"El tratamiento con células CAR-T es el máximo exponente de la medicina de precisión"
La investigación de estas terapias avanzadas ya se enfoca en el linfoma de Hodgkin, la leucemia mieloide y tumores sólidos como el glioblastoma, el cáncer de mama o el de ovario.
El uso de las células CAR-T es uno de los mayores avances de las últimas décadas en terapias oncológicas. "Es indudable que este tipo de tratamiento con células ingenierizadas con terapia génica es el máximo exponente de la medicina de precisión y el tratamiento personalizado", asegura el hematólogo José María Moraleda (nº colegiado: 303004890), presidente del Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología (GETCC), uno de los grupos cooperativos de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) en el que a su vez se enmarca el Grupo Español CAR (Chimeric Antigen Receptor). Este último grupo se creaba en 2016 a iniciativa de Moraleda y del director de Hematología y Oncología del Hospital Clínic de Barcelona, Álvaro Urbano-Ispizúa, tras una reunión en el Ministerio de Sanidad a la que habían sido convocado para confeccionar los Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) de Hematología. La primera reunión de socios promotores se celebró el 26 de septiembre de 2016 con la asistencia, además, de profesionales como Jorge Sierra, Joaquín Martínez, Javier Briones, Antonio Pérez Martínez, Susana Rives, Carlos Solano y Miguel Blanquer. "Desde su nacimiento, la vocación del grupo es multidisciplinar y está abierto a todos los profesionales tanto de ciencia básica como clínicos interesados en el desarrollo de esta nueva forma de tratamiento, como hematólogos, inmunólogos, pediatras, biólogos, farmacólogos u oncólogos", explica Moraleda, que es también coordinador de la Red Española de Terapia Celular del Instituto Carlos III (Red TerCel).
El Grupo Español CAR tiene tres objetivos fundamentales. De antemano, facilitar la investigación preclínica y clínica con células CAR-T. Un segundo objetivo pasa por establecer mecanismos de colaboración entre los grupos para compartir técnicas y protocolos "para desarrollar CAR-T académicos de la máxima calidad y eficacia con el fin último de poder ofrecerlos a los pacientes del Sistema Nacional de Salud (SNS)". El tercer objetivo es establecer programas de formación, registros comunes de datos y bancos de muestras, así como una interlocución permanente con las autoridades regulatorias para el desarrollo de ensayos clínicos públicos.
Inicios
Ensayos en los que se viene demostrando que las células CAR-T constituyen "un tratamiento extraordinariamente eficaz" ya que implican "la aplicación inteligente de la tecnología más avanzada en ingeniería genética y terapia celular, superando las barreras naturales que el sistema inmune tiene en la eliminación de las células neoplásicas". Moraleda recuerda, en este sentido, cómo "los primeros grupos de investigadores lograron crear un receptor sintético muy similar al receptor de la célula T (TCR), con una molécula extracelular de reconocimiento del antígeno diana, formada por un fragmento variable de inmunoglobulina, unida a un dominio intracelular de señalización para la activación del linfocito T, el CD3zeta".
Con posteridad, añade, "los grupos académicos de la Universidad de Pensilvania (grupo de Carl June) y del Memorial Sloan Kettering de Nueva York (Michael Sadelain), entre otros, diseñaron los CAR-T de segunda generación con más señales de co-estimulación (CD3, 4-1BB), que multiplicaron su eficacia, que son los que se han desarrollado en ensayos clínicos y que están actualmente en el mercado". Moraleda explica que también se están realizando continuas mejoras para aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad de los CAR-T en la llamada tercera generación.
Futuro
"En la actualidad, los CAR-T tienen indicación aprobada en la leucemia aguda linfoblástica B y en el linfoma no Hodgkin de célula grande B, pero ya existen datos muy esperanzadores en ensayos fase I-II en mieloma múltiple y se están diseñando CAR para linfoma de Hodgkin", enumera, añadiendo que el futuro ya se enfoca a los tumores sólidos y al desarrollo de CAR-T alogénicos.
De hecho, indica que "recientemente se han publicado datos muy esperanzadores en el mieloma múltiple que hacen prever que será otra indicación aprobada en el futuro próximo". De igual manera, añade, "se está investigando activamente en el desarrollo de CAR-T para el tratamiento de otras hemopatías malignas como el linfoma de Hodgkin o la leucemia mieloide, y en tumores sólidos como el glioblastoma, el cáncer de mama o el de ovario". Otras posibles indicaciones en las que se investiga el tratamiento con CAR-T son las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas. Por lo pronto, el procedimiento CAR, según explica Moraleda, se inicia con la recolección de leucocitos del paciente mediante una leucoaféresis. "De ese producto celular inicial, se seleccionan en el laboratorio los linfocitos T, que se modifican genéticamente mediante lentivirus o retrovirus para que expresen el receptor antigénico quimérico (CAR) en la superficie celular y las señales de activación intracitoplasmáticas". Una vez modificados los linfocitos, añade Moraleda, se mezclan con cócteles de citocinas para aumentar su número. "Finalmente se infunden por vía intravenosa tras haber preparado al paciente con un tratamiento previo, según su enfermedad, para que los linfocitos CAR-T puedan sobrevivir, proliferar y tengan resultados óptimos".
Resultados
En los pacientes con leucemia o linfoma de linfocitos B refrac- tarios o en recaída tras dos tratamientos previos, "los resultados con quimioterapia o agentes biológicos son muy pobres y, en estas situaciones tan avanzadas de la enfermedad, los CAR-T han demostrado resultados excelentes", destaca Moraleda. No obstante, recuerda que el tratamiento con CAR-T tiene efectos secundarios graves, "derivados de la destrucción masiva de células tumorales y de la hiperactivación inmune".
En este sentido, explica que "los denominados síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral y síndrome neurológico son las manifestaciones clínicas de este proceso que, si no se diagnostica precozmente y trata adecuadamente, pueden provocar un fallo multiorgánico y la muerte del paciente". Por ello, estas complicaciones requieren de un tratamiento multidisciplinar. "Estas terapias implican un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades humanas, ya que el tratamiento se realiza con un medicamento celular, es decir, un `medicamento vivo´. La manufactura del medicamento es muy compleja e implica a profesionales expertos de diferentes áreas de laboratorio además de la hematología, como la inmunología, farmacia, biología molecular, terapia génica y terapia celular", explica Moraleda. El enfoque multidisciplinar también se requiere en las etapas clínicas del procedimiento: desde la indicación hasta el registro de datos, pasando por la preparación del paciente, la infusión, el manejo de las complicaciones, el seguimiento y la farmacovigilancia.
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por IM Médico Publimas Digital s.l.
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