sábado, 17 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Vaya a la versión para pacientes

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda en adultos

La LLA (también llamada leucemia linfocítica aguda) es un tipo de leucemia muy maligna que se caracteriza por la presencia de demasiados linfoblastos o linfocitos en la médula ósea y la sangre periférica. Es posible que se disemine a los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, el sistema nervioso central (SNC) y otros órganos. Sin tratamiento, la LLA evoluciona rápido.
Entre los signos y síntomas de LLA se encuentran los siguientes:
  • Debilidad o cansancio crónico.
  • Fiebre o sudoración nocturna.
  • Equimosis o sangrado fácil (es decir, sangrado de las encías, parches morados en la piel o petequias [puntos planos bajo la piel]).
  • Disnea.
  • Pérdida de peso inesperada o anorexia.
  • Dolor óseo o articular.
  • Ganglios linfáticos inflamados, especialmente en el cuello, las axilas, o la ingle, por lo general, indoloros.
  • Inflamación o incomodidad en el abdomen.
  • Infecciones frecuentes.
La LLA se presenta tanto en niños como en adultos. Es el tipo de cáncer más común en los niños y el tratamiento produce una buena probabilidad de curación. Para los adultos, el pronóstico no es tan optimista. Este sumario se refiere a la LLA en los adultos. (Para obtener más información sobre la LLA en los niños, consultar el sumario del PDQ Leucemia linfoblástica aguda infantil).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por LLA en los Estados Unidos en 2019:[1]
  • Casos nuevos: 5930.
  • Defunciones: 1500.

Características anatómicas

Se presume que la LLA surge de la transformación maligna de las células progenitoras B o T.[2] Se presenta con mayor frecuencia en los niños, pero es posible que se presente a cualquier edad. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de linfoblastos en la médula o en varios sitios extramedulares, con frecuencia acompañada de supresión de la hematopoyesis normal. Las células leucémicas linfoblásticas B y T expresan antígenos de superficie muy similares a la evolución de sus respectivos linajes. Típicamente, las LLA de células precursoras B expresan CD10, CD19 y CD34 en su superficie junto con la dioxinucleotidiltransferasa terminal (TdT) nuclear, mientras que la LLA de células precursoras T por lo general expresan CD2, CD3, CD7, CD34 y TdT.
AMPLIAREvolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Evolución de una célula sanguínea. Una célula madre sanguínea pasa por varias etapas para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco.

Características genético moleculares

Es posible que algunos pacientes que presentan leucemia aguda tengan una anomalía citogenética que no se puede distinguir citogenéticamente del cromosoma Filadelfia (Ph1).[3] El Ph1 se presenta solo en 1 a 2 % de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), pero se presenta en cerca de 20 % de los adultos y en un porcentaje pequeño de niños con LLA.[4] En la mayoría de los niños y en más de la mitad de los adultos con LLA positivos al Ph1, la anomalía molecular es diferente de la que se presenta en la leucemia mielógena crónica (LMC) positiva al Ph1.
Muchos pacientes con constancia molecular del gen de fusión BCR-ABL, que caracteriza el Ph1, no exhiben un cromosoma anormal en el análisis citogenético. El BCR-ABL se puede detectar solo por hibridación fluorescente in situ (HFIS) o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT), debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en la LMC (p190 vs. p210). Estos exámenes se deberán llevar a cabo cuando sea posible en pacientes con LLA, en especial, aquellos con enfermedad de linaje de células B.
La LLA L3 está relacionada con una variedad de translocaciones que incluye la translocación del protoncogén c-myc al locus del gen de inmunoglobulina t(2;8), t(8;12) y t(8;22).

Diagnóstico

Los pacientes con LLA podrían presentar una variedad de trastornos hematológicos que oscilan de pancitopenia a hiperleucocitosis. Además de los antecedentes y exámenes físicos, los análisis iniciales deben incluir:
  • Recuento sanguíneo completo con diferencial.
  • Panel químico (que incluye ácido úrico, creatinina, nitrógenos sanguíneo y úrico, potasio, fosfato, calcio, bilirrubina y transaminasas hepáticas).
  • Fibrinógenos y pruebas de coagulación como detección de la coagulación intravascular diseminada.
  • Exámenes de detección cuidadosos en busca de pruebas de infección activa.
Con frecuencia, se lleva a cabo de forma rutinaria una biopsia de médula ósea y aspirados aun en las LLA de células T para determinar la extensión del compromiso medular. Las células malignas se deben enviar a un estudio citogenético convencional, ya que la detección de Ph1 t(9;22), reordenamientos génicos en myc (en la leucemia de Burkitt) y reordenamientos génicos de MLL añaden información pronóstica importante. La citometría de flujo se debe llevar a cabo para caracterizar los antígenos que definen la expresión de linaje y permitir la determinación de los subtipos específicos de la LLA. Además, para la enfermedad de células B, las células malignas se deben analizar por medio de RCP-RT e HFIS para detectar el gen de fusión BCR-ABL. Este último punto es de suma importancia, ya que un diagnóstico a tiempo de la LLA Ph1 cambiaría el enfoque terapéutico de manera significativa.
No es rara la confusión del diagnóstico con el de la leucemia mielocítica aguda (LMA), leucemia de células pilosas y el linfoma maligno. Es de suma importancia efectuar un diagnóstico adecuado debido a las diferencias en el pronóstico y el tratamiento entre la LLA y la LMA. El análisis inmunofenotípico es esencial porque las leucemias que no expresan mieloperoxidasa son las LMA M0, LMA M7 y LLA.
El examen de los aspirados de médula ósea o de los especímenes de biopsia lo debe efectuar un oncólogo, un hematólogo, un hematopatólogo o patólogo general experto y capaz de interpretar especímenes convencionales y en especial, especímenes con tinciones.

Pronóstico y supervivencia

Entre los factores relacionados con los pronósticos en pacientes de LLA se encuentran los siguientes:
  • Edad: la edad, que es un factor significativo en la LLA infantil y en la LMA, quizás sea un factor pronóstico importante en la LLA en adultos. En un estudio, el pronóstico en general fue mejor en pacientes menores de 25 años; en otro estudio se encontró un mejor pronóstico para los pacientes menores de 35 años. Es posible que estos hallazgos se relacionen, en parte, con una mayor incidencia del Ph1 en pacientes de más edad con LLA, un subgrupo relacionado con un pronóstico precario.[5,6]
  • Compromiso del SNC: como en la LLA infantil, los pacientes adultos con LLA están en peligro de presentar complicaciones del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su enfermedad. Esto es especialmente cierto en aquellos pacientes con morfología L3 de (Burkitt).[7] Tanto el tratamiento como el pronóstico se ven afectados por esta complicación.
  • Morfología celular: los pacientes con una morfología L3 muestran mejores resultados, según consta en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CLB-9251 [NCT00002494]), que ya se completó, cuando se tratan de acuerdo con algoritmos de tratamiento específicos.[8,9] En este estudio se descubrió que es posible curar la leucemia L3 mediante regímenes quimioterapéuticos intensivos de ciclos rápidos tipo linfoma.[8,10,11]
  • Anomalías cromosómicas: se han descrito anomalías cromosómicas como la aneuploidía y translocaciones que quizás se correlacionen con el pronóstico.[12] En particular, los pacientes con LLA positivos al Ph1 t(9;22) tienen un pronóstico precario y representan más de 30 % de los casos adultos. Las leucemias con reordenamientos de BCR-ABL que no muestran el clásico Ph1 presentan un pronóstico precario similar al de la LLA positiva para Ph1. Los pacientes con LLA positiva para Ph1 son difíciles de curar con quimioterapia, aunque ahora se informa con cierta frecuencia sobre supervivencias a largo plazo cuando dichos pacientes se tratan con quimioterapia combinada e inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL.
    Otras dos anomalías cromosómicas con pronóstico precario son t(4;11), que se caracteriza por reordenamientos del gen MLL y que también es posible que se reordene a pesar de unas características citogenéticas normales y t(9;22). Además de t(4;11) y t(9;22), se ha informado que los pacientes con deleción del cromosoma 7 o trisomía 8 tienen menos probabilidades de supervivencia a 5 años cuando se les compara con pacientes que presentan cariotipo normal.[13] En un análisis multivariante, el cariotipo fue el factor pronóstico más importante de supervivencia sin enfermedad.[13][Grado de comprobación: 3iiDii]

Efectos tardíos del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos

Un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LLA en remisión durante al menos 10 años, ha mostrado 10 casos de cánceres secundarios. De 31 mujeres con supervivencia prolongada con LLA o LMA, menores de 40 años, 26 continuaron su menstruación normal después de terminar el tratamiento. Entre los 36 hijos de estas supervivientes que nacieron vivos, se presentaron dos problemas congénitos.[14]

Sumarios relacionados

Entre otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con la leucemia linfoblástica aguda están los siguientes:
Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available onlineNotificación de salida. Last accessed June 7, 2019.
  2. Pui CH, Jeha S: New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov 6 (2): 149-65, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976.
  4. Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988. [PUBMED Abstract]
  5. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988. [PUBMED Abstract]
  6. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
  7. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988. [PUBMED Abstract]
  8. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001. [PUBMED Abstract]
  9. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996. [PUBMED Abstract]
  10. Fenaux P, Lai JL, Miaux O, et al.: Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. Br J Haematol 71 (3): 371-6, 1989. [PUBMED Abstract]
  11. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  12. Chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Res 43 (2): 868-73, 1983. [PUBMED Abstract]
  13. Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 93 (11): 3983-93, 1999. [PUBMED Abstract]
  14. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular de la leucemia linfoblástica aguda en adultos

Las siguientes características celulares leucémicas son importantes:
  • Características morfológicas.
  • Características citogenéticas.
  • Marcadores inmunitarios de superficie celular y bioquímicos.
  • Característica citoquímicas.
En adultos, la morfología L1 de la clasificación French-American-British (FAB) (linfoblastos de aspecto más maduro) está presente en menos del 50 % de los pacientes y predomina la histología L2 (más inmaduros y polimorfos).[1] La leucemia linfoblástica aguda (LLA) L3 (Burkitt) es mucho menos común que los otros dos subtipos FAB. Se caracteriza por blastocitos con vacuolas citoplásmicas y expresión de inmunoglobulina de superficie, y con frecuencia, la médula ósea presenta una apariencia que se describe como cielo estrellado lo que se debe a la presencia de muchas células apoptósicas. La LLA L3 se relaciona con una variedad de translocaciones que incluye las translocaciones del protoncogén c-myc con el locus del gen de inmunoglobulina t(2;8), t(8;12), y t(8;22).
Algunos pacientes que presentan leucemia aguda quizás tengan una anomalía citogenética que no se puede distinguir morfológicamente del cromosoma Filadelfia (Ph1).[2] El Ph1 se presenta solo en 1 a 2 % de los pacientes con leucemia mielocítica aguda, pero se presenta en cerca del 20 % de los adultos y en un porcentaje pequeño de niños con LLA.[3] En la mayoría de los niños y en más de la mitad de los adultos con LLA positivos al Ph1 , la anomalía molecular es diferente de la que se presenta en la leucemia mielógena crónica (LMC) positiva al Ph1.
Muchos pacientes que presentan constancia molecular del gen de fusión BCR-ABL, que caracteriza al Ph1, no muestran anomalías cromosómicas en el análisis citogenético. Es posible que el gen de fusión BCR-ABL se pueda detectar solo por electroforesis en gel en un campo de pulsos, o por reacción en cadena de polimerasa con retrotranscriptasa para la fusión del gen BCR-ABL, debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en la LMC (p190 vs. p210).
Por medio del uso de heteroantisueros y anticuerpos monoclonales, es posible dividir las células de LLA en diferentes subtipos (ver el Cuadro 1).[1,4-6]
Cuadro 1. Frecuencia de los subtipos celulares de la leucemia linfoblástica aguda
Subtipo celularFrecuencia aproximada
Linaje de células B tempranas80 %
Células T10–15 %
Células B con inmunoglobulinas de superficie<5 %
Cerca del 95 % de todos los tipos de LLA (excepto Burkitt, que generalmente tiene una morfología L3 según la clasificación FAB) tienen una expresión elevada de dioxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). Esta elevación es extremadamente útil en el diagnóstico; si las concentraciones de la enzima no están elevadas, entonces es posible sospechar que el diagnóstico sea LLA. Sin embargo, 20 % de los casos de LMA expresan TdT; por lo tanto, su utilidad como un marcador de linaje es limitada. Debido a que las leucemias de Burkitt se tratan de acuerdo a diferentes algoritmos de tratamiento, es importante identificar estos casos prospectivamente de forma específica por su morfología L3, ausencia de TdT y la expresión de la inmunoglobulina superficial, ya que los pacientes con leucemias de Burkitt por lo general tendrán una de las tres translocaciones cromosómicas siguientes:
  • t(8;14).
  • t(2;8).
  • t(8;22).
Bibliografía
  1. Brearley RL, Johnson SA, Lister TA: Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification. Eur J Cancer 15 (6): 909-14, 1979. [PUBMED Abstract]
  2. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976.
  3. Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988. [PUBMED Abstract]
  4. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
  5. Sobol RE, Royston I, LeBien TW, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia phenotypes defined by monoclonal antibodies. Blood 65 (3): 730-5, 1985. [PUBMED Abstract]
  6. Foon KA, Billing RJ, Terasaki PI, et al.: Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia. Implications for normal lymphoid differentiation. Blood 56 (6): 1120-6, 1980. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la leucemia linfoblástica aguda en adultos

No hay un sistema de clasificación específico para esta enfermedad. La enfermedad se clasifica como no tratada, en remisión o recidivante.

Leucemia linfoblástica aguda no tratada en adultos

En un paciente recién diagnosticado sin tratamiento previo, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) no tratada en adultos se define de la manera siguiente:
  • Recuento y diferencial anormal de leucocitos.
  • Recuentos anómalos de hematocrito/hemoglobina y plaquetas.
  • Médula ósea anormal con más de 5 % de blastocitos.
  • Signos y síntomas de la enfermedad.

Leucemia linfoblástica aguda en adultos en adultos en remisión

Un paciente que ha recibido terapia de inducción a la remisión por una leucemia linfoblástica aguda en adultos (LLA) está en remisión si se cumplen los siguientes criterios:
  • La médula ósea es normocelular con 5 % de blastocitos o menos.
  • No hay signos o síntomas de la enfermedad.
  • No hay signos o síntomas de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular.
  • Todos los valores siguientes de laboratorio están dentro de los límites normales:
    • Recuento y diferencial de leucocitos.
    • Concentración de hematocrito o hemoglobina.
    • Recuento plaquetario.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

El tratamiento exitoso de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) consiste en controlar la médula ósea y la enfermedad sistémica, así como el tratamiento (o prevención) de enfermedad en los sitios santuarios, en particular, el sistema nervioso central (SNC).[1,2] La piedra angular de esta estrategia es la quimioterapia combinada administrada sistemáticamente con tratamiento preventivo al SNC. La profilaxis del SNC se logra con quimioterapia (intratecal o dosis elevada sistémica) y, en algunos casos, radioterapia craneal.
El tratamiento se divide en las siguientes tres fases:
  • Inducción a la remisión.
  • Profilaxis del SNC.
  • Posremisión (también se llama continuación de la remisión o mantenimiento).
El lapso de tratamiento para la LLA varía entre 1,5 y 3 años en el esfuerzo de erradicar la población de células leucémicas. Los adultos más jóvenes con LLA podrían resultar idóneos para participar en ciertos ensayos clínicos para la LLA infantil. (Para obtener más información, consultar la sección Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda del sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil).
Lo más deseable, es la participación en un ensayo clínico a fin de asegurar un tratamiento adecuado para el paciente y obtener la mayor cantidad de información del tratamiento de esta enfermedad, que si bien responde muy bien a los tratamientos, es por lo general mortal.
Cuadro 2. Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda en adultos
Estado de la enfermedadOpciones de tratamiento estándar
SNC = sistema nervioso central.
LLA no tratadaTerapia de inducción a la remisión
Terapia profiláctica del sistema nervioso central
LLA en remisiónTerapia de posremisión
Tratamiento profiláctico del SNC
LLA recidivanteQuimioterapia de reinducción seguida de trasplante de médula ósea alogénico (TMO alogénico
Blinatumomab seguido de TMO alogénico
Inotuzumab ozogamicina seguido de TMO alogénico
Tratamiento con radioterapia paliativa
Dasatinib
Bibliografía
  1. Clarkson BD, Gee T, Arlin ZA, et al.: Current status of treatment of acute leukemia in adults: an overview of the Memorial experience and review of literature. Crit Rev Oncol Hematol 4 (3): 221-48, 1986. [PUBMED Abstract]
  2. Hoelzer D, Gale RP: Acute lymphoblastic leukemia in adults: recent progress, future directions. Semin Hematol 24 (1): 27-39, 1987. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda no tratada en adultos

Opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda no tratada en adultos

Entre las opciones de tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) no tratada en adultos se incluyen las siguientes:
  1. Terapia de inducción a la remisión, que incluye lo siguiente:
    • Quimioterapia combinada.
    • Mesilato de imatinib (para pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia [Ph1]).
    • Mesilato de imatinib junto con quimioterapia combinada (para pacientes con LLA positiva al Ph1).
    • Cuidados médicos de apoyo.
  2. Terapia profiláctica del sistema nervioso central que incluye lo siguiente:
    • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
    • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
    • Quimioterapia IT sola.

Terapia de inducción a la remisión

Es posible que entre 70 y 80 % de los adultos con LLA alcancen un estado de remisión completa después del tratamiento de inducción apropiado que consiste, por lo general, de un régimen que incluye una combinación de vincristina, prednisona y antraciclinas con asparaginasa o sin esta, lo que produce una tasa de respuesta completa de hasta 80 %. En pacientes con LLA positiva al Ph1, la tasa de remisión es, por lo general, superior a 90 % cuando los regímenes de inducción estándar se combinan con los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL. En el estudio más grande publicado hasta la fecha con pacientes de LLA positivos al Ph1, la supervivencia general (SG) a 5 años de 1913 pacientes adultos de LLA fue de 39 %.[1]
Es habitual que los pacientes que sufren una recaída después de la remisión mueran en el trascurso de 1 año, aun cuando se logre una segunda respuesta completa. Si se dispone de donantes adecuados y si el paciente es menor de 55 años, se puede considerar el trasplante de médula ósea para el manejo de esta enfermedad.[2] Los centros de trasplantes que realizan cinco o menos trasplantes al año, por lo general tienen resultados más precarios que los centros grandes.[3] En lo posible, si se contempla un trasplante alogénico, se recomienda evitar las trasfusiones con hemoderivados de otro donante.[4-10]
Quimioterapia combinada
La mayoría de los regímenes actuales de inducción para adultos con LLA incluyen prednisona, vincristina y una antraciclina. Algunos regímenes, como aquellos que se usan en el estudio del Cancer and Leukemia Group (CALGB) (CLB-8811), también añaden otros fármacos, tales como asparaginasa o ciclofosfamida. Los regímenes de inducción con fármacos múltiples producen tasas de respuesta completa que van de 60 a 90 %.[1,4,5,11,12]
Mesilato de imatinib
Por lo general, el mesilato de imatinib se incorpora en el plan terapéutico en pacientes con LLA positiva al Ph1. El mesilato de imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa del BCR-ABLdisponible de forma oral, ha mostrado tener actividad clínica como fármaco único contra esta enfermedad.[13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv El imatinib, por lo general, se incorpora en regímenes quimioterapéuticos en pacientes más jóvenes. Se han publicado varios estudios de un solo grupo en los que las tasas de respuesta completa y supervivencia se comparan con los controles tradicionales.
Datos probatorios (mesilato de imatinib):
Varios estudios indican que añadir imatinib a los regímenes de inducción con quimioterapia convencional combinada da como resultado tasas de respuestas completas, tasas de supervivencia sin complicaciones y tasas de SG más altas que en los controles tradicionales.[15-17] Al presente, no es posible llegar a ninguna conclusión a partir de estos estudios, con relación a qué dosis o programa de imatinib resulta óptima.
  1. En un estudio de imatinib combinado con quimioterapia que realizó el Northern Italy Leukemia Group, los pacientes de LLA recién diagnosticados, sin tratamiento previo, positivos al Ph1 se trataron con un régimen de inducción que contenía idarrubicina, vincristina, prednisona y L-asparaginasa.[18] Luego de obtener una cohorte inicial, el estudio se modificó para incluir el imatinib (600 mg/d entre los días 15 y 21). En la fase de consolidación, los pacientes recibieron imatinib (600 mg/d durante 7 días) desde 3 días antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia.
    • La intención fue proceder con un trasplante alogénico para todos aquellos pacientes que lograron la remisión, siempre y cuando se pudiera identificar un donante con compatibilidad de HLA. Los pacientes carentes de un donante recibían un trasplante autógeno. Luego de concluir la quimioterapia y el trasplante, todos los pacientes debían recibir imatinib como mantenimiento mientras pudieran tolerarlo. Luego de que se obtuviera la participación de 20 pacientes en el grupo de imatinib, se tuvo que omitir la L-asparaginasa del régimen en ambos grupos debido a su toxicidad.
    • Los resultados en la primera cohorte de 35 pacientes (sin imatinib) se compararon con aquellos de la cohorte subsiguiente de 59 pacientes (tratados con imatinib). En los pacientes tratados con imatinib, la probabilidad de SG a 5 años fue de 38 % (mediana de 3,1 años) en comparación con 23 % en el grupo sin imatinib (mediana de 1,1 años; P = 0,009).[18][Grado de comprobación: 3iii]
    • Las deficiencias de este estudio sin aleatorización fueron el tamaño reducido de la muestra (94 pacientes en total) y el cambio en el régimen de tratamiento (omisión de la L-asparaginasa) a mitad del estudio. Sin embargo, los resultados indican que la inclusión de imatinib en un régimen quimioterapéutico relativamente estándar para pacientes adultos recién diagnosticados con LLA positiva al Ph1 podría proveer una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia.
  2. En otro estudio, 10 pacientes con LLA positiva al Ph1 y 10 pacientes de leucemia mielógena crónica con crisis de blastos linfoidea fueron tratados con dosis de imatinib que oscilaban entre 300 y 1000 mg por día.[13] De los 20 pacientes, 4 presentaron remisión hematológica completa y 10 presentaron respuestas medulares. Las respuestas fueron de corta duración, y la mayoría de los pacientes recayeron en una mediana de 58 días después de empezar el tratamiento.
  3. En otro estudio, 48 pacientes con LLA positiva al Ph1 se trataron con 400 a 800 mg de imatinib por día.[14] La tasa de RC general fue de 60 %, donde 9 de cada 48 pacientes (19 %) obtuvieron una remisión completa. Las respuestas, de nuevo, fueron de corta duración con una mediana de duración de 2,2 meses.
En cada uno de estos estudios, entre los efectos secundarios comunes se encuentran las náuseas y las anomalías en las enzimas hepática, por lo que se necesitó interrumpir o reducir la dosis de imatinib.[13,14] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento). Un trasplante alogénico posterior no parece verse afectado de forma adversa con la adición de imatinib al régimen de tratamiento.
El imatinib se incorpora, por lo general, al tratamiento de los pacientes con LLA positiva al Ph1. Si hay un donante adecuado disponible, se deberá considerar el trasplante alogénico de médula ósea porque las remisiones son generalmente cortas con los ensayos clínicos convencionales de quimioterapia para la LLA.
Cuidados médicos de apoyo
Ya que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento quimioterapéutico, los pacientes se deberán vigilar de cerca durante el tratamiento de inducción para la remisión. Deberá haber instalaciones disponibles para apoyo hematológico, así como para el tratamiento de complicaciones infecciosas.
Los cuidados médicos de apoyo durante el tratamiento de inducción a remisión deberán incluir de forma rutinaria transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas cuando resulte apropiado.[19,20]
Datos probatorios (cuidados médicos de apoyo):
  1. Hay estudios aleatorizados que han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones profilácticas de plaquetas con concentración de 10 000/mm3en vez de 20 000/mm3.[21]
  2. La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre los grupos asignados al azar a recibir uno de los siguientes concentrados de donantes seleccionados al azar:[22]
    • Concentrados de mezcla de plaquetas.
    • Concentrados de mezcla de plaquetas filtradas.
    • Concentrados de mezcla de plaquetas irradiados con rayos ultravioleta B.
    • Plaquetas filtradas obtenidas por aféresis.
El tratamiento empírico antimicrobiano de amplio espectro es una necesidad absoluta para pacientes febriles con neutropenia pronunciada.[23,24] Las instrucciones cuidadosas de higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de signos precoces de infección son apropiadas en todos los pacientes. Las instalaciones completas de aislamiento, incluso aire filtrado, comida estéril y esterilización de la flora intestinal no se indican rutinariamente, pero es posible que beneficien a los pacientes de trasplante.[25,26]
Una ablación rápida de médula ósea con regeneración consecuente temprana de médula ósea disminuye la morbilidad y la mortalidad. Las transfusiones de leucocitos quizás seas beneficiosas para algunos pacientes con médula aplásica e infecciones graves que no responden a antibióticos.[27] Los antibióticos orales profilácticos pueden ser apropiados en pacientes en los que se espera una granulocitopenia prolongada y profunda (<100/mm3por 2 semanas), aunque se necesitan más estudios.[28] En tales pacientes, es posible que los cultivos de vigilancia en serie sean útiles para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.
Según se indica en el estudio CALGB (CLB-9111), el uso de factores de crecimiento mieloides durante la terapia de inducción a la remisión parece disminuir el tiempo para la reconstitución hematopoyética.[29,30]

Terapia profiláctica del sistema nervioso central

La institución temprana de profilaxis del SNC es de suma importancia para lograr control de la enfermedad santuario.

Consideraciones especiales para la leucemia linfoblástica aguda de células B y células T en adultos

Hay dos subtipos adicionales de LLA en adultos que requieren consideración especial. La LLA de células B (que expresa inmunoglobulina de superficie y anomalías citogenéticas tales como t(8;14), t(2;8) y t(8;22)), por lo general no se cura con los regímenes típicos para la LLA. Los regímenes de intensidad alta, dinámicos y de corta duración, como los que se usaron previamente en el CLB-9251(NCT00002494), que son similares a los que se usan en el linfoma no Hodgkin de gran malignidad, han mostrado tasas de respuesta y curación elevadas (75 % de respuesta completa; 40 % de supervivencia sin fracaso).[31-33] De manera semejante, la LLA de células T, como el linfoma linfoblástico, ha exhibido tasas elevadas de curación cuando se trata con regímenes que contienen ciclofosfamida.[4]
Siempre que sea posible, los pacientes con LLA de células B o células T deben participar en ensayos clínicos diseñados para mejorar los resultados en estos subgrupos. (Para obtener más información, consultar las secciones Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas y el Linfoma linfoblástico en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Bortin MM, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Changing trends in allogeneic bone marrow transplantation for leukemia in the 1980s. JAMA 268 (5): 607-12, 1992. [PUBMED Abstract]
  3. Horowitz MM, Przepiorka D, Champlin RE, et al.: Should HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia be restricted to large centers? Blood 79 (10): 2771-4, 1992. [PUBMED Abstract]
  4. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Barrett AJ, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival. Blood 74 (2): 862-71, 1989. [PUBMED Abstract]
  7. Dinsmore R, Kirkpatrick D, Flomenberg N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 62 (2): 381-8, 1983. [PUBMED Abstract]
  8. Jacobs AD, Gale RP: Recent advances in the biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. N Engl J Med 311 (19): 1219-31, 1984. [PUBMED Abstract]
  9. Doney K, Buckner CD, Kopecky KJ, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in first marrow remission. Bone Marrow Transplant 2 (4): 355-63, 1987. [PUBMED Abstract]
  10. Vernant JP, Marit G, Maraninchi D, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. J Clin Oncol 6 (2): 227-31, 1988. [PUBMED Abstract]
  11. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
  12. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001. [PUBMED Abstract]
  14. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  17. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al.: Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol 28 (22): 3644-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Slichter SJ: Controversies in platelet transfusion therapy. Annu Rev Med 31: 509-40, 1980. [PUBMED Abstract]
  20. Murphy MF, Metcalfe P, Thomas H, et al.: Use of leucocyte-poor blood components and HLA-matched-platelet donors to prevent HLA alloimmunization. Br J Haematol 62 (3): 529-34, 1986. [PUBMED Abstract]
  21. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al.: The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. N Engl J Med 337 (26): 1870-5, 1997. [PUBMED Abstract]
  22. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. N Engl J Med 337 (26): 1861-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  23. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al.: From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 161 (3): 381-96, 1990. [PUBMED Abstract]
  24. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA: Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Invest 6 (2): 167-84, 1988. [PUBMED Abstract]
  25. Armstrong D: Symposium on infectious complications of neoplastic disease (Part II). Protected environments are discomforting and expensive and do not offer meaningful protection. Am J Med 76 (4): 685-9, 1984. [PUBMED Abstract]
  26. Sherertz RJ, Belani A, Kramer BS, et al.: Impact of air filtration on nosocomial Aspergillus infections. Unique risk of bone marrow transplant recipients. Am J Med 83 (4): 709-18, 1987. [PUBMED Abstract]
  27. Schiffer CA: Granulocyte transfusions: an overlooked therapeutic modality. Transfus Med Rev 4 (1): 2-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  28. Wade JC, Schimpff SC, Hargadon MT, et al.: A comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole plus nystatin with gentamicin plus nystatin in the prevention of infections in acute leukemia. N Engl J Med 304 (18): 1057-62, 1981. [PUBMED Abstract]
  29. Scherrer R, Geissler K, Kyrle PA, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to induction chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Ann Hematol 66 (6): 283-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  30. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, et al.: A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111. Blood 92 (5): 1556-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  31. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996. [PUBMED Abstract]
  32. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001. [PUBMED Abstract]
  33. Thomas DA, Cortes J, O'Brien S, et al.: Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17 (8): 2461-70, 1999. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos en remisión

Opciones de tratamiento estándar

Entre las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos en remisión se encuentran las siguientes:
  1. Terapia de posremisión que incluye lo siguiente:
    • Quimioterapia.
    • Tratamiento en curso con un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL como el imatinib, el nilotinib o el dasatinib.
    • Trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico.
  2. Terapia profiláctica del sistema nervioso central como los siguientes:
    • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
    • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
    • Quimioterapia IT sola.

Terapia de posremisión

Los enfoques actuales para la terapia de posremisión para la LLA en adultos incluyen quimioterapia breve relativamente intensiva, seguida de cualquiera de los siguientes procedimientos:
  • Tratamiento a largo plazo con dosis más bajas (terapia de mantenimiento).
  • Trasplante alogénico de células madre.
Debido a que la terapia óptima de posremisión para pacientes con LLA aún no está claro, una consideración es la participación en ensayos clínicos. (Para obtener más información sobre el linfoma de [Burkitt] de células B, consultar dicha sección en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. En varios ensayos, incluso en los estudios del Cancer and Leukemia Group B (CLB-8811) y el European Cooperative Oncology Group (ECOG-2993 [NCT00002514]), de quimioterapia intensiva posremisión para LLA en adultos, se confirmó una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de aproximadamente 40 %.[1-7]
    • En dos series,[4,5] se encontraron particularmente buenos pronósticos para pacientes de LLA con linaje de células T, con tasas de SSE de 50 a 70 % para pacientes que reciben terapia de posremisión.
    • Estas series representan una mejoría significativa en las tasas de SSE en comparación con estrategias quimioterapéuticas anteriores menos intensivas.
  2. Por el contrario, se mostraron tasas de curación precarias en pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia (Ph1), LLA con linaje de células B con un fenotipo L3 (positivo con inmunoglobulina de superficie), y LLA con linaje de células B caracterizada por t(4;11).
La administración de los programas de dosis intensivas más nuevos puede ser difícil y se debe efectuar por médicos expertos en estos regímenes en centros equipados para tratar posibles complicaciones. Los estudios en los que se eliminó la quimioterapia de continuación o de mantenimiento, tuvieron resultados inferiores a aquellos con duraciones prolongadas de tratamiento.[8,9] El imatinib se ha incorporado en los regímenes de mantenimiento de pacientes con LLA positiva al Ph1.[10-12]
Datos probatorios (TMO alogénico y autógeno):
El TMO alogénico produce una incidencia más baja de recaída leucémica, aunque se compare con el trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (TMO singénico). Este resultado ha conducido al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La mejoría en cuanto a la SSE en pacientes que se someten a TMO alogénico como terapia primaria posremisión se ve afectada en parte, por el aumento de la morbilidad y la mortalidad de EICH, enfermedad venoclusiva del hígado y neumonitis intersticial.[13]
  1. Los resultados de una serie de estudios retrospectivos y prospectivos publicados entre 1987 y 1994 indican que el TMO alogénico o TMO autógeno como terapias de posremisión no ofrecen ventaja en cuanto a la supervivencia sobre la quimioterapia intensiva salvo, quizás, para pacientes de LLA de riesgo alto positiva al Ph1.[14-17] Esto se confirmó en el estudio ECOG-2993 (NCT01505699).[7]
    • El uso de TMO alogénico como terapia primaria de posremisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno con compatibilidad de HLA como el aumento en la mortalidad a causa del TMO alogénico en pacientes en su quinta o sexta década.
    • La mortalidad por TMO alogénico con el apareamiento con donante fraterno en estos estudios osciló entre 20 a 40 %.
  2. Al hacer un seguimiento de los resultados de los estudios iniciales, el International ALL Trial (ECOG-2993) se lanzó con la intención de examinar principalmente la función del trasplante como terapia de posremisión para la LLA e inscribió pacientes desde 1993 a 2006.[7] Los pacientes con LLA negativa al Ph1 entre las edades de 15 a 59 años, recibieron tratamiento de inducción multifarmacológico idéntico que semejaban regímenes publicados previamente.[1-3] Los pacientes en remisión se catalogaron luego como idóneos para la tipificación de HLA; los pacientes con una compatibilidad total de un donante fraterno se sometieron a TMO alogénico como consolidación. Aquellos pacientes que no tenían donantes se asignaron al azar para recibir TMO autógeno o quimioterapia de mantenimiento. El resultado primario medico fue la supervivencia general (SG); la supervivencia sin complicaciones, la tasa de recidiva y la mortalidad sin recaída fueron criterios de valoración secundarios. Se inscribieron 1929 pacientes, que se estratificaron de acuerdo a la edad, el recuento de glóbulos blancos y el tiempo que tardó en aparecer la recidiva. Los pacientes de riesgo alto se definieron como aquellos con un recuento alto de glóbulos blancos en el momento de la presentación, o aquellos mayores de 35 años.
    1. Noventa por ciento de los pacientes en este estudio alcanzaron la remisión luego del tratamiento de inducción. De estos pacientes, se encontró que 443 tenían un hermano con HLA idénticos, 310 de los cuales se sometieron a TMO alogénico. De los 456 pacientes en remisión idóneos para el trasplante pero que carecían de donante, 227 recibieron quimioterapia sola, mientras que 229 se sometieron a un TMO autógeno.
    2. En un análisis de donantes y no donantes, los pacientes de LLA de riesgo estándar que contaban con un hermano con HLA idénticos, tuvieron una SG a 5 años de 53 %, en comparación con 45 % en los pacientes que carecían de donante (P = 0,01).
    3. En un análisis de un subgrupo, la ventaja de los pacientes con donantes siguió siendo significativa en pacientes con LLA de riesgo estándar (SG = 62 vs. 52 %; P = 0,02).
      • En los pacientes con enfermedad de riesgo alto (mayores de 35 años o con un conteo alto de glóbulos blancos), la diferencia en cuanto a SG fue de 41 vs. 35 % (donante vs. no donante), pero no fue significativa (P= 0,2).
      • Las tasas de recaída fueron significativamente menores (P <0,00005) tanto para los pacientes estándar como los de riesgo alto con donante con compatibilidad de HLA.
    4. En contraste al TMO alogénico, el TMO autógeno fue menos eficaz que el tratamiento de mantenimiento como terapia de posremisión (SG a 5 años = 46 % para quimioterapia vs. 37 % para TMO autógeno; P = 0,03).
    5. Los resultados de este ensayo parecen confirmar la existencia del efecto injerto contra leucemia para los adultos con LLA positiva al Ph1 y apoya el uso del TMO alogénico de donante fraterno como tratamiento de consolidación que proporciona la mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo para la LLA en adultos de riesgo estándar en su primera remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]
    6. Los resultados también indicaron que ante la ausencia de donante fraterno, se prefiere la quimioterapia de mantenimiento al TMO autógeno como terapia de remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]
El uso de donantes compatibles no relacionados para un TMO alogénico se encuentra en evaluación, pero debido a la alta morbilidad y mortalidad, este se reserva para los pacientes en segunda remisión o más. Las dosis administradas de irradiación total al cuerpo, está relacionada con la incidencia de EICH crónica y aguda, y podría ser un indicador independiente que predice una supervivencia sin leucemia.[18][Grado de comprobación: 3iiB]
Datos probatorios (LLA de células B):
Regímenes intensivos con base en la ciclofosfamida similares a los que se usan en el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido han mostrado una mejoría en los resultados de la SSE para pacientes con LLA de células B (morfología L3, inmunoglobulina de superficie positiva).[19]
  1. Retrospectivamente, al revisar tres ensayos secuenciales de grupos cooperativos de Alemania, un grupo de investigadores encontró:[19]
    • Una mejoría marcada en la supervivencia, de 0 sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó tratamiento pediátrico estándar y duró 2,5 años, a una tasa de supervivencia de 50 % en dos ensayos posteriores que usaron quimioterapia alternada rápidamente como para el linfoma y que se terminaron en 6 meses.

Terapia profiláctica del sistema nervioso central

La institución temprana de la profilaxis del SNC es de suma importancia para lograr el control de la enfermedad santuario. Algunos autores han indicado que hay un subgrupo de pacientes con riesgo bajo de recaída del SNC, para quienes es posible que la profilaxis del SNC no sea necesaria. Sin embargo, este concepto no ha sido probado prospectivamente.[20]
La profilaxis intensiva del SNC continúa siendo un elemento importante del tratamiento.[19] Este informe, que requiere de confirmación en el ámbito de grupo cooperativo, es alentador para pacientes con LLA L3. Los pacientes con inmunoglobulina de superficie, pero con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen. En forma semejante, los pacientes con morfología e inmunofenotipo L3, pero con características citogenéticas inusitadas no se curaron con este enfoque. Un recuento de leucocitos de menos de 50 000 por microlitro predijo una mejora de la supervivencia sin leucemia en análisis univariantes.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988. [PUBMED Abstract]
  2. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991. [PUBMED Abstract]
  4. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM, et al.: Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. The Acute Lymphoblastic Leukemia Working Committee. Ann Intern Med 123 (6): 428-31, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Cuttner J, Mick R, Budman DR, et al.: Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study. Leukemia 5 (5): 425-31, 1991. [PUBMED Abstract]
  9. Dekker AW, van't Veer MB, Sizoo W, et al.: Intensive postremission chemotherapy without maintenance therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia. Dutch Hemato-Oncology Research Group. J Clin Oncol 15 (2): 476-82, 1997. [PUBMED Abstract]
  10. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Finiewicz KJ, Larson RA: Dose-intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 26 (1): 6-20, 1999. [PUBMED Abstract]
  14. Horowitz MM, Messerer D, Hoelzer D, et al.: Chemotherapy compared with bone marrow transplantation for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Ann Intern Med 115 (1): 13-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  15. Sebban C, Lepage E, Vernant JP, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 12 (12): 2580-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  16. Forman SJ, O'Donnell MR, Nademanee AP, et al.: Bone marrow transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 70 (2): 587-8, 1987. [PUBMED Abstract]
  17. Fière D, Lepage E, Sebban C, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 11 (10): 1990-2001, 1993. [PUBMED Abstract]
  18. Corvò R, Paoli G, Barra S, et al.: Total body irradiation correlates with chronic graft versus host disease and affects prognosis of patients with acute lymphoblastic leukemia receiving an HLA identical allogeneic bone marrow transplant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 43 (3): 497-503, 1999. [PUBMED Abstract]
  19. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996. [PUBMED Abstract]
  20. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recidivante en adultos

Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recidivante en adultos

Entre las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante en adultos se encuentran las siguientes:
  1. Quimioterapia de reinducción seguida de trasplante de médula ósea alogénico (TMO alogénico).
  2. Blinatumomab seguido de TMO alogénico.
  3. Inotuzumab ozogamicina seguido de TMO alogénico.
  4. Tratamiento con radioterapia paliativa (para pacientes con recidiva sintomática).
  5. Dasatinib (para pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia [Ph1]).

Quimioterapia de reinducción seguida de trasplante de médula ósea alogénico

Los pacientes con LLA que presentan recidiva después de la quimioterapia y el tratamiento de mantenimiento son difíciles de curar mediante quimioterapia adicional sola. Estos pacientes se deben tomar en cuenta para la quimioterapia de reinducción seguida de TMO alogénico.

Blinatumomab seguido de trasplante de médula ósea alogénico

El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico dirigido a CD19 y CD3 que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para su uso en pacientes de LLAde células B recidivante o resistente al tratamiento.
Datos probatorios (blinatumomab):
  1. Se realizó un estudio aleatorizado de fase III sobre blinatumomab versus 1 de 4 regímenes de reinducción estándar con pacientes de enfermedad con resistencia primaria a la terapia de rescate, en primera recaída que duró menos de 12 meses, segunda o posteriores recaídas, o cualquier recaída posterior a un trasplante alogénico.[1] Los 4 regímenes incluyeron: fludarabina, arabinósido de citosina en dosis altas y factor estimulante de colonias de granulocitos, con antraciclina o sin esta; un régimen a base de dosis altas de arabinósido de citosina; un régimen a base de dosis altas de metotrexato, o un régimen a base de clofarabina.
    • Las tasas de remisión para el grupo tratado con blinatumomab fueron de 43,9 % vs. 24,6 % para el grupo de tratamiento estándar (oportunidad relativa 2,40, intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,51–3,80).
    • La supervivencia general (SG) fue superior para el grupo tratado con blinatumomab (7,7 meses vs. 4,0 meses en el grupo de tratamiento estándar) con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,71 (IC 95 %, 0,55–0,93) en favor del blinatumomab.
    • Los episodios adversos fueron similares en ambos grupos; el único efecto secundario distintivo del blinatumomab fue el síndrome de liberación de citocinas observado en 4,9 % de los pacientes.
    El blinatumomab se debe considerar como terapia estándar de reinducción para aquellos pacientes de enfermedad con resistencia primaria que es resistente a la terapia de rescate, con una primera recaída de menos de 12 meses de duración, segunda o posteriores recaídas o cualquier recaída posterior a un trasplante alogénico.[1][Grado de comprobación: 1iiA]
Inotuzumab ozogamicina seguido de trasplante de médula ósea alogénico
El inotuzumab ozogamicina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la CD22 que contiene una toxina conjugada, caliqueamicina. El inotuzumab ozogamicina está aprobado por la FDA para su administración a pacientes de LLA de células B que expresa CD22, en recaída o resistente al tratamiento.
Datos probatorios (inotuzumab ozogamicina):
  1. En un estudio aleatorizado de fase III de inotuzumab ozogamicina versus uno de los tres regímenes de reinducción estándar, se incluyó a 218 pacientes de 18 años o más con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, y que se debían someter a su primer o segundo régimen de rescate.[2] Los 3 regímenes estándar contenían fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G), citarabina y mitoxantrona, o dosis altas de citarabina.
    • Las tasas de remisión completa o remisión completa con recuperación de recuento incompleto fueron de 80,7 % (IC 95 %, 72,1%–87,7 %) en el grupo de inotuzumab versus 29,4 % (IC 95%, 21,0–38,8 %) en el grupo de tratamiento estándar (P < 0,001).
    • La supervivencia sin progresión fue superior en el grupo tratado con inotuzumab (5,0 vs. 1,8 meses en el grupo de tratamiento estándar) con un CRI de 0,45 (IC 97,5 %, 0,34–0,61; P < 0,001).
    • La duración de la remisión fue breve en ambos grupos: en el grupo de inotuzumab fue de 4,6 meses (IC 95 %, 3,9–5,4) y en el grupo de tratamiento estándar fue de 3,1 meses (IC 95 %, 1,4–4,9).
    • De los 48 pacientes del grupo de inotuzumab que procedieron a un trasplante después del tratamiento, 10 presentaron enfermedad veno-oclusiva. De los 20 pacientes del grupo de quimioterapia estándar que procedieron a un trasplante después de la remisión, 1 paciente presentó enfermedad veno-oclusiva después del trasplante.
    • La SG no fue prolongada desde el punto de vista estadístico en el grupo de inotuzumab (7,7 meses en el grupo de inotuzumab vs. 6,7 meses en el grupo de tratamiento estándar (CRI, 0,77; IC 97,5 %, 0,58–1,03; P = 0,04) debido al fracaso de alcanzar un límite de P = 0,0208 prespecificado en el estudio.
    • Los efectos adversos (≥grado 3) que afectaron el hígado fueron más altos en el grupo de inotuzumab: 11 % de los pacientes presentaron enfermedad veno-oclusiva hepática comparados con 1 % de los pacientes del grupo de tratamiento estándar.
El inotuzumab ozogamicina se debe considerar como una opción para la reinducción en pacientes con LLA con expresión de CD22 recidivante o resistente al tratamiento.[2][Grado de comprobación: 1iiD]

Radioterapia paliativa

Se podrían considerar dosis bajas de radioterapia paliativa entre los pacientes con recidiva sintomática ya sea dentro o fuera del sistema nervioso central.[3]

Dasatinib

Con frecuencia, los pacientes con LLA positiva al Ph1, estarán recibiendo imatinib en el momento de la recaída y por tanto, tendrán enfermedad resistente al imatinib. El dasatinib, un novedoso inhibidor de la tirosina cinasa, eficaz contra diferentes mutaciones en BCR/ABL resistentes al imatinib, se aprobó para utilizarse en los pacientes de LLA positivos al Ph1 que son resistentes o intolerantes del imatinib. Dicha aprobación se basó en una serie de ensayos con pacientes de leucemia mielógena crónica, uno de los que incluyó un número de pacientes con crisis blástica linfoidea o LLA positiva al Ph1.
Datos probatorios (dasatinib):
  1. En un estudio, 10 pacientes se trataron con dasatinib con dosis escalonadas.[4] En 7 de estos pacientes se observó una respuesta hematológica completa (<5 % de blastocitos medulares con conteos de sangre periférica normales), 3 de ellos tuvieron una respuesta citogenética completa.
    • Los efectos secundarios comunes consistieron en mielodepresión reversible (89 %) y efusiones pleurales (21 %).
    • Prácticamente todos estos pacientes tuvieron recaídas en el trascurso de 6 meses a partir del tratamiento con dasatinib.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda recidivante en adultos

Los pacientes para los que no hay disponibilidad de un donante con compatibilidad de HLA, resultan excelentes para ingresar en ensayos clínicos que estudian lo siguiente:[5-11]
  1. Trasplante autógeno.
  2. Inmunomodulación.
  3. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).[12]
  4. Fármacos quimioterapéuticos o biológicos novedosos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al.: Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 376 (9): 836-847, 2017. [PUBMED Abstract]
  2. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al.: Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375 (8): 740-53, 2016. [PUBMED Abstract]
  3. Gray JR, Wallner KE: Reversal of cranial nerve dysfunction with radiation therapy in adults with lymphoma and leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (2): 439-44, 1990. [PUBMED Abstract]
  4. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Herzig RH, Bortin MM, Barrett AJ, et al.: Bone-marrow transplantation in high-risk acute lymphoblastic leukaemia in first and second remission. Lancet 1 (8536): 786-9, 1987. [PUBMED Abstract]
  6. Thomas ED, Sanders JE, Flournoy N, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a long-term follow-up. Blood 62 (5): 1139-41, 1983. [PUBMED Abstract]
  7. Barrett AJ, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival. Blood 74 (2): 862-71, 1989. [PUBMED Abstract]
  8. Dinsmore R, Kirkpatrick D, Flomenberg N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 62 (2): 381-8, 1983. [PUBMED Abstract]
  9. Sallan SE, Niemeyer CM, Billett AL, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 7 (11): 1594-601, 1989. [PUBMED Abstract]
  10. Paciucci PA, Keaveney C, Cuttner J, et al.: Mitoxantrone, vincristine, and prednisone in adults with relapsed or primarily refractory acute lymphocytic leukemia and terminal deoxynucleotidyl transferase positive blastic phase chronic myelocytic leukemia. Cancer Res 47 (19): 5234-7, 1987. [PUBMED Abstract]
  11. Biggs JC, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Bone marrow transplants may cure patients with acute leukemia never achieving remission with chemotherapy. Blood 80 (4): 1090-3, 1992. [PUBMED Abstract]
  12. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371 (16): 1507-17, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/02/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos es:
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-all-adulto-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
  • Actualización: 
Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)