sábado, 21 de septiembre de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®) 5/9 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable

Se determina que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin (LH) temprano desfavorable si tienen una enfermedad en estadio clínico I o II, y uno o más de los siguientes factores de riesgo:
  • Síntomas B (fiebre sin causa aparente de ≥38 °C, sudores nocturnos copiosos, pérdida de ≥10 % del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos).
  • Enfermedad extraganglionar.
  • Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33 % del diámetro torácico en la radiografía de tórax).
  • Tres o más sitios de compromiso ganglionar.
  • Velocidad de sedimentación de 50 mm/h o más.
En una revisión retrospectiva se encontró que la enfermedad en estadio temprano infradiafragmática acarrea un pronóstico inferior en comparación con la enfermedad supradiafragmática, que es más frecuente (>90 %); la disminución de la mortalidad general (SG) es de 6 % (91,5 vs. 97,6 %; P < 0,001).[1][Grado de comprobación: 3iiiD]

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable son las siguientes:
  1. Quimioterapia, con radioterapia o sin esta.

Quimioterapia con radioterapia o sin esta

Las opciones de tratamiento son las siguientes:[2,3]
  • Cuatro ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 a 30 Gy).[4-7]
  • Seis ciclos de ABVD.[2,3]
Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.
Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes de LH temprano desfavorable, se comparó la administración de 4 a 6 ciclos de ABVD con la administración de 2 ciclos de ABVD y radioterapia de campo extendido (RTCE).[2][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,3 años, el puntaje de supervivencia sin progresión de la enfermedad favoreció el uso de terapia de modalidad combinada (86 vs. 94 %; P = 0,006), pero la SG fue más favorable cuando se usó ABVD solo (92 vs. 81 %; P = 0,04).
    • La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de segundas neoplasias malignas y muertes por causas cardiovasculares. En este ensayo, se usaron dosis más altas de RTCE y exposiciones mucho más prolongadas de sitios del cuerpo que las que se emplean en la práctica actual.
    • En este ensayo, se estableció que se pueden administrar 6 ciclos de ABVD solo, y que es posible que las complicaciones a largo plazo de la radioterapia invaliden las diferencias en la supervivencia sin progresión (SSP).
  2. En el ensayo HD11 del German Hodgkin Study Group (GHSG), se asignó al azar a 1395 pacientes con LH temprano desfavorable para recibir uno de los siguientes tratamientos:
    • 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP) y 30 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de BEACOPP y 20 Gy de RTCC.
    Se observaron los siguientes resultados:
    • Después de una mediana de seguimiento de 8,8 años no se observaron diferencias en la SG (93–96 %) en los 4 grupos.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los grupos del estudio que recibieron 30 Gy de RTCC, no se encontraron diferencias en el período sin fracaso terapéutico entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65); no obstante, cuando se usaron 20 Gy de RTCC, se observaron diferencias significativas en la SSP en contra de ABVD (84 vs. 76 %; CRI de SSP a 10 años, 1,5; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,0–2,1).[5][Grado de comprobación: 1iiD]
    • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC (o BEACOPP y 20 Gy de RTCC).
  3. En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1528 pacientes de LH temprano desfavorable a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC, o 2 ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de 2 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.[6][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.
    • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
  4. En el ensayo H9-U del European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (EORTC/GELA), se asignó al azar a 808 pacientes con enfermedad temprana desfavorable (incluso 40 % con enfermedad con gran masa tumoral) a recibir uno de los siguientes tratamientos [7][Grado de comprobación: 1iiA]:
    • 6 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de BEACOPP y 36 Gy de RTCC.
    Se observaron los siguientes resultados:
    • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, no se observaron diferencias (supervivencia sin complicaciones, 89–92 %; P = 0,38; o SG (91–96 %; P = 0,89).
    • A partir del perfil de toxicidad, se estableció como régimen preferido la administración de 4 ciclos de ABVD y RTCC.
¿Se podría omitir la radioterapia para reducir al mínimo la morbilidad y la mortalidad tardías producidas por segundos tumores sólidos y enfermedad cardiovascular?[3]
  • En el estudio NCIC se abordó esta pregunta con respecto a pacientes con LH temprano desfavorable. Aunque 4 a 6 ciclos de ABVD sola mejoran la SG en comparación con el abordaje de modalidad combinada, el uso de RTCE en el grupo de modalidad combinada resulta excesivo según los estándares vigentes y los efectos tardíos aumentarán cuando se usan estos campos más amplios.[2] Además, la supervivencia sin progresión de la enfermedad fue 8 % peor en los pacientes que recibieron quimioterapia sola en comparación con el abordaje de modalidad combinada. En el estudio NCIC se estableció una comparación indirecta del uso de ABVD solo, y se notificó una SG de 94 % en los pacientes con LH temprano favorable; [2] a los 11 años esta supervivencia es equivalente a la supervivencia notificada a los 11 años en los ensayos del GHSG HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 [NCT0264953], en los que se usó terapia de modalidad combinada.[9] Además, en los ensayos HD6 y HD10 se notificó una duplicación de los episodios cardiovasculares y triplicación de los tumores sólidos entre los 55 y los 133 meses.[9]
En un metanálisis de Cochrane con 1245 pacientes de 5 ensayos clínicos aleatorizados, se indicó una mejora de la supervivencia con la terapia de modalidad combinada versus la quimioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos, 0,40; IC 95 %, 0,27–0,61).[10] Sin embargo, se encontró que en los 5 ensayos analizados el seguimiento fue inadecuado para considerar los efectos tóxicos tardíos y el aumento de la mortalidad que se observan al cabo de 10 años de radioterapia.
En otros ensayos, se investigó la función de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC) para pacientes de LH temprano desfavorable.
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC HIOU) con 1196 pacientes de LH temprano desfavorable, se investigó el uso de TEP-TC para modificar el tratamiento después de 2 ciclos de terapia.[11]
    1. Entre un grupo de 815 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC (Deauville 1, 2) después de 2 ciclos de ABVD, los pacientes asignados al azar a recibir 6 ciclos de ABVD tuvieron tasas inferiores de SSP en comparación con los pacientes que recibieron 4 ciclos de ABVD y radioterapia dirigida al compromiso ganglionar (94,7 vs. 99,2 %; P = 0,026), pero no hubo diferencia en la SG.[Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. El uso de 6 ciclos de ABVD es aceptable si no se administra radioterapia para pacientes de LH clásico temprano desfavorable con resultado negativo en la TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD, cuando se considera admisible un aumento de 5 % en la tasa de recaída, sin disminución en la SG después de la terapia de rescate.
    3. En un informe de seguimiento de este ensayo, 381 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (Deauville 3, 4, 5) después de 2 ciclos de ABVD se asignaron al azar a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar versus 2 ciclos de ABVD seguidos de 2 ciclos de BEACOPP intensificado y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
      • La tasa de SSP a 5 años fue de 91 % en el grupo de BEACOPP en comparación con 77 % en el grupo de ABVD (P = 0,002).
      • La tasa de SG a 5 años fue de 96 % en el grupo de BEACOPP en comparación con 89 % en el grupo de ABVD (P = 0,02).
Con este ensayo, se apoya la adición de BEACOPP intensificado al régimen ABVD para los pacientes con LH clásico temprano desfavorable que obtienen un resultado positivo en la TEP-TC después de 2 ciclos.
En resumen:
  • En la mayoría de los ensayos, se apoya el uso de 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC o radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[13]
  • Una alternativa razonable es la administración de 6 ciclos de ABVD solo, pese a una disminución de 5 a 6 % en la SSP, porque la toxicidad a largo plazo de la adición de radioterapia afectará la SG, que es el desenlace más importante para el paciente.[13]
  • En este entorno, se indica BEACOPP intensificado o la participación en ensayos clínicos de brentuximab vedotina o inhibidores de puntos de control para los pacientes que obtienen un resultado positivo en la TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD.
  • Para pacientes con LH en estadio temprano desfavorable que no toleran la bleomicina, en un estudio piloto de 29 pacientes se observó que A + AVD (brentuximab + doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) con radioterapia dirigida al sitio comprometido se tolera bien y es eficaz (SSP a 1 año de 93 %; IC 95 %, 84–102).[14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Los pacientes que tienen una enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo se excluyeron de la mayoría de los ensayos mencionados antes. A partir de comparaciones históricas de quimioterapia o radioterapia solas, estos pacientes reciben tratamiento de modalidad combinada.[15-17][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En una revisión retrospectiva publicada como resumen preliminar, se informó sobre 194 pacientes de enfermedad con gran masa tumoral evaluados mediante TEP-TC después de finalizar la quimioterapia; 112 de ellos obtuvieron un resultado negativo en la TEP (Deauville 1 o 2).[18] La SG a 5 años de 86 %, indica que se puede omitir la radioterapia en pacientes con enfermedad mediastínica masiva que obtienen un resultado negativo en la TEP-TC después de 6 ciclos de tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiiD]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Sasse S, Goergen H, Plütschow A, et al.: Outcome of Patients With Early-Stage Infradiaphragmatic Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Analysis From the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 36 (25): 2603-2611, 2018. [PUBMED Abstract]
  2. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010. [PUBMED Abstract]
  4. Gunther JR, Fanale MA, Reddy JP, et al.: Treatment of Early-Stage Unfavorable Hodgkin Lymphoma: Efficacy and Toxicity of 4 Versus 6 Cycles of ABVD Chemotherapy With Radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 96 (1): 110-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Fermé C, Thomas J, Brice P, et al.: ABVD or BEACOPPbaseline along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer 81: 45-55, 2017. [PUBMED Abstract]
  8. Sasse S, Bröckelmann PJ, Goergen H, et al.: Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials. J Clin Oncol 35 (18): 1999-2007, 2017. [PUBMED Abstract]
  9. Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014. [PUBMED Abstract]
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  13. Bröckelmann PJ, Sasse S, Engert A: Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (15): 1666-1678, 2018. [PUBMED Abstract]
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  17. Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized Phase III Trial Comparing ABVD Plus Radiotherapy With the Stanford V Regimen in Patients With Stages I or II Locally Extensive, Bulky Mediastinal Hodgkin Lymphoma: A Subset Analysis of the North American Intergroup E2496 Trial. J Clin Oncol 33 (17): 1936-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  18. Savage KJ: Advanced stage classical Hodgkin lymphoma patients with a negative PET-scan following treatment with ABVD have excellent outcomes without the need for consolidative radiotherapy regardless of disease bulk at presentation. [Abstract] Blood 126 (23): 579, 2015.
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