lunes, 26 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) 3/8 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se tratan, con frecuencia, según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para lograr un desenlace favorable varía mucho entre los subgrupos de niños con LLA. El tratamiento según la asignación de riesgo se usa en niños con LLA a fin de que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables, y probabilidades de tener un desenlace muy favorable con un tratamiento moderado puedan evitar someterse a un tratamiento más intensivo y tóxico, mientras que a los pacientes con menores probabilidades de supervivencia a largo plazo, se les puede administrar tratamiento más intensivo y, posiblemente, más tóxico.[1,2]
En algunos grupos de estudio de LLA, como el Children´s Oncology Group (COG), se utiliza un régimen de inducción más o menos intensivo de acuerdo con un subgrupo de factores previos al tratamiento, mientras que en otros grupos se administran regímenes de inducción similares a todos los pacientes. Entre los factores que el COG usa para determinar la intensidad de la inducción, se incluyen el inmunofenotipo, la presencia o ausencia de enfermedad extramedular, el pretratamiento con corticoesteroides, la presencia o ausencia del síndrome de Down y la clasificación por grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la clasificación por grupo de riesgo del NCI para la LLA de células B, se estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (GB).[3]
  • Riesgo estándar: recuento de GB menor de 50 000/μl y de 1 año a menos de 10 años de edad.
  • Riesgo alto: recuento de GB de 50 000/μl o más, o de 10 o más años de edad.
En todos los grupos de estudio se modifica la intensidad del tratamiento posinducción de acuerdo con varios factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de la respuesta temprana y las alteraciones citogenéticas y genómicas.[4] La detección del cromosoma Filadelfia conduce a cambios inmediatos en la terapia de inducción.[5]
El tratamiento según el riesgo requiere de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan el desenlace de forma confiable. Para los niños con LLA, varios factores han demostrado ser de valor pronóstico, algunos de los cuales se describen a continuación.[6] Los factores que afectan el pronóstico se agrupan en las tres categorías siguientes:
Como en cualquier análisis de los factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen, a menudo, del tratamiento y es necesario realizar análisis multivariantes a fin de determinar los factores que operan de forma independiente como variables pronósticas. Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, es posible que las mejoras en la terapia disminuyan o resten importancia a cualquiera de estos supuestos factores pronósticos.
Se usa un subgrupo de factores pronósticos y clínicos, expuestos más adelante, para la estratificación inicial de los niños con LLA a fin de realizar el tratamiento. (Para obtener descripciones cortas de las agrupaciones pronósticas que se aplican en la actualidad a los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos [de riesgo] en evaluación clínica).
(Para obtener más información sobre los factores pronósticos importantes de recaída, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfocítica aguda infantil).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad

Las siguientes son las características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad que afectan el pronóstico:
  1. Edad en el momento del diagnóstico.
  2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico.
  3. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico.
  4. Compromiso testicular en el momento del diagnóstico.
  5. Síndrome de Down (trisomía 21).
  6. Sexo.
  7. Raza y etnia.
  8. Peso en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento.
Edad en el momento del diagnóstico
La edad en el momento del diagnóstico es de gran importancia pronóstica, ya que refleja la diferencia de las características biológicas subyacentes de la LLA en diferentes grupos etarios.[7]
  1. Lactantes (menores de 1 año)
    Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común en los siguientes grupos:
    • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico aún más precario en aquellos de ≤90 días).[8-12]
    • Lactantes con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación inicial (>200 000–300 000 × 109/l).[9]
    • Lactantes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[9]
    • Lactantes con un reordenamiento del gen MLL (KMT2A).[8-11]
    Hasta 80 % de los lactantes con LLA presentan una translocación de 11q23 con numerosos cromosomas recíprocos que generan un reordenamiento del gen MLL(KMT2A).[9,11,13,14] El reordenamiento más común es MLL (KMT2A)-AFF1 (t(4;11)(q21;q23), pero se observan reordenamientos de MLL con muchos otras parejas recíprocas de translocación.
    La tasa de reordenamientos del gen MLL es muy alta en los lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de reordenamientos de MLL disminuye, pero continúa siendo más alta que la de los niños más grandes.[9,15] Los lactantes negros con LLA tienen muchas menos probabilidades de presentar reordenaciones de MLLque los lactantes blancos.[15]
    Los lactantes con leucemia y reordenamientos de MLL (KMT2A) suelen tener recuentos muy altos de GB y un aumento en la incidencia de compromiso del SNC. Para los lactantes con LLA y reordenamientos de MLL, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) son precarias, con tasas de SSC y SG a 5 años de solo 35 a 40 %.[9-11] En una comparación del panorama de las mutaciones somáticas en lactantes y niños con LLA y reordenamientos de MLL, se revelaron diferencias muy importantes entre los dos grupos que indicaron comportamientos biológicos distintivos para la LLA y con reordenamientos de MLL relacionados con la edad que tal vez se relacionen con desenlaces significativamente más deficientes en los lactantes.[16,17]
    Los blastocitos de los lactantes con reordenamientos de MLL (KMT2A) a menudo no expresan CD10 y expresan índices elevados de FLT3.[9,10,14,18] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas muestran una configuración génica de línea germinal en MLL presentan, con frecuencia, un inmunofenotipo de células precursoras B que expresan CD10. Estos lactantes tienen un desenlace mucho mejor que aquellos con LLA caracterizada por reordenamientos de MLL.[9,10,14,19]
    (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección sobre Lactantes con leucemia linfoblástica aguda en la sección sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).
  2. Niños pequeños (1 a <10 años)
    Los niños pequeños (de 1 a <10 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños grandes, los adolescentes y los lactantes.[3,7,20-22] La mejora del pronóstico en los niños pequeños se explica, al menos en parte, por la mayor frecuencia de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, como hiperdiploidía de 51 a 65 cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o ETV6-RUNX1 (t(12;21)(p13;q22), conocida también como translocación TEL-AML1).[7,23,24]
  3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años)
    En general, el desenlace de pacientes de 10 años y más es inferior al de los pacientes de 1 a menos de 10 años. Sin embargo, el desenlace de los niños grandes, en particular de los adolescentes, ha mejorado de manera significativa con el tiempo.[25-27] Las tasas de supervivencia a 5 años de adolescentes entre 15 y 19 años aumentaron de 36 (1975–1984) a 72 % (2003–2009).[28-30]
    En múltiples estudios retrospectivos se estableció que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un mejor desenlace cuando se tratan según protocolos pediátricos versus protocolos para adultos.[31-33] (Para obtener más información sobre los adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).
Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico
Por lo general, se utiliza un recuento de glóbulos blancos de 50 000/µl como valor de corte operativo entre un pronóstico mejor y uno precario,[3] aunque la relación entre el recuento de GB y el pronóstico es una función continua, no por etapas. Los pacientes con LLA de células B precursoras y recuento de GB alto en el momento del diagnóstico tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con recuentos de GB iniciales bajos.[34]
La mediana de recuento de GB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50 000/µl) que para la LLA de células B precursoras (<10 000/µl) y no hay un efecto constante del recuento de GB en el momento del diagnóstico en el pronóstico para la LLA de células T.[34-41]
Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico
La presencia o ausencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) tiene importancia pronóstica. Los pacientes sometidos a una punción lumbar diagnóstica atraumática se asignan a una de tres categorías según el número de GB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citocentrífuga de la siguiente manera:
  • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) sin blastocitos en la citocentrífuga independientemente del recuento de GB.
  • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µl y blastocitos en la citocentrífuga.
  • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 o más GB/µl y blastocitos en la citocentrífuga.
Los niños con LLA que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto del SNC como sistémico) que los pacientes con clasificación SNC1 o SNC2.[42,43] En algunos estudios, se notificó el aumento de riesgo de recaída en el SNC o una SSC inferior en pacientes con SNC2 comparados con aquellos con SNC1,[44,45] mientras que en otros no se notificaron estos resultados.[42,46-48]
También se ha relacionado la punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) con blastocitos en el momento del diagnóstico con un aumento de riesgo de recaída del SNC y un resultado general más precario en algunos estudios,[42,47,49] pero no en otros.[45,46,50] Los pacientes con SNC2, SNC3 o punción lumbar traumática tienen una frecuencia más alta de características pronósticas desfavorables que aquellos con SNC1, incluso recuentos de GB significativamente más altos en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico, un aumento de la frecuencia de LLA de células T y reordenamientos del gen MLL (KMT2A).[42,46,47]
La mayoría de los grupos de ensayos clínicos han abordado la SNC2 y la punción lumbar traumática con tratamiento más intensivo, principalmente con dosis adicionales de terapia intratecal durante la inducción.[42,51,52]; [46][Grado de comprobación: 2A]
A fin de determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se debe tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo relacionado con los recuentos de GB y glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[53]
Compromiso testicular en el momento del diagnóstico
El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en cerca de 2 % de los niños varones, con más frecuencia, en la LLA de células T.
En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica con un tratamiento inicial más intensivo.[54,55] Por ejemplo, en el ensayo EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa para el compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[55]
No está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[54] El COG también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve por completo al final de la terapia de inducción. El COG considera a los pacientes con compromiso testicular como de riesgo alto, independientemente de otras características presentes, pero la mayoría de los grupos de otros ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto.
Síndrome de Down (trisomía 21)
Por lo general, el desenlace observado en los niños con síndrome de Down y LLA es algo inferior al de los niños que no presentan síndrome de Down.[56-61] En algunos estudios, parece que las SSC y SG más bajas de los niños con síndrome de Down guardan relación con un aumento de la frecuencia de mortalidad vinculada con el tratamiento, así como con tasas más altas de fracaso de la inducción y recaída en pacientes con síndrome de Down.[56-59,62,63] Es posible que el desenlace antileucémico inferior se deba, en parte, a características biológicas favorables, como ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía (51–65 cromosomas) con trisomías de los cromosomas 4 y 10 en pacientes de LLA con síndrome de Down.[62,63]
  • En un estudio retrospectivo grande de 653 pacientes con síndrome de Down y LLA, los pacientes con síndrome de Down tuvieron una tasa más baja de remisión completa (RC) (97 vs. 99 %, P < 0,001), una incidencia acumulada más alta de recaída (26 vs. 15 %, P < 0,001) y una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta (7 vs. < 1 %, P < 0,001) que los pacientes sin síndrome de Down.[63] En los pacientes con síndrome de Down, la edad menor de 6 años, menos de 10 000/µl GB y la presencia de la fusión ETV6-RUNX1 (que se observó en 8 % de los pacientes) fueron factores pronósticos independientes de una SSC favorable.
  • En un informe del COG, sobre pacientes de LLA de células B precursoras que carecían de reordenamientos de MLL (KMT2A), BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 e hiperdiploidía con trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares a las de los niños con síndrome de Down o sin este.[62]
  • Ciertas anomalías genómicas, como las deleciones de IKZF1, anomalías en CRLF2 y mutaciones en JAK, se observan con mayor frecuencia en la LLA que se presenta en niños con síndrome de Down que en aquellos sin este síndrome.[64-68] En estudios de niños con síndrome de Down y LLA, se indica que la presencia de deleciones de IKZF1(pero no de anomalías en CRLF2 o mutaciones en JAK) se relacionan con un pronóstico inferior.[63,68,69]
Sexo
En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es un poco mejor que el de los niños con esta enfermedad.[70-72] Una de las razones del mejor pronóstico de las niñas son las recaídas testiculares en los niños, pero parece que estos tienen un aumento de riesgo de recaída en la médula ósea y el SNC por razones que no se comprenden bien.[70-72] Mientras en algunos informes se describen los desenlaces de los niños como cercanos a los de las niñas,[22,51,73] se continúan observando tasas de supervivencia algo más bajas en los ensayos clínicos numerosos y en los datos en el ámbito nacional.[21,28,29,74]
Raza y etnia
Durante las últimas décadas, las tasas de supervivencia de los niños negros e hispanos con LLA en los Estados Unidos han sido algo menores que las de los niños blancos con esta enfermedad.[75-78]
Los siguientes factores relacionados con la raza y la etnia influyen en la supervivencia:
  • Subtipo de LLA. La razón de los mejores desenlaces en los niños blancos y asiáticos que en los niños negros e hispanos se explica, al menos de manera parcial, por el amplio espectro de subtipos de LLA. Por ejemplo, los niños negros tienen una mayor incidencia relativa de LLA de células T y tasas más bajas de subtipos genéticos favorables de LLA de células B precursoras.
  • Cumplimiento con el tratamiento. Es posible que las diferencias en el desenlace también obedezcan al cumplimiento con el tratamiento, tal como se ilustra en dos estudios de cumplimiento con la terapia de mantenimiento con 6-mercaptopurina oral. En el primer estudio, hubo un aumento de riesgo de recaída en los niños hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos, según el grado de cumplimiento, incluso cuando se ajustó por otras variables conocidas. Sin embargo, con tasas de cumplimiento de 90 % o más, los niños hispanos continuaron mostrando tasas elevadas de recaída.[79] En el segundo estudio, las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en pacientes estadounidenses de origen asiático y en pacientes afroamericanos que en pacientes blancos no hispanos. Un porcentaje mayor de pacientes de estos grupos étnicos exhibieron tasas de cumplimiento de menos de 90 %; esto se relacionó con un aumento de riesgo de recaída de 3,9 veces.[80]
  • Variaciones genómicas vinculadas a la ascendencia. Las variaciones genómicas vinculadas a la ascendencia también pueden contribuir a las disparidades raciales y étnicas en la incidencia y el desenlace de la LLA.[81] Por ejemplo, la presencia diferencial de polimorfismos específicos del anfitrión en los diferentes grupos raciales y étnicos quizá contribuya a la disparidad de desenlaces, como se ilustra por la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido en el gen ARID5B que se producen con mayor frecuencia entre los hispanos y que se vinculan tanto con la susceptibilidad a la LLA como con el peligro de recaída.[82]
Peso en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento
En estudios sobre el efecto de la obesidad en el desenlace de la LLA se obtuvieron resultados variados. En la mayoría de estos estudios, la obesidad se define como un peso superior al percentil 95 para la edad y talla.
  • En tres estudios no se demostró un efecto independiente de la obesidad en la SSC.[83][Grado de comprobación: 2Dii]; [84,85][Grado de comprobación: 3iiDi]
  • En dos estudios se observó que la obesidad es un factor pronóstico independiente solo en pacientes mayores de 10 años o en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto.[86,87][Grado de comprobación: 3iiDi]
  • El COG informó sobre el efecto de la obesidad en el desenlace en 2008 niños, 14 % de los cuales eran obesos, que participaron en un ensayo de LLA de riesgo alto (CCG-1961 [NCT00002812]).[88][Grado de comprobación: 2Di] Se encontró que la obesidad fue una variable independiente de un desenlace inferior en comparación con los niños no obesos (SSC a 5 años, 64 vs. 74 %; P = 0,002). Sin embargo, los pacientes obesos en el momento del diagnóstico que después normalizaron su peso durante el período de mantenimiento previo al tratamiento, tuvieron desenlaces similares a los de los pacientes con peso normal en el momento del diagnóstico.
  • En un estudio retrospectivo de pacientes tratados en una sola institución, la obesidad en el momento del diagnóstico se relacionó con un aumento del riesgo de presentar enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción y una SSC inferior.[89][Grado de comprobación: 3iiDi]
  • En otro estudio retrospectivo de 373 pacientes tratados en una sola institución, el índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico no se relacionó con la ERM los días 19 y 46, ni con la incidencia acumulada de recidiva ni la SSC. La SG fue menor en los pacientes con un IMC alto, sobre todo debido a la mortalidad relacionada con el tratamiento y el rescate precario después de la recaída.[90][Grado de comprobación: 3iiA]
En un estudio de 762 pacientes pediátricos con LLA (edad, 2–17 años), el Dutch Childhood Oncology Group encontró que aquellos con peso insuficiente en el momento del diagnóstico (8 % de la población) tenían casi el doble de riesgo de recaída en comparación con los pacientes con peso suficiente (después del ajuste por grupo de riesgo y edad), aunque esto no produjo diferencias en la SSC o la SG. Los pacientes con pérdida de IMC durante las primeras 32 semanas de tratamiento presentaron tasas semejantes de recaída que otros pacientes, pero su SG fue significativamente peor debido, sobre todo, a tasas de rescate más precarias después de la recaída.[91]

Características leucémicas

Las siguientes son las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico:
  1. Características morfológicas.
  2. Inmunofenotipo.
  3. Alteraciones citogenéticas y genómicas.
Características morfológicas
En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios de la clasificación French-American-British (FAB) como morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[92] No obstante, dada la carencia de importancia pronóstica independiente y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no está en uso.
La mayoría de los casos de LLA que exhiben una morfología L3, expresan inmunoglobulina (lg) de superficie y tienen una translocación del gen MYC idéntica a la que se observa en el linfoma de Burkitt [es decir, t(8;14)(q24;q32),t(2;8)] que unen MYC a uno de los genes de la inmunoglobulina. Los pacientes con esta forma específica poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).
Inmunofenotipo
En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se presenta la LLA como leucemia linfoblástica de células B o leucemia linfoblástica de células T, con más subdivisiones por las características moleculares.[93,94] (Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico de este sumario).
Tanto la leucemia linfoblástica de células B como la de células T pueden coexpresar antígenos mieloides. Es necesario diferenciar estos casos de la leucemia de linaje ambiguo.
  1. Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (leucemia linfoblástica de células B según la OMS)
    Antes de 2008, la OMS clasificaba la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras y esta terminología todavía se usa con frecuencia en la bibliografía de LLA infantil para diferenciarla de la LLA de células B maduras. La LLA de células B maduras actualmente se denomina leucemia de Burkitt y requiere un tratamiento diferente del que se ha administrado para la LLA de células B precursoras. En este sumario se continuará usando la terminología antigua.
    La LLA de células B precursoras, que se define por la expresión de CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B, representa entre 80 y 85 % de los casos de LLA infantil. Alrededor de 90 % de los casos de LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (antes llamado antígeno común de LLA [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con reordenamientos de MLL (KMT2A), en particular, t(4;11)(q21;q23) y un desenlace precario.[9,95] No está claro si la negatividad para CD10 tiene una importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[96]
    Los siguientes son los principales subtipos inmunofenotípicos de LLA de células B precursoras:
    • LLA de células B precursoras común (con CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)
      Cerca de tres cuartos de los pacientes con LLA de células B precursoras presentan el inmunofenotipo de células B precursoras común y tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre muestran un inmunofenotipo común de células B precursoras.
    • La LLA pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)
      Cerca de 5 % de los pacientes presenta el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en los lactantes y se relaciona, a menudo, con reordenamientos del gen MLL (KMT2A).
    • LLA Pre-B (presencia de Ig citoplasmática)
      Las células leucémicas de los pacientes con LLA Pre-B contienen Ig citoplasmática y 25 % de estos presentan la translocación t(1;19)(q21;p13) con TCF3-PBX1 (conocida previamente como fusión E2A-PBX1) (ver a continuación).[97,98]
      Cerca de 3 % de los pacientes presenta LLA Pre-B transicional, con expresión de la cadena pesada de la Ig de superficie, pero sin expresión de la cadena ligera, además de compromiso del gen MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento que se usa para la LLA de células B precursoras.[99]
      Alrededor de 2 % de los pacientes presentan al principio leucemia de células B maduras (expresión de Ig de superficie, por lo general, con morfología L3 según FAB y una translocación 8q24 que compromete MYC), que también se conoce como leucemia de Burkitt. El tratamiento de la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento para el linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con translocaciones del gen MYC se deben tratar también como la leucemia de células B maduras.[99] (Para obtener más información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).
  2. Leucemia linfoblástica aguda de células T
    La LLA de células T se define por la expresión de los antígenos relacionados con las células T (CD3 citoplasmático, con CD7 y CD2, o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona, con frecuencia, con un conjunto de características clínicas, como las siguientes:[20,36,73]
    • Sexo masculino.
    • Edad avanzada.
    • Leucocitosis.
    • Masa mediastínica.
    Con un tratamiento intensivo adecuado, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B.[20,36,39,40,73,100]
    Hay pocos factores pronósticos aceptados para pacientes con LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de los recuentos leucocitarios en el momento de presentación en la LLA de células T son contradictorios.[35-41,101] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[102]
    Leucemia linfocítica aguda de células T precursoras tempranas
    La LLA de células T precursoras tempranas, un subgrupo diferente de la LLA de células T infantil, se definió inicialmente por la identificación de casos de LLA de células T con perfiles de expresión génica estrechamente relacionados con los perfiles de expresión de las células T precursoras tempranas normales.[103] El subgrupo de casos de LLA de células T identificado por estos análisis representó 13 % de todos los casos y estos se caracterizaron por un inmunofenotipo distintivo (sin expresión de CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de marcadores de células madre o mieloides).
    Los informes iniciales que describen la LLA de células T precursoras tempranas indicaron que este subgrupo tiene un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[103-105] Sin embargo, en otro estudio se indicó que el subgrupo de LLA de células T precursoras tempranas no presentó una SSC a 5 años significativamente inferior en comparación con los casos de células T precursoras que no eran tempranas (76 vs. 84 %).[106] De modo similar, en el ensayo del COG AALL0434, se observaron tasas semejantes de SSC a 5 años en los casos de células T precursoras tempranas y en los casos de células T precursoras que no eran tempranas: ambas fueron de alrededor de 87 %.[107] Se necesitan estudios ulteriores de cohortes de más pacientes para establecer firmemente la importancia pronóstica de la LLA de células T precursoras tempranas; no obstante la mayoría de los grupos que tratan la LLA no cambian el tratamiento del paciente según el estado de las células T precursoras tempranas.
  3. Expresión de un antígeno mieloide
    Hasta un tercio de los casos de LLA infantil presentan células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión de un antígeno de linaje mieloide se relaciona con subgrupos específicos de LLA, en particular, aquellos con reordenamientos de MLL (KMT2A) y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[108,109] La expresión de un antígeno de superficie mieloide no tiene importancia pronóstica adversa independiente.[108,109]
    (Para obtener información sobre la leucemia de linaje ambiguo, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS de 2016 para las leucemias agudas de linaje ambiguo).
Alteraciones citogenéticas y genómicas
(Para obtener información sobre las características citogenéticas y genómicas de la LLA de células B y la LLA de células T, así como sobre los polimorfismos en las vías metabólicas de los fármacos, consultar la sección de este sumario sobre Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda).

Respuesta al tratamiento inicial

La rapidez con que se destruyen las células leucémicas después del inicio del tratamiento y el índice de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con el resultado a largo plazo. Dado que la respuesta al tratamiento está influida por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y las características farmacodinámicas y farmacogenómicas del huésped,[110] la respuesta temprana tiene una gran importancia pronóstica. Las siguientes son algunas de las formas que se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento de las células leucémicas:
  1. Determinación de la ERM.
  2. Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14.
  3. Respuesta en la sangre periférica a la profase de corticoesteroides.
  4. Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica.
  5. ERM en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15).
  6. Características morfológicas de la médula al final de la inducción (fracaso de la inducción).
Determinación de la enfermedad residual mínima
La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es, a menudo, complicada y relativamente insensible. Tradicionalmente, se ha usado un valor de corte de 5 % de blastocitos en la médula ósea (detectados con microscopio óptico) a fin de determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a un índice de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar índices más bajos de células leucémicas, tanto en la sangre como en la médula, son necesarias técnicas especializadas, como los ensayos de RCP, en los cuales se determinan los reordenamientos génicos singulares del receptor de inmunoglobulina (Ig) en las células T; los transcriptos de fusión que se producen por translocaciones cromosómicas; o ensayos de citometría de flujo, los cuales detectan los inmunofenotipos específicos de la leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar hasta un mínimo de una célula leucémica en 100 000 células normales y se puede detectar, de forma rutinaria, la ERM en un índice de 1 en 10 000 células.[111] Las técnicas más nuevas que incluyen secuenciación de rendimiento alto de reordenamientos génicos del receptor de Ig en las células T pueden aumentar la sensibilidad para detectar la ERM a 1 en 1 millón de células (10-6).[112]
En múltiples estudios se demostró que la ERM al final de la inducción es un importante factor pronóstico independiente del desenlace en los niños y los adolescentes con LLA de linaje B.[113-115] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subgrupos de pacientes definidos por edad, recuento leucocitario y anomalías citogenéticas.[116] En general, los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen un pronóstico más precario que aquellos con índices más bajos o indetectables.[111,113-115] No obstante, el riesgo absoluto de recaída que se relaciona con índices específicos de ERM varía según el subtipo genético. Por ejemplo, con cualquier índice detectable de ERM al final de la inducción, los pacientes con características citogenéticas favorables, como ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía alta, tienen un riesgo absoluto de recaída posterior más bajo que otros pacientes, mientras que los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto tienen un riesgo absoluto más alto de recaída posterior en comparación con otros pacientes.[117] Esta observación quizás tenga repercusiones importantes cuando se elaboran planes de clasificación del riesgo a partir de la ERM.
Casi todos los grupos usan la ERM al final de la inducción como un factor que determina la intensidad de la terapia de posinducción; se asigna a los pacientes con índices más altos (por lo común, >10-3 a 10-4) a tratamientos más intensivos.[111,114,118]; [119][Grado de comprobación: 2A]
En un estudio de 619 niños con LLA, se comparó la utilidad diagnóstica de la ERM detectada mediante citometría de flujo con el ensayo de secuenciación ultrarrápida más sensible. Con el valor de corte de 10-4 de la ERM al final de la inducción, la secuenciación ultrarrápida permitió identificar casi 30 % más de casos como positivos (es decir, >10-4). Los pacientes identificados como positivos mediante la secuenciación ultrarrápida, pero negativos mediante citometría de flujo, recibieron un diagnóstico intermedio en comparación con los pacientes categorizados como positivos o negativos por ambos métodos. Los pacientes que cumplen con los criterios de LLA de riesgo estándar con ERM indetectable mediante secuenciación ultrarrápida tuvieron un pronóstico especialmente bueno (SSC a 5 años, 98,1 %).[112]
Se ha observado que los índices de ERM medidos a las 10 a 12 semanas del inicio del tratamiento (final de la consolidación) también son de relevancia pronóstica; aquellos pacientes con índices más altos de ERM en este momento tienen una SSC significativamente inferior en comparación con otros pacientes.[115,116]
  • LLA de células B: a partir de la evaluación de la ERM en dos momentos específicos (al final de la inducción y al final de la consolidación) se puede clasificar a los pacientes con LLA de células B en los siguientes tres subgrupos con pronóstico diferente:[116]
    1. ERM baja o indetectable al final de la inducción: mejor pronóstico.
    2. ERM detectable o alta al final de la inducción, pero ERM baja o ausente al final de la consolidación: pronóstico intermedio.
    3. ERM detectable o alta al final de la consolidación (semana 12 de tratamiento): peor pronóstico.
  • LLA de células T: hay menos estudios en los que se documenta la relevancia pronóstica de la ERM en pacientes con LLA de células T. El grupo de UK-ALL notificó que los pacientes con LLA de células T con ERM indetectable al final de la inducción tuvieron desenlaces excelentes, mientras que aquellos con índices muy altos de ERM (>5 %) al final de la inducción tuvieron un pronóstico precario; sin embargo, en el resto de los pacientes con LLA de células T, no se encontró un vínculo entre el índice de ERM al final de la inducción y el riesgo de recaída.[117] En otro estudio también se señaló que la ERM en un momento posterior quizás tenga mayor importancia pronóstica en la LLA de células T.[120] En el ensayo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118), el estado de la ERM en el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes con LLA de células T.[120] En general, los pacientes con ERM detectable al final de la inducción que ya no tenían ERM el día 78 tuvieron un pronóstico favorable similar al de los pacientes con ERM negativa en el momento más temprano del final de la inducción.[120]
Las mediciones de la ERM, junto con otras características de presentación, también se han usado para identificar subgrupos de pacientes con un riesgo extremadamente bajo de recaída. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97 ± 1 %) para los pacientes con fenotipo de células B precursoras, edad/recuento leucocitario de riesgo estándar según el NCI, estado del SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (tanto hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM menores de 0,01 % tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[114] Los excelentes desenlaces en pacientes con ERM al final de la inducción se mantienen durante más de 10 años desde el diagnóstico.[121]
La modificación del tratamiento a partir de la determinación de ERM mostró mejorar el desenlace.
  • En el estudio UKALL2003 (NCT00222612), se demostró que la reducción de la terapia (es decir, 1 en vez de 2 ciclos de intensificación diferida) no incidió de manera adversa en el desenlace para pacientes que no eran de riesgo alto con una ERM favorable al final de la inducción.[21][Grado de comprobación: 1iiDii] En un ensayo aleatorizado controlado, el estudio UKALL2003, también se demostró una mejora de la SSC de pacientes de riesgo estándar e intermedio que recibieron un aumento de la terapia cuando la ERM al final de la inducción fue mayor de 0,01 % (SSC a 5 años, 89,6 % para el aumento de la terapia vs. 82,8 % para la terapia estándar).[122]
  • En el ensayo holandés AAL10, se estratificó a los pacientes en los tres grupos de riesgo siguientes de acuerdo con la ERM después del primer mes de tratamiento y después del segundo ciclo de quimioterapia:[123][Grado de comprobación: 2A]
    • Riesgo estándar (ERM baja después del primer mes de tratamiento).
    • Riesgo moderado (ERM alta después del primer mes de tratamiento (ERM baja después del segundo ciclo de quimioterapia).
    • Riesgo alto (ERM alta después del segundo ciclo de quimioterapia).
    En comparación con los ensayos previos realizados por el mismo grupo, si bien se desintensificó la terapia para los pacientes de riesgo estándar, se intensificó para los pacientes de riesgo moderado y riesgo alto. La tasa de SSC general (87 %) y la SG (92 %) fueron superiores a las de los estudios holandeses anteriores.
Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14
Los pacientes que tienen una reducción rápida de células leucémicas de menos de 5 % en la médula ósea a los 7 o 14 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un pronóstico más favorable que aquellos con una depuración más lenta de las células leucémicas de la médula ósea.[124] En general, las evaluaciones de la ERM al final de la terapia de inducción han reemplazado las evaluaciones morfológicas de los días 7 y 14 como indicadores pronósticos de respuesta al tratamiento, porque estos últimos pierden su importancia pronóstica en análisis multivariantes una vez que se incluye la ERM en estos análisis.[114,125]
Respuesta en la sangre periférica a la profase de corticoesteroides
Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos de menos de 1000/µl después de una profase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que el de los pacientes cuyos recuentos de blastocitos periféricos permanecen por encima de 1000/µl (una respuesta precaria a la prednisona).[20] La respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10 % de los pacientes.[20,126] La estratificación del tratamiento para los protocolos de los ensayos clínicos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de prednisona de 7 días (que se administra de inmediato antes del inicio de la inducción multifarmacológica de la remisión).
Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica
Los pacientes con células leucémicas circulantes persistentes a los 7 a 10 días del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento de riesgo de recaída en comparación con aquellos que presentan depuración de blastocitos periféricos durante la primera semana de iniciación de la terapia.[127] Se encontró que la tasa de depuración de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica tanto en la LLA de linaje de células T como B.[127]
Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15)
También se evaluó la ERM en la sangre periférica obtenida una semana después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica de inducción como un factor pronóstico de la respuesta temprana al tratamiento.
  • En un estudio del COG de casi 2000 niños con LLA, la presencia de ERM en la sangre periférica el día 8 se relacionó con un pronóstico adverso; los índices de ERM elevados se relacionaron con un desenlace progresivamente más precario.[114]
  • En análisis multivariantes, la ERM al final de la terapia de inducción fue el factor pronóstico más relevante, pero la ERM en la sangre periférica el día 8 mantuvo su importancia pronóstica, así como el grupo de riesgo según el NCI y la presencia de trisomías favorables. En un estudio más pequeño se evaluó la importancia pronóstica de la ERM en la sangre periférica el día 15 después de una semana de una profase de corticoesteroides y una semana de terapia multifarmacológica de inducción.[128] En este estudio, también se observó la importancia multivariante de los índices de ERM en la sangre periférica después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción.
En ambos estudios se identificó a un grupo de pacientes que alcanzó índices bajos de ERM después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción y que exhibió posteriormente una tasa baja de fracaso de tratamiento.
Características morfológicas de la médula al final de la inducción (fracaso de la inducción)
La gran mayoría de niños con LLA alcanza una remisión morfológica completa hacia el final del primer mes de tratamiento. Se observó la presencia de más de 5 % de linfoblastos al final de la fase de inducción en 1 a 2 % de los niños con LLA.[21,22,129,130]
Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción presentan una o más de las siguientes características:[131,132]
  • Fenotipo de células T (en particular, sin una masa mediastínica).
  • LLA de células B precursoras con presencia de recuentos leucocitarios muy altos.
  • Reordenamientos del gen MLL (KMT2A).
  • Edad mayor.
  • Cromosoma Filadelfia (antes del uso de inhibidores de tirosina cinasa).
En un estudio retrospectivo numeroso, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32 %.[129] Sin embargo, hubo una heterogeneidad clínica y biológica importante. Se observó un desenlace relativamente favorable en los pacientes con LLA de células B precursoras de entre 1 y 5 años de edad sin características citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL [KMT2A] o BCR-ABL1). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó 50 % y el TCMH en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola para este subgrupo. Los pacientes con los resultados más precarios (supervivencia a 10 años <20 %) fueron aquellos de 14 a 18 años, o aquellos con el cromosoma Filadelfia o reordenamiento de MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años y los pacientes de LLA de células T (independientemente de la edad) parecen tener mejores desenlaces si se tratan con TCMH alogénico después de lograr una RC que aquellos que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia sola.
Algunos investigadores han indicado que la definición de fracaso de inducción se debe ampliar para incluir la ERM al final de la inducción de más de 5 %, independientemente de los hallazgos morfológicos. En el estudio UKALL2003 (NCT00222612), 59 de 3113 pacientes (1,9 %) presentaron fracaso de la inducción morfológica; la SSC a 5 años fue de 51 % y la SG fue de 58 %. Sin embargo, 2,3 % de los pacientes tuvieron una remisión morfológica, con una ERM de 5 % o más medida por la RCP cuantitativa en tiempo real del receptor de IgH en las células T (RCT). Este grupo tuvo una SSC a 5 años de 47 %, similar a quienes presentaron fracaso de la inducción morfológica. Los autores indican que el uso de ambos criterios morfológicos y la ERM para definir el fracaso de la inducción identifica con mayor precisión a los pacientes con desenlaces precarios.[133]

Grupos pronósticos (de riesgo)

Durante décadas, los grupos de ensayos clínicos que estudian la LLA infantil han utilizado sistemas de clasificación de riesgo para asignar a los pacientes a los regímenes terapéuticos con base en el riesgo calculado de fracaso del tratamiento. En los sistemas iniciales de clasificación de riesgo se utilizaban factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación. Posteriormente, se añadió la respuesta a las medidas terapéuticas; algunos grupos que utilizan la respuesta morfológica temprana de la médula ósea (por ejemplo, los días 8 o 15) y con otros grupos que utilizan la respuesta de las células leucémicas circulantes a la monoterapia con prednisona. En los sistemas modernos de clasificación de riesgo, se continúan utilizando factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación y, además, se incorporan características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico (por ejemplo, translocaciones favorables y desfavorables) y la respuesta al tratamiento a partir de la detección de la ERM al final de la inducción (y en algunos casos, en momentos posteriores).[120] A continuación, se describen de manera breve los sistemas de clasificación de riesgo de los grupos COG y BFM.

Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group

En los protocolos del Children’s Oncology Group (COG), los niños con LLA se estratifican inicialmente en grupos de tratamiento (con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento) a partir de un subgrupo de los siguientes factores pronósticos:
  • Edad.
  • Recuento de GB en el momento del diagnóstico.
  • Inmunofenotipo.
  • Alteraciones citogenéticas y genómicas.
  • Presencia de enfermedad extramedular.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con corticoesteroides.
Las tasas de SSC superan 85 % en los niños que cumplen con los criterios de riesgo bajo (de 1 a <10 años, recuento de GB <50 000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que cumplen con los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 75 %.[4,51,126,134,135] Los factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana a la terapia (por ejemplo, el porcentaje de blastocitos en la médula los días 7 o 14 de los pacientes con síndrome de Down, e índices de ERM en la sangre periférica el día 8 y en muestras de médula ósea al final de la inducción) que, considerados junto con la edad de presentación, el recuento de GB, el inmunofenotipo, la presencia de enfermedad extramedular y el tratamiento previo con corticoesteroides, pueden identificar grupos de pacientes para la terapia posinducción con tasas previstas de SSC que oscilan entre menos de 40 % y más de 95 %.[4,114]
Los siguientes son los pacientes que tienen un riesgo muy alto de fracaso del tratamiento:[136-139]
  • Lactantes con reordenamientos de MLL (KMT2A).
  • Pacientes con hipodiploidía (<44 cromosomas).
  • Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

Grupos de riesgo del grupo Berlin-Frankfurt-Münster

Desde el año 2000, la estratificación de riesgo en los protocolos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basó casi exclusivamente en criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa por medio de mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).
Los siguientes son los grupos de riesgo según el grupo BFM:[116]
  • Riesgo estándar: los pacientes sin ERM (es decir, <10-4) en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.
  • Riesgo intermedio: los pacientes con ERM en la semana 5 y con ERM (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.
  • Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10-3) en la semana 12 tienen un riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.
No se consideran en el esquema de clasificación de riesgo actual, el fenotipo, el cálculo de la masa de células leucémicas, también conocido como factor de riesgo BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico. Sin embargo, los pacientes con t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) se consideran de riesgo alto, independientemente de las medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos (de riesgo) en evaluación clínica

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG, se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes con LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo promedio, riesgo alto y riesgo muy alto) con base en los siguientes criterios:[1]
  • Edad y recuento leucocitario en el momento de la presentación (según los criterios de los grupos de riesgo del NCI).[3]
  • Enfermedad extramedular (presencia o ausencia de leucemia en el SNC o los testículos).
  • Alteraciones genómicas en las células leucémicas.
  • ERM en la sangre periférica el día 8.
  • ERM y respuesta morfológica de la médula ósea el día 29.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con corticoesteroides.
Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana en la médula ósea en los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con fenotipo de células T se tratan en un estudio separado y no se clasifican según el riesgo de esta forma.
Para los pacientes con LLA de células B precursoras:
  • Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías de cromosomas 4 y 10 (doble trisomía) o la fusión ETV6-RUNX1.
  • Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes alteraciones genómicas desfavorables: hipodiploidía (<44 cromosomas o índice de ADN <0,81), reordenamiento de MLL (KMT2A), t(17;19) e iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características en el momento de la presentación inicial. Los lactantes y los niños con BCR-ABL1 (LLA Ph+) se tratan en un ensayo clínico separado.
  • En la clasificación de riesgo se usan los índices de ERM en la sangre periférica el día 8 y en la médula ósea el día 29.
En el Cuadro 3 se definen los cuatro grupos de riesgo de la LLA de células B precursoras.[1]
Cuadro 3. Grupos de riesgo de la leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras
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 Riesgo bajoRiesgo promedioRiesgo altoRiesgo muy alto
ERM = enfermedad residual mínima; GB = glóbulos blancos; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RA = el grupo de riesgo de edad y recuento de GB tiene riesgo alto; RE = el grupo de riesgo de edad o recuento de GB es de riesgo estándar; SP = sangre periférica; SSC = supervivencia sin complicaciones.
Riesgo según el NCI (Edad/GB)RERERERERERA (edad <13 años)RERARA (edad ≥13 años)RE o RA
Características genéticas favorablesSíSíNoSíNoCualquieraNoCualquieraCualquieraCualquiera
Características desfavorablesNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaSí
ERM en SP el día 8<0,01 %≥0,01 %<1 %Cualquier índice≥1 %Cualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índice
ERM medular el día 29<0,01 %<0,01 %<0,01 %≥0,01 %<0,01 %<0,01 %≥0,01 %≥0,01 %<0,01 %Cualquier índice
% de pacientes (calculado)15 %36 %25 %24 %
SSC a 5 años anticipada>95 %90–95 %88–90 %<80 %
NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II-IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): para los pacientes con LLA de células T, el COG usa el siguiente criterio para asignar la categoría de riesgo:
Riesgo estándar
  • Médula M1 con ERM <0,001 % el día 29.
  • Estado SNC1 y ausencia de enfermedad testicular en el momento del diagnóstico.
  • No hay pretratamiento con corticoesteroides.
Riesgo intermedio
  • Médula M1 o M2 el día 29 con ERM ≥0,01 %.
  • ERM <0,1 % al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC en el momento del diagnóstico.
Riesgo muy alto
  • Médula M3 el día 29 o ERM ≥0,1 % al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC.
SJCRH (Total XVI): los pacientes se clasifican en una de tres categorías (riesgo bajo, estándar o alto) según la edad de presentación, el recuento leucocitario, la presencia o ausencia de estado SNC3 o leucemia testicular, inmunofenotipo, características citogenéticas y genético moleculares, índice de ADN y respuesta temprana al tratamiento. Por consiguiente, la asignación definitiva del riesgo (para los casos intermedios de riesgo bajo o estándar según las características de presentación) se realizará tras la finalización de la terapia de inducción de la remisión. A continuación, se presentan los criterios y la proporción calculada de pacientes en cada categoría (con base en los datos del estudio Total XV):
Criterios para la LLA de riesgo bajo (aproximadamente 48 % de los pacientes)
  • LLA de células B precursoras con un índice de ADN ≥1,16, fusión de ETV6-RUNX1 o edad de 1 a 9,9 años, y GB de presentación <50 × 109/l.
  • No debe tener lo siguiente:
    • Estado SNC3 (≥5 GB/µl de LCR con blastocitos morfológicamente identificables o parálisis del nervio craneal).
    • Leucemia testicular manifiesta (comprobada por ultrasonografía).
    • Las características genéticas adversas, como t(9;22)(q34;q11.2) o fusión BCR-ABL1; t(1;19) con fusión E2A-PBX1; reordenamiento de MLL (KMT2A) (tal como se mide por HFIS o RCP) o hipodiploidía (<44 cromosomas).
    • Respuesta temprana precaria (≥1 % linfoblastos el día 15 de inducción de la remisión, ≥0,01 % linfoblastos por métodos inmunológicos o moleculares en la fecha de remisión).
Criterios para la LLA de riesgo estándar (aproximadamente 44 % de los pacientes)
  • Todos los casos de LLA de células T y aquellos con LLA de células B precursoras que no cumplan los criterios de la LLA de riesgo bajo o alto.
Criterios para la LLA de riesgo alto (aproximadamente 8 % de los pacientes)
  • t(9;22)(q34;q11.2) o fusión BCR-ABL1.
  • Lactantes con t(4;11)(q21;q23) o fusión de MLL (KMT2A).
  • Fracaso de la inducción o >1 % de linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la fecha de remisión.
  • >0,1 % de los linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la semana 7 de la continuación del tratamiento (es decir, antes de la primera reinducción, alrededor de las 14 semanas posteriores a la inducción de la remisión).
  • Reaparición de linfoblastos leucémicos en la ERM (en cualquier índice) en pacientes que antes no tenían ERM.
  • Índices bajos de ERM persistentemente detectables.
  • LLA de células T precursoras tempranas, definida por la expresión baja de marcadores de células T junto con la expresión anormal de marcadores mieloides.[103] Las siguientes son las características de la LLA de células T precursoras tempranas:
    • Índices de expresión de CD5 al menos 10 veces más bajos que la de los linfocitos T en la sangre periférica normal. En el estudio en el que se identificó este subgrupo de LLA de células T, la expresión de CD5 fue de 10 a más de 200 veces más baja que la de los linfocitos normales y la mediana porcentual de células leucémicas con expresión de CD5 en los 17 casos atípicos fue de 45 %, a diferencia de más de 98 % para los 122 casos en el grupo típico.
    • Ausencia (<10 %) de expresión de CD1a y CD8.
    • Expresión de CD3 citoplasmática junto con la expresión de uno o más marcadores relacionados con la leucemia mieloide, como HLA-Dr, CD34, CD13, CD33, o CD11b, mientras la mieloperoxidasa es menor de 3 % por citoquímica o citometría de flujo.
DFCI ALL 16-001 (NCT03020030) (Risk Classification Schemes in Identifying Better Treatment Options for Children and Adolescents with ALL). Los pacientes se asignan a un grupo inicial de riesgo el día 10 del tratamiento según las características de la presentación y las características biológicas de la leucemia:
  • Riesgo inicial bajo. Se cumplen todos los criterios siguientes: LLA de células B, 1 año a menos de 15 años de edad, recuento de GB de menos de 50 x 109/l, SNC1 o SNC2, ausencia de amplificación intracromosómica en el cromosoma 21 (iAMP21), sin características de riesgo muy alto.
  • Riesgo inicial alto. Se cumplen cualesquiera de los siguientes criterios: 15 años o más, recuento de GB mayor de 50 x 109/l, LLA de células T, SNC3, presencia de iAMP21. Deben estar ausentes las características de riesgo muy alto.
  • Riesgo inicial muy alto. Se cumplen cualesquiera de los siguientes criterios: deleción de IKZF1, reordenamiento del gen MLL, hipodiploidía baja (<40 cromosomas).
Los pacientes con BCR-ABL1 salen del protocolo de tratamiento el día 15. El grupo final de riesgo se basa en el grupo inicial de riesgo y la ERM (evaluada mediante secuenciación de última generación) al final de la inducción (día 32; primer punto de referencia) y en la semana 10 de tratamiento (segundo punto de referencia):
  • Riesgo final bajo. Riesgo inicial bajo y ERM de menos de 104 en el momento del primer punto de referencia.
  • Riesgo final alto. Riesgo inicial bajo con ERM de más de 104 en el momento del primer punto de referencia y menos de 103 en el momento del segundo punto de referencia.
  • Riesgo muy alto. Riesgo muy alto o cualquier paciente con una ERM de menos de 103en el momento del segundo punto de referencia.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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