Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®) 4/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico avanzado

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico avanzado
  • Quimioterapia
• Ensayos clínicos en curso

En el International Prognostic Score para el linfoma de Hodgkin (LH) clásico avanzado, se combinaron los siguientes factores de pronóstico adverso:[1]

• Concentración de albúmina inferior a 4,0 g/l.
• Concentración de hemoglobina inferior a 10,5 g/l.
• Sexo masculino.
• 45 años de edad o más.
• Enfermedad en estadio IV.
• Recuento de leucocitos de 15 000/mm3 o más alto.
• Recuento absoluto de linfocitos inferior a 600/mm3 o un recuento de linfocitos superior a 8 % del recuento leucocitario total.

Cuadro 5. Factores de riesgo y tasas de supervivencia para pacientes de linfoma de Hodgkin clásico avanzado

Número de factores de riesgo	SSP a 5 años (%)	SG a 5 años (%)
SSP = supervivencia sin progresión; SG = supervivencia general.
0	88	98
1	84	97
2	80	92
3	74	91
4	67	88
≥5	62	73

Incluso los pacientes con el riesgo más alto según este índice tienen una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior a 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años superior a 70 %.[1]

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico avanzado

La opción de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico avanzado es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Quimioterapia

El régimen de quimioterapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) se administra durante 6 ciclos.

Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. En múltiples ensayos prospectivos y en un metanálisis, la terapia ABVD administrada durante 6 a 8 meses continúa siendo el estándar de atención para los pacientes con LH avanzado, la supervivencia general (SG) que produce es equivalente cuando se compara con otros regímenes (es decir, bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona [BEACOPP]; BEACOPP intensificado; doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona [Stanford V] y mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina [MOPP-ABV]).[2-9][Grado de comprobación: 1iiA]

En múltiples estudios se abordó la función de la consolidación con radioterapia después de la inducción con quimioterapia para tratar el LH en estadio avanzado.

1. En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó beneficio para la SG con la adición de radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[10-12][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un metanálisis de 1740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó una mejora de la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado sometidos a terapia de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[13][Grado de comprobación: 3iiiA]
3. No se conoce ventaja alguna para la supervivencia del uso de la consolidación con radiación en pacientes con enfermedad mediastínica masiva y enfermedad en estadio avanzado.[14]
4. En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se observó que un resultado negativo en la tomografía por emisión de positrones (TEP) luego de la terapia de inducción con BEACOPP (intensificada o administrada cada 14 días) para un LH en estadio avanzado fue muy predictivo de un desenlace favorable incluso con la omisión de la radioterapia de consolidación (valor predictivo de un resultado negativo de la TEP fue de 94 % [intervalo de confianza {IC} 95 %, 91–97 %]).[15] En el ensayo del German Hodgkin Study Group HD18 (NCT00515554), la TEP mostró negatividad después de 2 ciclos (TEP-2) de BEACOPP intensificado, lo que permitió la reducción a 4 ciclos de terapia, en lugar de 6 u 8, porque la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue equivalente (90,8 vs. 92,2 %; diferencia de 1,4 %; IC, -2,7–5,4).[16][Grado de comprobación: 1iiDiii] En el estudio HD18 se estableció el puntaje de Deauville de 4 o 5 como un resultado positivo en la TEP-2 a partir de la SG a 3 años.[17]

En otros ensayos, se investigó la función de la TEP o combinaciones nuevas para pacientes de LH clásico avanzado.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1334 pacientes de LH en estadio avanzado sin tratamiento previo, se comparó ABVD con un régimen en el que se usó el anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, brentuximab vedotina, en lugar de bleomicina (A+AVD).[18] En este ensayo se utilizó una SSP "modificada" que se definió como progresión, muerte y cualquier tratamiento nuevo iniciado como consecuencia de una respuesta precaria, según la definición de los investigadores.
   • Luego de una mediana de seguimiento de 25 meses, la SSP modificada a 2 años favoreció A+AVD versus ABVD: 82,1 vs. 77,2 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,77; IC 95 %, 0,60–0,98; P = 0,035).
   • No hubo diferencia en la SG a 2 años del grupo de A+AVD versus el grupo de ABVD: 96,6 vs. 94,9% (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,44–1,17; P = 0,19).
   • En el grupo de A+AVD la neutropenia febril fue significativamente más frecuente (58 vs. 45 %) y se presentaron 7 muertes tóxicas debido a la neutropenia febril; esto obligó a administrar apoyo con un factor de crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como enmienda durante el ensayo. En el grupo de A+AVD la neuropatía periférica de grados 3 o 4 fue significativamente más frecuente (67 vs. 43 %)
   • En el grupo de ABVD hubo 11 muertes por toxicidad pulmonar.
   El uso del régimen A+AVD no representa un cambio en el estándar de atención (ABVD) por las siguientes razones: seguimiento insuficiente de los efectos secundarios a largo plazo y de la SG, ausencia de diferencia en la SG a 2 años, diferencia pequeña en la SSP modificada (4,9 %) y uso obligatorio de G-CSF. La prevención de la toxicidad pulmonar con A+AVD se contrarresta con la eliminación de la bleomicina en pacientes con resultado negativo en la TEP después del segundo ciclo de tratamiento. El costo de A+AVD es hasta 50 veces más alto que el costo de ABVD (en 2018).[18,19]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1214 pacientes de LH en estadio avanzado (Response adapted therapy for advanced Hodgkin lymphoma [estudio RATHL, NCT00678327]) se investigó el uso de TEP con tomografía computarizada (TEP-TC) después de 2 ciclos de ABVD para modificar el tratamiento.[20] Los pacientes con hallazgos negativos en la TEP-TC (Deauville 1, 2 o 3) se asignaron al azar para recibir 4 ciclos adicionales de ABVD versus 4 ciclos de AVD (sin bleomicina).
   1. Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses para los 937 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC, no hubo diferencia en la SG a 3 años (97,2 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 95,1–98,4 para ABVD vs. 97,6 %; IC 95 %, 95,6–98,7 para AVD).[20][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. La diferencia absoluta en la SSP a 3 años (ABVD menos AVD) fue de 1,6 % (IC 95 %, -3,2 a 5,3), que estuvo justo por encima del límite de ausencia de superioridad especificado. Esto significa que hubo una pequeña ventaja de continuar con la bleomicina de acuerdo con la SSP.
   3. Sin embargo, la toxicidad pulmonar fue peor en el grupo que continuó con ABVD, se presentaron muchos más episodios respiratorios de grado 3 o 4 y un empeoramiento a largo plazo de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DPCO) que persistió después de 1 año.
   4. En este estudio, se concluye que es posible omitir la bleomicina después del segundo ciclo de ABVD si los hallazgos de la TEP-TC son negativos (Deauville 1, 2 o 3).
   5. Los pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (Deauville 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD recibieron BEACOPP.
      • Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de SSP a 3 años para los 172 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC, fue de 67,5 % y la tasa de SG fue de 87,8 %.
      • En este ensayo, no se estableció que el cambio a BEACOPP fuera superior a seguir con ABVD.
3. En un ensayo no aleatorizado, 336 pacientes con LH avanzado recibieron 2 ciclos de ABVD y luego se evaluaron mediante TEP.[21] Los pacientes con resultado negativo en la TEP-2 (Deauville 1 a 3) completaron 4 ciclos adicionales de ABVD, mientras que los pacientes con un resultado positivo en la TEP-2 (18 % del total) cambiaron al grupo que recibió BEACOPP intensificado.
   • Después de una mediana de seguimiento de 39,7 meses, la SSP a 2 años para los pacientes con resultado positivo en la TEP-2 fue de 64 % (IC 95 %, 50–75 %).[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En resumen:

• En pacientes con LH en estadio avanzado, el abordaje estándar es el uso de 6 ciclos de ABVD. En los casos de contraindicación para el uso de bleomicina, el régimen A+AVD es una buena opción.
• Para pacientes que muestran negatividad en la TEP-TC después del segundo ciclo de ABVD, es posible omitir la bleomicina del régimen de quimioterapia con poca pérdida de eficacia y mejor tolerabilidad.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al.: International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: altered utility in the modern era. J Clin Oncol 30 (27): 3383-8, 2012. [PUBMED Abstract]
2. Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med 346 (18): 1417-8, 2002. [PUBMED Abstract]
3. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003. [PUBMED Abstract]
4. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009. [PUBMED Abstract]
5. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Bauer K, Skoetz N, Monsef I, et al.: Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (8): CD007941, 2011. [PUBMED Abstract]
7. Chisesi T, Bellei M, Luminari S, et al.: Long-term follow-up analysis of HD9601 trial comparing ABVD versus Stanford V versus MOPP/EBV/CAD in patients with newly diagnosed advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a study from the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 29 (32): 4227-33, 2011. [PUBMED Abstract]
8. Carde P, Karrasch M, Fortpied C, et al.: Eight Cycles of ABVD Versus Four Cycles of BEACOPPescalated Plus Four Cycles of BEACOPPbaseline in Stage III to IV, International Prognostic Score ≥ 3, High-Risk Hodgkin Lymphoma: First Results of the Phase III EORTC 20012 Intergroup Trial. J Clin Oncol 34 (17): 2028-36, 2016. [PUBMED Abstract]
9. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al.: ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 25 (8): 1622-8, 2014. [PUBMED Abstract]
10. Fabian CJ, Mansfield CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120 (11): 903-12, 1994. [PUBMED Abstract]
11. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 348 (24): 2396-406, 2003. [PUBMED Abstract]
12. Fermé C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 107 (12): 4636-42, 2006. [PUBMED Abstract]
13. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998. [PUBMED Abstract]
14. Brice P, Colin P, Berger F, et al.: Advanced Hodgkin disease with large mediastinal involvement can be treated with eight cycles of chemotherapy alone after a major response to six cycles of chemotherapy: a study of 82 patients from the Groupes d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 trial. Cancer 92 (3): 453-9, 2001. [PUBMED Abstract]
15. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 112 (10): 3989-94, 2008. [PUBMED Abstract]
16. Borchmann P, Goergen H, Kobe C, et al.: PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet 390 (10114): 2790-2802, 2018. [PUBMED Abstract]
17. Kobe C, Goergen H, Baues C, et al.: Outcome-based interpretation of early interim PET in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 132 (21): 2273-2279, 2018. [PUBMED Abstract]
18. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al.: Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 378 (4): 331-344, 2018. [PUBMED Abstract]
19. Huntington SF, von Keudell G, Davidoff AJ, et al.: Cost-Effectiveness Analysis of Brentuximab Vedotin With Chemotherapy in Newly Diagnosed Stage III and IV Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol : JCO1800122, 2018. [PUBMED Abstract]
20. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al.: Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 374 (25): 2419-29, 2016. [PUBMED Abstract]
21. Press OW, Li H, Schöder H, et al.: US Intergroup Trial of Response-Adapted Therapy for Stage III to IV Hodgkin Lymphoma Using Early Interim Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography Imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin Oncol 34 (17): 2020-7, 2016. [PUBMED Abstract]