martes, 17 de septiembre de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®) 5/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos

Al menos la mitad de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) recidivante pueden lograr una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo (o incluso la cura) mediante la administración de fármacos de quimioterapia convencionales seguidos de consolidación con trasplante de células madre o de médula ósea.[1] En este sentido, la enfermedad obedece a una regla de 75 %: 75 % de los pacientes alcanzan una remisión clínica completa mediante reinducción con terapia de rescate; luego, 75 % de los pacientes sometidos a un trasplante autógeno de células madre permanecen libres de enfermedad a los 4 años. Los factores de pronóstico adverso son los siguientes:[2-4]
  • Enfermedad primaria resistente al tratamiento (pronóstico más precario).
  • Recaída menos de 12 meses después del tratamiento inicial.
  • Imposibilidad de lograr una remisión clínica completa después de la reinducción (los resultados de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada [TEP-TC] son positivos [Deauville 4 o 5]).
  • Síntomas B en el momento de la recaída.
  • Enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída.
  • Administración de más de dos regímenes de rescate previos.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos son las siguientes:
  1. Brentuximab.
  2. Quimioterapia con trasplante de células madre.
  3. Nivolumab o pembrolizumab.
  4. Quimioterapia combinada.
  5. Radioterapia.

Brentuximab

La brentuximab vedotina es un anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, que se une al inhibidor de microtúbulos monometil auristatina E.[5-7] El CD30 es una diana terapéutica porque se expresa en las células de Reed-Sternberg malignas del LH, pero casi no se expresa en las células normales. Los pacientes toleran bien el brentuximab y se puede utilizar para lograr una respuesta clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
Datos probatorios (brentuximab):
  1. En varios ensayos clínicos notificados entre 2010 y 2012, se observaron los siguientes resultados:
    • En pacientes que recayeron, se observaron tasas de respuesta de cerca de 75 %, remisiones completas cercanas a 50 % y una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de 4 a 8 meses.[5-8][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. Se administró brentuximab a 27 pacientes mayores de 60 años sin tratamiento previo y que, según el criterio del investigador, tenían un estado de salud precario y no se podían someter a quimioterapia.[9]
  3. Se notificó que fue exitoso volver a tratar con brentuximab a pacientes en recaída, con una tasa de respuesta de 60 %.[10][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  4. En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502], se evaluó brentuximab vedotina versus un placebo en 329 pacientes con riesgo alto de LH residual después un TCM.[11,12]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la SSP a 5 años para brentuximab fue de 59 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 51–66) versus 41 % (IC 95 %, 33–49) para un placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[11,12][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab.
  5. En un estudio de fase I/II, 55 pacientes con LH en recaída o resistente al tratamiento recibieron brentuximab, vedotina y bendamustina (régimen BVB).[13]

Quimioterapia con trasplante de células madre

Los pacientes que recaen después de recibir quimioterapia combinada inicial se pueden someter a una reinducción con el mismo régimen o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea.[1,14-17] Este tratamiento produjo tasas de SSE a 3 y 4 años de hasta 50 %. En ocasiones, los pacientes que responden a la terapia de reinducción tienen un mejor pronóstico después de un trasplante autógeno de células madre: en un análisis, la tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue de 80 % con resultados negativos en la TEP-TC y de 29 % con resultados positivos en la TEP-TC.[18]
Los pacientes que no responden bien a la quimioterapia de inducción (20 a 25 % de todos los pacientes) tienen tasas de supervivencia a 8 años inferiores a 10 %.[3] Para estos pacientes, el uso de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea [14,15,19-21] produce tasas de SSE a 5 años cercanas a 25 a 30 %, pero el sesgo de selección influye mucho en esos valores.[14,15,20,22,23]
En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor cuando recibieron una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate en comparación con una consolidación intensificada con trasplante.[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
El uso de médula de un hermano con compatibilidad de HLA (trasplante alogénico) produce tasas de recaída más bajas, pero es posible que este beneficio se neutralice por el aumento de efectos tóxicos.[14,25,26] También están en evaluación clínica el acondicionamiento de intensidad reducida para el trasplante alogénico de células madre.[27-29]
Datos probatorios (quimioterapia con trasplante de células madre):
  1. En un ensayo aleatorizado, se comparó la quimioterapia convencional intensiva versus las dosis altas de quimioterapia con trasplante autógeno de células madre para los casos de LH con recaída quimiosensible.[30][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • En este ensayo, se observó una mejora en el período sin fracaso terapéutico a los 3 años para el grupo de trasplante (55 %) versus el grupo de quimioterapia sola (34 %).[30]
    • No se observó diferencia en la supervivencia general (SG).
  2. En un metanálisis del Cochrane, también se concluyó que el trasplante autógeno de células madre después de la reinducción con quimioterapia mejora la supervivencia sin recaída en 20 a 30 % en comparación con la quimioterapia sola, pero sin beneficio para la SG.[31][Grado de comprobación: 1iiDii]
  3. En dos revisiones retrospectivas de pacientes sometidos a trasplante autógeno de médula ósea para una recaída o enfermedad resistente al tratamiento, se comparó a los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) por masas residuales después de recibir terapia de dosis altas y los pacientes que no recibieron tratamiento adicional.[32,33]
    • La SSP fue mejor en los pacientes que recibieron RTCC.
    • En un ensayo de fase II, la normalización del resultado de la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa combinada con TC después de la terapia de reinducción predijo un desenlace mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de SSC de 80 vs. 29 %.[18][Grado de comprobación: 3iiiDi]
En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502], 329 pacientes se asignaron al azar para recibir brentuximab vedotina o un placebo después de un trasplante autógeno de células madre por un LH recidivante.[11,12]
  • Con una mediana de seguimiento de 5,0 años, la SSP a 5 años para brentuximab fue de 59 % (IC 95 %, 51–66) versus 41 % (IC 95 %, 33–49) para un placebo (CRI, 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[11,12][Grado de comprobación: 1iDiii]
  • La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab.
  • No queda claro si los resultados de este ensayo se pueden aplicar cuando se administra brentuximab antes del trasplante; por ejemplo, durante la reinducción después de la recaída o durante el tratamiento inicial (en evaluación en este momento).
En un ensayo de fase II, se notificó una tasa de respuesta superior a 50 % en pacientes en recaía sometidos a un trasplante autógeno de médula ósea.[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante después de un trasplante autógeno de médula ósea, el tratamiento con vinblastina semanal proporcionó paliación con efectos tóxicos mínimos.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Nivolumab o pembrolizumab

Los anticuerpos monoclonales contra la proteína de muerte celular programada (PD1) nivolumab y pembrolizumab son inhibidores de puntos de control inmunitario.
Datos probatorios (nivolumab):
  1. En los estudios de pacientes con LH en recaída tratados con nivolumab, se notificó lo siguiente:[36-38][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Una tasa de respuesta general de 65 a 87 % y una tasa de respuesta completa de 16 a 28 %; con duraciones que por lo general superaron 1 año para los pacientes en recaída que habían recibido antes varios tratamientos.
    • Los pacientes toleran bien el nivolumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
    • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso del nivolumab en pacientes con recaída posterior a un trasplante de células madre y que recibieron antes brentuximab. También se aprobó el uso de nivolumab para pacientes que recibieron 3 tratamientos distintos antes, incluso un trasplante de células madre.
  2. En un estudio de fase I/II con 62 pacientes de LH en recaída o resistentes al tratamiento, se toleró bien el uso de una combinación de nivolumab y brentuximab (<10 % de los pacientes necesitaron corticoesteroides sistémicos) y se logró una tasa de respuesta objetiva de 82 % y una tasa de respuesta completa de 61 %, lo que hizo posible que los pacientes se sometieran a un trasplante autógeno de células madre.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Datos probatorios (pembrolizumab):
  1. En los estudios con pacientes de LH en recaída tratados con pembrolizumab, se notificó lo siguiente:[40,41][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Una tasa de respuesta general de 64 a 74 % y una tasa de respuesta completa de 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
    • Los pacientes toleran bien el pembrolizumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
    • La FDA aprobó el pembrolizumab para administrarlo en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en recaída después de tres o más líneas de tratamiento.
Hay muchas preguntas sobre el uso del bloqueo de PD-1 con nivolumab y pembrolizumab antes o después de un TCM alogénico; se desconocen el momento oportuno y los desenlaces por la posibilidad de exacerbación de la toxicidad inmunitaria con la enfermedad de injerto contra huésped.[42]

Quimioterapia combinada

En los pacientes que sufren una recaída después de la quimioterapia combinada inicial, el pronóstico se determina más a partir de la duración de la primera remisión que a partir del tipo de inducción o el régimen de quimioterapia combinada de rescate. Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura más de 1 año (recaída tardía) logran una supervivencia a largo plazo de 22 a 71 % con la quimioterapia de rescate.[2-4,43-45] Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura menos de 1 año (recaída temprana) presentan desenlaces más precarios y tienen tasas de supervivencia a largo plazo de 11 a 46 %.[2,3,46]
En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor cuando recibieron una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate en comparación con una consolidación intensificada con trasplante.[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Es poco frecuente ver a un paciente que solo recibió radioterapia como tratamiento inicial, pero los pacientes que recaen después de dosis altas de radioterapia de campo ampliado tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada produce tasas de SSE a 10 años de 57 a 81 % y tasas de SG de 57 a 89 %.[2,47-49]

Radioterapia

En el pequeño subgrupo de pacientes que solo tienen recidiva ganglionar limitada después de la quimioterapia inicial, es posible que la radioterapia, con quimioterapia adicional o sin esta, produzca supervivencia a largo plazo de cerca de 50 % en estos pacientes muy seleccionados.[50,51]

Resumen de terapias en secuencia para el linfoma de Hodgkin clásico recidivante

Pacientes aptos para trasplante:
  • Se inicia con 2 a 4 ciclos de brentuximab. Si se obtiene una remisión clínica completa, se lleva a cabo un trasplante autógeno de células madre.
  • Si se obtiene una respuesta parcial o una enfermedad estable con brentuximab, se administra quimioterapia con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) o gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal (GVD). Si se obtiene una remisión clínica completa, se lleva a cabo un trasplante autógeno de células madre.
  • Si se obtiene una respuesta parcial o una enfermedad estable con quimioterapia, se administra pembrolizumab (o nivolumab).
  • Se considera el uso de un trasplante alogénico de células madre cuando hay una enfermedad primaria resistente al tratamiento y luego se obtiene una respuesta parcial o una remisión completa con la terapia de rescate.
Pacientes no aptos para trasplante:
  • Se inicia con 2 a 4 ciclos de brentuximab. Si se obtiene una remisión clínica completa, se continúa hasta que la neuropatía fuerce la interrupción.
  • Si se obtiene una respuesta parcial o una enfermedad estable con brentuximab, se administra pembrolizumab o nivolumab por lo menos durante 1 año (hay estudios en curso para definir la duración del tratamiento).
  • Luego se consideran opciones de quimioterapia para mejorar la paliación.[52]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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