en el grupo de quimioterapia y bevacizumab.
      • No hubo una diferencia con significación estadística en la SG entre los regímenes (13,3 meses para la quimioterapia sola vs. 16,6 meses para la quimioterapia más bevacizumab).
      • Las pacientes del grupo de quimioterapia y bevacizumab tuvieron un aumento de la incidencia de hipertensión y proteinuria, en comparación con las pacientes del grupo de quimioterapia sola.
      • Solo se observó perforación GI en 2 % de las pacientes que recibieron quimioterapia y bevacizumab; esto refleja los criterios de exclusión estrictos del estudio.
      • El criterio primario de valoración para la porción de la calidad de vida del estudio fue de 15 % o más de mejoría absoluta en la porción síntoma abdominal y gastrointestinal de los módulos de evaluación en la semana 8 a la semana 9 del protocolo para las pacientes que recibieron quimioterapia y bevacizumab.[50][Grado de comprobación: 1iC] En el estudio se utilizaron los resultados notificados por las pacientes en el European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Ovarian Cancer Module 28 y el índice de síntomas del Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian Cancer al inicio y cada 8 a 9 semanas hasta la progresión de la enfermedad.
      Aunque hubo algunas limitaciones en el diseño del estudio,[51] más pacientes en el grupo de quimioterapia y bevacizumab tuvieron 15 % o más mejoría en sus puntajes GI en comparación con la situación inicial. En el grupo de quimioterapia más bevacizumab, 34 de 115 pacientes (29,6 %) exhibieron mejora versus 15 de 118 (12,7 %) pacientes que exhibieron mejora en el grupo de quimioterapia sola (diferencia, 16,9 %; IC 95 %, 6,1–27,6 %; P = 0,002).
      Estos estudios confirman el efecto de mejorar la SSP cuando se añade bevacizumab a la quimioterapia para el cáncer de ovario. En el ensayo OCEANS, el CRI para la progresión fue incluso más prominente que en los ensayos de primera línea, y se observó un efecto significativo cuando se extendió la combinación bevacizumab-quimioterapia más allá de seis ciclos hasta la progresión.
      En resumen, la mejora lograda con el bevacizumab en el riesgo relativo y las tasas de SSP en las recidivas sensibles a los derivados del platino y las recidivas resistentes a los derivados del platino fue de forma invariable mayor que la mejora alcanzada con la quimioterapia sola; sin embargo, se deben considerar los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab.
  • Bevacizumab solo.
    En tres estudios de fase ll se observó actividad para este anticuerpo del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV).
    1. El primer estudio (GOG-0170D) incluyó a 62 pacientes que habían recibido solamente uno o dos tratamientos previos. Estas últimas pacientes habían recibido un régimen adicional con base en derivados del platino debido a un intervalo inicial de 12 meses o más luego de recibir regímenes de primera línea y tenían un nivel funcional de 0 o 1.[52] Las pacientes recibieron una dosis de 15 mg/kg cada 21 días.
      • Se obtuvieron 2 respuestas completas y 11 respuestas parciales, una mediana de SSP de 4,7 meses y una SG de 17 meses. Esta actividad se notó tanto en los subconjuntos sensibles a los derivados del platino como en los que no respondían a los derivados del platino.
    2. En el segundo estudio solo se incluyó a pacientes con enfermedad resistente a los derivados del platino y se utilizó un cronograma de dosificación idéntico.
      • El estudio se suspendió debido a que 5 de las 44 pacientes sufrieron perforaciones intestinales, una de las cuales fue mortal; se observaron siete respuestas parciales.[53] Este aumento de riesgo de perforación intestinal se relacionó con tres o más tratamientos previos.[54-56][Grado de comprobación: 3iiiDii]
    3. En el tercer estudio (CCC-PHII-45), se incluyó a 70 pacientes que recibieron 50 mg de ciclofosfamida oral diaria, además de bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas).
      • Se observaron 17 respuestas parciales y cuatro pacientes sufrieron perforaciones intestinales.[57]
Otros fármacos utilizados para tratar recidivas con muestras de resistencia primaria o secundaria al platino (la eficacia no está bien definida).
No se confirmó que los fármacos incluidos en el Cuadro 10 tengan actividad en un entorno resistente a los derivados del platino, o tengan un índice terapéutico menos deseable y un grado de comprobación científica inferior a 3iiiDiv.
Cuadro 10. Otros fármacos que se usaron en el entorno del cáncer recidivante de ovario (eficacia no bien definida luego del fracaso de regímenes que contienen derivados del platino)
FármacosClase de fármacoEfectos tóxicos importantesComentarios
EtopósidoInhibidor de la topoisomerasa IIMielodepresión; alopeciaAdministración oral; la leucemia poco frecuente opaca el interés
Ciclofosfamida y varias bicloroetilaminasAlquilantesMielodepresión; alopecia (solo con las oxazafosforinas)Leucemia y cistitis; actividad incierta después de los derivados del platino
Hexametilmelamina (altretamina)Desconocido, pero probablemente profármacos alquilantesEmesis y efectos tóxicos neurológicosAdministración oral; actividad incierta después de los derivados del platino
IrinotecánInhibidor de la topoisomerasa IDiarrea y otros síntomas gastrointestinalesResistencia cruzada al topotecán
OxaliplatinoDerivados del platinoNeuropatía, emesis, mielodepresiónResistencia cruzada a los derivados del platino habituales, pero menor
VinorelbinaInhibidor mitóticoMielodepresiónActividad errática
Fluorouracilo y capecitabinaAntimetabolitos de fluoropirimidinaSíntomas gastrointestinales y mielodepresiónLa capecitabina es oral; puede ser útil para tumores mucinosos
TamoxifenoAntiestrógenoTromboemboliaAdministración oral; actividad mínima, quizás más en subconjuntos

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  24. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al.: Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (1): 75-87, 2017. [PUBMED Abstract]
  25. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al.: Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390 (10106): 1949-1961, 2017. [PUBMED Abstract]
  26. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al.: Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 375 (22): 2154-2164, 2016. [PUBMED Abstract]
  27. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al.: Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 33 (3): 244-50, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al.: Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 15 (11): 1207-14, 2014. [PUBMED Abstract]
  29. Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al.: Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 16 (1): 87-97, 2015. [PUBMED Abstract]
  30. Kohn EC, Sarosy G, Bicher A, et al.: Dose-intense taxol: high response rate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 86 (1): 18-24, 1994. [PUBMED Abstract]
  31. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al.: Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 111 (4): 273-9, 1989. [PUBMED Abstract]
  32. Einzig AI, Wiernik PH, Sasloff J, et al.: Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma. J Clin Oncol 10 (11): 1748-53, 1992. [PUBMED Abstract]
  33. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al.: Phase II trial of paclitaxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 12 (9): 1748-53, 1994. [PUBMED Abstract]
  34. Trimble EL, Adams JD, Vena D, et al.: Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103. J Clin Oncol 11 (12): 2405-10, 1993. [PUBMED Abstract]
  35. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al.: Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 15 (6): 2183-93, 1997. [PUBMED Abstract]
  36. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al.: Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 19 (14): 3312-22, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al.: Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 14 (5): 1552-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  38. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al.: Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 14 (12): 3056-61, 1996. [PUBMED Abstract]
  39. Bookman MA, Malmström H, Bolis G, et al.: Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 16 (10): 3345-52, 1998. [PUBMED Abstract]
  40. McGonigle KF, Muntz HG, Vuky J, et al.: Combined weekly topotecan and biweekly bevacizumab in women with platinum-resistant ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer: results of a phase 2 study. Cancer 117 (16): 3731-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al.: Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 15 (3): 987-93, 1997. [PUBMED Abstract]
  42. Berkenblit A, Seiden MV, Matulonis UA, et al.: A phase II trial of weekly docetaxel in patients with platinum-resistant epithelial ovarian, primary peritoneal serous cancer, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 95 (3): 624-31, 2004. [PUBMED Abstract]
  43. Friedlander M, Millward MJ, Bell D, et al.: A phase II study of gemcitabine in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 9 (12): 1343-5, 1998. [PUBMED Abstract]
  44. Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al.: Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 86 (20): 1530-3, 1994. [PUBMED Abstract]
  45. Shapiro JD, Millward MJ, Rischin D, et al.: Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel. Gynecol Oncol 63 (1): 89-93, 1996. [PUBMED Abstract]
  46. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al.: Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 25 (19): 2811-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  47. Vergote I, Calvert H, Kania M, et al.: A randomised, double-blind, phase II study of two doses of pemetrexed in the treatment of platinum-resistant, epithelial ovarian or primary peritoneal cancer. Eur J Cancer 45 (8): 1415-23, 2009. [PUBMED Abstract]
  48. Miller DS, Blessing JA, Krasner CN, et al.: Phase II evaluation of pemetrexed in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian or primary peritoneal carcinoma: a study of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 27 (16): 2686-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  49. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al.: Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 32 (13): 1302-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  50. Stockler MR, Hilpert F, Friedlander M, et al.: Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1309-16, 2014. [PUBMED Abstract]
  51. Liu JF, Cannistra SA: Emerging role for bevacizumab in combination with chemotherapy for patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 32 (13): 1287-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  52. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al.: Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25 (33): 5165-71, 2007. [PUBMED Abstract]
  53. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al.: Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5180-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  54. Vasey PA, McMahon L, Paul J, et al.: A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 89 (10): 1843-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  55. Monk BJ, Han E, Josephs-Cowan CA, et al.: Salvage bevacizumab (rhuMAB VEGF)-based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 102 (2): 140-4, 2006. [PUBMED Abstract]
  56. Kaye SB: Bevacizumab for the treatment of epithelial ovarian cancer: will this be its finest hour? J Clin Oncol 25 (33): 5150-2, 2007. [PUBMED Abstract]
  57. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al.: Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 26 (1): 76-82, 2008. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (02/07/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre el cáncer epitelial de ovario, el cáncer de trompas de Falopio y el cáncer primario de peritoneo
Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2019 (se citó la American Cancer Society como referencia 5).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo son:
  • Leslie R. Boyd, MD (New York University Medical Center)
  • Franco M. Muggia, MD (New York University Medical Center)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/ovario/pro/tratamiento-epitelial-ovario-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.


  • Actualización: 7 de febrero de 2019
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