viernes, 2 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil - Instituto Nacional del Cáncer 6/8

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

En el momento del diagnóstico, aproximadamente 3 % de los pacientes tienen enfermedad 3 en el sistema nervioso central (SNC3) (muestra de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl con linfoblastos o parálisis de pares craneales). Sin embargo, a menos que se dirija una terapia específica al SNC, la mayoría de niños presentará con el tiempo leucemia manifiesta en el SNC ya sea que se detectaran o no linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico inicial. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben recibir una quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.
Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico al que casi no penetran muchos de los fármacos quimioterapéuticos sistémicos que se suelen usar para tratar la LLA), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben instituir temprano en el tratamiento para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC de todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA mejoraron de manera notable después de que se añadieron terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.
Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al SNC:
  1. Quimioterapia intratecal.
  2. Quimioterapia sistémica dirigida al SNC.
  3. Radiación craneal.
Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia del SNC. La combinación de quimioterapia intratecal más quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para determinadas situaciones.[1]
El tipo de terapia dirigida al SNC que se use se basa en el riesgo del paciente de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:
  • Pacientes con 5 GB/µl o más y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.
  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) tienen aumento de riesgo de recaída en el SNC,[2] aunque parece que este riesgo se elimina casi por completo cuando reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]
  • Los pacientes con LLA de células T, en particular, aquellos que presentan recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica.
  • Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico tienen aumento de riesgo de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]
Los regímenes terapia dirigida al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 4:
Cuadro 4. Regímenes de terapias dirigidas al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada
Estado de la enfermedadOpciones de tratamiento estándar
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con 5 o más glóbulos blancos/µl, con blastocitos en la citocentrífuga o parálisis de los nervios craneales.
aEl fármaco solo no puede penetrar el SNC, pero lleva a la disminución de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.
LLA de riesgo estándarQuimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
 Metotrexato intravenoso de dosis aumentadas de modo gradual (sin rescate de leucovorina)
LLA de riesgo alto y riesgo muy altoQuimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
Radiación craneal
Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de LLA es administrar una terapia eficaz al SNC y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos así como otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa en la fase de mantenimiento.
La quimioterapia intratecal suele incluir uno de las siguientes opciones:[5]
  1. Metotrexato solo.
  2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).
A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico importante, que puede contribuir a la prevención de la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además de la terapia dirigida directamente al encéfalo y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos administrados de forma sistémica también son un componente importante de una profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes fármacos, administrados de forma sistémica, proporcionan algún grado de profilaxis del SNC:
  • Dexametasona.
  • L-asparaginasa (no penetra el LCR por sí sola, pero produce la disminución de la asparagina en el LCR).
  • Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.
  • Dosis intravenosa (IV) aumentada de modo gradual de metotrexato sin rescate de leucovorina.
Datos probatorios (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):
  1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes con riesgo estándar que recibieron la misma dosis y un plan de metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50 % de la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[7]
  2. En otro ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), el aumento gradual de las dosis de metotrexato IV sin rescate de leucovorina redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas estándar de metotrexato oral administradas durante cada una de las fases de mantenimiento intermedio.[8]
  3. En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes con LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente más bajas que aquellos que no las recibieron.[9]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que reciben radiación craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. En el presente, la mayoría de niños con LLA recién diagnosticada se trata sin radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran con el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, como aquellos con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se define más arriba) (≥5 GB/μl con blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación.[10] En los pacientes que reciben radiación, la dosis de radiación craneal se ha reducido de forma significativa y la administración de irradiación espinal no es estándar.
En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o aumentar la tasa de efectos tóxicos de las terapias iniciales y de rescate.[11,12] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de terapia dirigida al SNC, se confirmó que la radioterapia se puede reemplazar con quimioterapia intratecal en la mayoría de los pacientes con LLA. Es posible que se necesite terapia sistémica adicional según los fármacos usados y su intensidad.[13]; [1][Grado de comprobación: 1iDi]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radiación craneal administrada en el contexto de la quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída del SNC menores de 5 % en los niños con LLA de riesgo estándar.[11,12,14-17]
El uso de radiación craneal no es un componente necesario de la terapia dirigida al SNC para estos pacientes.[18,19] En algunos regímenes se utiliza quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona), mientras que en otros se usa metotrexato intratecal solo durante toda la terapia.
Datos probatorios (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):
  1. En el estudio CCG-1952 de pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y la toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con el metotrexato como único fármaco intratecal en los pacientes que no se sometieron a radiación.[20]
    1. No hubo diferencia significativa en los efectos tóxicos en el SNC o fuera de este.
    2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada del SNC (3,4 ± 1,0 % en comparación con 5,9 ± 1,2 % para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • La reducción de la tasa de recaída en el SNC fue particularmente notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (presencia de linfoblastos en la citocentrífuga del LCR, pero con <5 GB/campo de gran aumento [CGA] en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada del SNC fue de 7,7 ± 5,3 % para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5 % para aquellos que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5 %) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1 %; P = 0,01).
      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula M1 el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y sola en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.
      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de otras terapias que se administran a los pacientes. La dexametasona, que se relaciona con tasas más bajas de recaída en el SNC y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar en otros ensayos,[7,21] no se usó en el CCG-1952 (la prednisona fue el único corticoesteroide que se administró a los pacientes).[22] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona u otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.
    3. En un estudio de seguimiento de la función neurocognitiva en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[23][Grado de comprobación: 1iiC]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes de riesgo alto y riesgo muy alto

Hay polémica sobre cuáles pacientes de riesgo alto y riesgo muy alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20 % de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de la terapia dirigida al SNC, incluso si no presentan compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Los siguientes son los pacientes que reciben radiación craneal en muchos regímenes de tratamiento:[10]
  • Pacientes con fenotipo de células T y recuento inicial alto de GB.
  • Pacientes con LLA de células B precursoras (por ejemplo, recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación o anomalías citogenéticas adversas, o enfermedad SNC3).
Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación como la dosis de radiación que se les administra han disminuido en las últimas dos décadas.
Datos probatorios (radiación craneal):
  1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en lugar de 18 Gy) ofrecía profilaxis eficaz del SNC a los pacientes de riesgo alto.[24]
  2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a cerca de 20 % de los pacientes (en comparación con 70 % en el ensayo anterior), incluso a aquellos con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con corticoesteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[17]
    • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con cohortes tradicionales (con radiación), la tasa general de SSC no mostró diferencias importantes.
  3. Muchos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos sus pacientes, incluso los subgrupo de riesgo alto.[11,12,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y el DCOG, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona y una aumento gradual de la dosificación de pegaspargasa,[11,12] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y blastocitos presentes en la citocentrífuga).[25]
    • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre 2 y 4 %, aunque algunos subgrupos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la translocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[11]
    • La SSC para el estudio del SJCRH fue de 85,6 y de 81 % para el estudio del DCOG, ambos de acuerdo con los resultados alcanzados en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años de 69,6 %).[25]
    • Vale la pena destacar que en el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6 %) en primera remisión con características de riesgo alto (incluidos 26 con enfermedad residual mínima (ERM) alta, 6 con LLA con el cromosoma Filadelfia y uno con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, el cual incluyó la irradiación corporal total.[11]
  4. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos de colaboración, el uso de radioterapia craneal no pareció afectar la SG a 5 años o la incidencia acumulada de ningún episodio.[13]
    • En el análisis de los subgrupos de riesgo alto, parece que solo se beneficiaron de la radiación craneal aquellos con estado SNC3 en el momento del diagnóstico; los pacientes irradiados presentaron una tasa significativamente más baja de recidivas en el SNC (aisladas/cualquiera); no obstante, aun en este subgrupo, la SG fue semejante con el uso de radioterapia o sin esta.
    • En este estudio se indica que la radioterapia craneal tal vez no sea un componente esencial del tratamiento, aun en los pacientes de riesgo alto; sin embargo, la interpretación está limitada por una variación considerable en el tratamiento administrado por los diferentes grupos de colaboración.

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA con presencia de blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radiación craneal (la dosis común es 18 Gy).[17,19] Ya no se usa la radiación espinal.
Datos probatorios (radiación craneal):
  1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos los pacientes, incluso para los subgrupos de riesgo alto.[11,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se incluyeron dosis acumuladas más altas de antraciclina que en otros ensayos del Children’s Oncology Group (COG) y pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona, y una dosis intensificada de pegaspargasa,[11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y dosis múltiples altas de citarabina durante las fases de la terapia posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y presencia de blastocitos en la citocentrífuga).[25]
    • En el estudio Total XV (TOTXV) del SJCRH, los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (se observó una SSC a 5 años de 43 ± 23 %; SG, 71 ± 22 %).[11] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
    • En el ensayo DCOG-9, la SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67 ± 10 %.[12]
    • En el ensayo de EORTC, la SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radiación craneal fue de 68 %. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue de 9,4 %.[25][Grado de comprobación: 2A]
  2. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos cooperativos, se consideró si el uso de radioterapia craneal afectaba el desenlace en subconjuntos de pacientes de riesgo alto.[13]
    • En los análisis de subgrupos de subconjuntos de riesgo alto, solo aquellos con SNC3 en el momento del diagnóstico parecieron beneficiarse de la radioterapia craneal, con una tasa significativamente más bajas de recaídas en el SNC (aisladas/cualesquiera) en pacientes irradiados; sin embargo, incluso en el seno de este subgrupo, la SG fue similar con el uso de radioterapia o sin está.
Se necesitan estudios prospectivos más numerosos para dilucidar la inocuidad de la omisión de la radiación craneal para pacientes con SNC3.

Opciones en evaluación clínica para la terapia presintomática dirigida al sistema nervioso central

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo es para pacientes de LLA con células T e intenta probar, de una forma no aleatorizada, una reducción en cuanto a la proporción de pacientes con LLA de células T que reciben radiación craneal profiláctica. En este estudio, solo los pacientes con un riesgo muy alto (aquellos con médula M3 el día 29 o ERM >0,1 % al final de la consolidación independientemente del estado inicial del SNC) y cualquier otro paciente con SNC3 en el momento del diagnóstico recibe radioterapia craneal. Los pacientes con SNC3 reciben 18 Gy de radiación craneal, mientras que los otros pacientes asignados a radiación craneal, reciben 12 Gy. En el ensayo AALL1231, se calcula que entre 10 y 15 % de los pacientes de LLA de células T recibirán radiación craneal, en comparación con 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T en los ensayos anteriores al COG.
  2. SJCRH Total XVI (TOTXVI; NCT00549848) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluso aquellos con una translocación t(1;19), reciben terapia intratecal intensificado.

Efectos tóxicos de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil pueden ser agudos, subagudos o de presentación tardía. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema nervioso central en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tóxicos agudos y subagudos

Las crisis convulsivas son el efecto secundario agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola. Hasta 5 % de los pacientes con LLA que no recibieron radiación y que se tratan con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una crisis convulsiva durante el tratamiento.[11] Se observaron tasas más altas de crisis convulsivas en los regímenes de consolidación que incluyeron varias dosis altas de metotrexato, además de quimioterapia intratecal.[26] El metotrexato intratecal y las dosis altas de metotrexato intravenoso también se relacionaron con un síndrome similar a un accidente cerebrovascular que, en la mayoría de los casos, es reversible.[27]
No se debe administrar fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo a los pacientes con LLA que presentan crisis convulsivas durante el transcurso del tratamiento y a quienes reciben tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos aumentan la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectan negativamente el resultado del tratamiento.[28] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[28]

Efectos tóxicos de aparición tardía

Los efectos tardíos relacionados con las terapias dirigidas al SNC son neoplasias subsiguientes, trastornos neuroendocrinos, leucoencefalopatía y deterioro neurocognitivo.
Las neoplasias subsiguientes se observan principalmente en sobrevivientes que recibieron radiación craneal. Los meningiomas son comunes y normalmente de bajo potencial maligno, pero también se presentan lesiones de grado alto. En un estudio retrospectivo del SJCRH de más de 1290 pacientes de LLA que nunca recayeron, la incidencia acumulada a 30 años de una neoplasia subsiguiente en el SNC fue de 3 %; sin contar los meningiomas, esta incidencia fue de 1,17 %.[29] Casi todas estas neoplasias subsiguientes en el SNC se presentaron en pacientes previamente irradiados.
Los deterioros neurocognitivos, que varían en gravedad y consecuencias funcionales, se han documentado en sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia o sin esta. En general, los pacientes tratados sin radiación craneal presentan secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; los déficits que se presentan constituyen disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[30-33] En los pacientes que reciben radioterapia craneal, la frecuencia y gravedad de los efectos tóxicos se relaciona con la dosis; los pacientes tratados con 18 Gy de radioterapia craneal parecen tener un riesgo más bajo de deterioros graves que los tratados con dosis de 24 Gy o más. En muchos estudios, se notificó que la edad más joven en el momento del diagnóstico y el sexo femenino se relacionan con un riesgo más alto de efectos tardíos neurocognitivos.[34]
En varios estudios también se evaluó el efecto de otros componentes del tratamiento en la presentación de deterioros neurocognitivos tardíos. En una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple, no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[23][Grado de comprobación: 3iiiC] Hay polémica sobre si los pacientes que reciben dexametasona tienen un riesgo más alto de deterioros neurocognitivos.[35] En un estudio del SJCRH de sobrevivientes a largo plazo que no recibieron radiación, la terapia con dexametasona se vinculó con un aumento de riesgo de deterioros de la atención y el funcionamiento ejecutivo.[36] Por el contrario, las pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostraron diferencias significativas del funcionamiento cognitivo con base en una asignación aleatoria de corticoesteroides.[37]
Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos de la radiación craneal):
  1. En un estudio del SJCRH, se sometió a 567 sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil a pruebas neurocognitivas (media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años).[36]
    • Los pacientes tratados con 24 Gy de radiación craneal exhibieron las tasas más altas de deterioro. Hasta un tercio de estos pacientes presentaron deterioros (definidos como puntajes de las pruebas de 2 o más de desviación estándar por debajo de las normas nacionales ajustadas por edad) en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • De modo llamativo, menos pacientes que habían recibido 18 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros graves en comparación con los que recibieron 24 Gy. En general, no hubo diferencias significativas en las tasas de deterioro entre los sobrevivientes no irradiados y quienes recibieron 18 Gy de radiación craneal; sin embargo, el grupo que recibió 18 Gy tuvo un aumento de riesgo de dificultades académicas.
    • Además de su relación con la dosis, el efecto en el funcionamiento neurocognitivo de la radiación craneal también dependió de la edad en el momento del diagnóstico: los pacientes que recibieron el diagnóstico a una edad menor exhibieron una frecuencia más alta de deterioros.
  2. En un estudio, se comparó el deterioro de la memoria en pacientes que recibieron 18 Gy de radiación craneal (n = 127) versus 24 Gy de radiación craneal (n = 138).[38]
    • Los sobrevivientes a largo plazo que recibieron 24 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros importantes en la memoria inmediata y diferida. No fue así en quienes recibieron 18 Gy de esta radiación.
  3. En un ensayo aleatorizado en el que compararon pacientes con LLA de riesgo estándar sometidos a irradiación (dosis de 18 Gy) y quienes no la recibieron, se observó lo siguiente:[30][Grado de comprobación: 1iiC]
    • El funcionamiento cognitivo en ambos grupos (evaluado en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) estuvo en un intervalo promedio, solo con diferencias sutiles en las habilidades cognitivas observadas entre los grupos.
  4. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos tardíos neurológicos cuando se comparó con la radiación fraccionada convencional; el funcionamiento cognitivo de ambos grupos no se deterioró de modo significativo.[39]
Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos en pacientes no irradiados):
  1. En el estudio del SJCRH de seguimiento a largo plazo de 567 sobrevivientes adultos a largo plazo, algunos pacientes no irradiados exhibieron deterioros neurocognitivos.[36]
    • La media de los puntajes de las pruebas ajustados por edad en los pacientes no irradiados fue muy similar a la esperada según las normas nacionales; no obstante, aproximadamente 15 % de los sobrevivientes no irradiados que participaron en este estudio exhibieron deterioros en ciertos dominios, incluso en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • Pese a los deterioros notados en las pruebas neurocognitivas, los logros educacionales y la situación de empleo de los sobrevivientes de LLA fueron similares a las proporciones esperadas ajustadas por edad y sexo según los datos del censo de población de los Estados Unidos.
  2. En un segundo estudio del SJCRH, los pacientes inscritos en el estudio Total Study XV (en el que se omitió la radiación craneal en todos los pacientes) se sometieron a evaluaciones neuropsicológicas exhaustivas en el momento de la inducción, al final del mantenimiento y dos años después de terminar el tratamiento.[40]
    • El funcionamiento neurocognitivo fue en gran medida apropiado para la edad dos años después de terminar el tratamiento, sin evidencia de exceso de deterioro en las mediciones de funcionamiento intelectual, habilidades académicas, aprendizaje y memoria. No se observaron problemas con la atención sostenida con una mayor frecuencia en esta población en comparación con las expectativas normativas.
    • Los pacientes de riesgo alto que recibieron quimioterapia más intensa dirigida al SNC (incluso dosis altas de metotrexato y más dosis de quimioterapia intratecal) se expusieron a mayor riesgo de dificultades de atención, velocidad de procesamiento y rendimiento académico.
Bibliografía
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