Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Efectos tardíos en el aparato respiratorio

En esta sección

• Complicaciones respiratorias posteriores a la radioterapia
• Complicaciones respiratorias posteriores a la quimioterapia
• Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas
• Otros factores relacionados con los efectos tardíos respiratorios

Es posible que el funcionamiento respiratorio se vea comprometido en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil que recibieron los siguientes tratamientos:

• Ciertos fármacos quimioterapéuticos.
• Radioterapia torácica.
• Cirugía pulmonar o de la pared torácica.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Los efectos de una lesión pulmonar temprana por el tratamiento del cáncer tal vez se exacerben por el deterioro del funcionamiento pulmonar relacionado con el envejecimiento normal, otras afecciones crónicas concomitantes o el tabaquismo. La calidad de los datos probatorios actuales relacionados con este resultado está limitada por la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación. No se han realizado estudios de cohorte que incluyan evaluaciones clínicas acompañadas con evaluaciones funcionales y de calidad de vida.

La verdadera prevalencia o incidencia de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil no es clara. En los niños tratados con TCMH, se observa una enfermedad clínica importante.

Datos probatorios (estudios seleccionados de cohortes que describan desenlaces a largo plazo del funcionamiento pulmonar):

1. La incidencia autonotificada de disfunción pulmonar en el subconjunto de adultos de la misma cohorte tratados con irradiación craneoespinal por neoplasias malignas en el sistema nervioso central (por 1000 años-persona) fue de 9,1 (intervalo de confianza 95 %, 7,8–10,6) para enfisema o bronquiolitis obliterante, y de más de 3,0 para asma, tos crónica y necesidad de oxígeno suplementario. También se observaron tasas altas de presentación tardía de disfunción pulmonar más de 5 años después del diagnóstico.[1]
2. Un grupo de investigadores holandeses notificó los desenlaces de 193 sobrevivientes de cáncer infantil evaluados con pruebas de funcionamiento pulmonar en el momento de una mediana de seguimiento de 18 años después del diagnóstico.[2]
   • Se identificó deficiencia del funcionamiento pulmonar (Common Terminology Criteria for Adverse Events de grado 2 o más alto) en 85 pacientes (44,0 %) y se incluyeron los déficits obstructivos (2,1 %), los déficits restrictivos (17,6 %) y la disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (39,9 %).
   • En modelos de regresión logística multivariante se observó que el tratamiento con radioterapia, radioterapia combinada con bleomicina y radioterapia combinada con cirugía se relacionaron con un riesgo más alto de deterioro del funcionamiento pulmonar en comparación con el tratamiento con bleomicina sola.
3. En un estudio longitudinal en el que se evaluó la magnitud y la trayectoria de la disfunción pulmonar en 121 sobrevivientes de cáncer en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 17,1 años) que recibieron un tratamiento potencialmente tóxico para los pulmones (por ejemplo, bleomicina, busulfano y radioterapia pulmonar), se encontró que era mucho más probable que los sobrevivientes presentaran defectos restrictivos o en la difusión que los controles sanos.[3]
   • La edad menor de 16 años en el momento del diagnóstico y la exposición a más de 20 Gy de radiación dirigida al tórax fueron los factores relacionados con aumento de la probabilidad de defectos restrictivos; mientras que el sexo femenino y la dosis de radiación dirigida al tórax se relacionaron con las alteraciones en la difusión.
   • El deterioro del funcionamiento pulmonar a largo plazo se relacionó en gran medida con los cambios en la capacidad de difusión. Se observó que, con el tiempo, la probabilidad de deterioro en la función de difusión aumentó 4 veces en mujeres y 24 veces en sobrevivientes tratados con más de 20 Gy de radiación dirigida al tórax. En comparación con los sobrevivientes con difusión normal, aquellos con defectos en la difusión también fueron más propensos a ser sintomáticos y tener puntajes más precarios de la calidad de vida relacionada con la salud, con disminuciones en los dominios de funcionamiento físico, limitación de sus funciones sociales como consecuencia de la salud física, así como menor energía y aumento de la fatiga.
4. Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study compararon desenlaces pulmonares autonotificados y su efecto en las actividades de la vida diaria en sobrevivientes de cáncer durante 5 años (mediana desde el diagnóstico, 25 años) y una cohorte de hermanos.[4]
   • Fue más probable que los sobrevivientes notificaran tos crónica, necesidad de oxígeno, fibrosis pulmonar y neumonía recidivante que los hermanos a pesar de las tasas más bajas de tabaquismo.
   • A los 45 años, la incidencia acumulada de cualquier afección pulmonar fue de 29,6 % para los sobrevivientes. Fue más probable que los sobrevivientes con afecciones pulmonares crónicas (por ejemplo, tos crónica) notificaran limitaciones en sus actividades que aquellos sin esas afecciones.
   • Las complicaciones pulmonares contribuyeron a un exceso de riesgo de muerte de seis veces para los sobrevivientes y demostraron relaciones significativas con la exposición derivados del platino y la radiación pulmonar.

Complicaciones respiratorias posteriores a la radioterapia

La radioterapia que expone el parénquima pulmonar a la radiación puede producir disfunción pulmonar relacionada con la reducción del volumen pulmonar, deterioro de la adaptabilidad dinámica y deformidad, tanto del pulmón como de la pared torácica. La posibilidad de secuelas pulmonares crónicas se relaciona con la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis de radioterapia fraccionada.[5] El tratamiento de modalidad combinada, que incluye radioterapia y quimioterapia pulmonar tóxica o cirugía en la pared del tórax o en el tórax, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[2,6]

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo.[7] Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solo mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar.

Datos probatorios (estudios seleccionados de cohortes que describen desenlaces pulmonares):

1. En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles, después de una mediana de seguimiento de 9,7 años y una mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de irradiación dirigida a todo el pulmón, se notificó lo siguiente:[8]
   • Solo 9 pacientes (18,8 %) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada (CVF), el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1), la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73 %).
   • La radioterapia con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.
   • La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[9,10]
2. En los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, se notifica que la prevalencia de síntomas pulmonares es baja cuando se usan técnicas contemporáneas de radiación dirigida al campo afectado. Sin embargo, muchos exhibieron disfunción subclínica importante.[11]
3. Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico.[9,10]
   • Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70 % de los valores previstos, y aún menos en los pacientes sometidos a toracotomía.
4. La administración de bleomicina sola quizá produzca toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Los fármacos quimioterapéuticos, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticos y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[9,10,12]

Complicaciones respiratorias posteriores a la quimioterapia

Los fármacos quimioterapéuticos que pueden causar toxicidad pulmonar y que se usan por lo general para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles son la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estos fármacos inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. El tratamiento de modalidad combinada, que incluye quimioterapia pulmonar tóxica y radioterapia torácica, o cirugía en la pared del tórax o en el tórax, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[2]

Datos probatorios (desenlaces en cohortes tratadas con quimioterapia pulmonar tóxica):

1. La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; por lo habitual ocurre con dosis mayores de 200 U/m2 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[12-14]
2. Los regímenes pediátricos más recientes para tratar linfomas de Hodgkin con radioterapia y doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta parece mejorar con el paso del tiempo.[15-17] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9 % de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación de campo ampliado.[14]
3. La toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede producir fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por evocación de la radiación, que se relaciona con la administración de doxorrubicina.
4. La neumopatía venoclusiva se observó con poca frecuencia y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[18]

Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas

Los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen aumento del riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con los siguientes aspectos:[19-21]

• Disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, tratamiento pretrasplante).
• Regímenes de acondicionamiento, incluso ciclofosfamida, busulfano o carmustina.
• Irradiación corporal total.
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se notificó mayor prevalencia con el aumento del tiempo a partir del TCMH, de acuerdo con los datos limitados de cohortes a las que se hizo un seguimiento longitudinal.[22,23] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía, que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. A veces se presenta bronquiolitis obliterante, con neumonía organizada o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome, por lo general entre 6 y 12 meses después del trasplante. Es posible que se presenten tos, disnea o sibilancias, tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[20,24,25]

Otros factores relacionados con los efectos tardíos respiratorios

Los factores adicionales que contribuyen a los efectos tóxicos pulmonares crónicos incluyen infecciones coincidentes, neumopatía subyacente (por ejemplo, asma), anomalías en la pared torácica, efectos tóxicos respiratorios, EICH crónica y los efectos del compromiso pulmonar crónico por un tumor o reacción a un tumor.[6] La lobectomía pulmonar durante la niñez no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar a largo plazo,[26] pero el efecto a largo plazo de la cirugía pulmonar en niños con cáncer no está bien definido.

Las complicaciones pulmonares quizás se exacerben por fumar cigarrillos u otras sustancias. Si bien las tasas de tabaquismo en los sobrevivientes de cáncer infantil tienden a ser más bajas que las de la población general, sigue siendo importante prevenir el inicio del tabaquismo y promover su cese en esta población definida.[27]

Datos probatorios (disfunción pulmonar en ex fumadores o fumadores actuales):

1. Las evaluaciones del funcionamiento pulmonar de 433 adultos sobrevivientes de cáncer infantil tratados con modalidades tóxicas para los pulmones demostraron un riesgo significativamente más alto de disfunción pulmonar en los fumadores comparados con los no fumadores.[28]
   • Los valores medianos de FEV1 o CVF entre los fumadores actuales y los ex fumadores fueron más bajos que los que nunca fumaron.
   • Los valores medianos de FEV1 o CVF fueron más bajos en quienes fumaron menos de 6 paquetes-año y quienes fumaron 6 paquetes o más por año en comparación con quienes nunca habían fumado; esto indica que los sobrevivientes que son ex fumadores o fumadores actuales tienen un aumento de riesgo de futuras neumopatías obstructivas o restrictivas.

En el Cuadro 16 se resumen los efectos tardíos respiratorios y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 16. Efectos tardíos respiratoriosa

Terapia predisponente	Efectos respiratorios	Exámenes de detección de la salud e intervenciones
CDCO = capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta los pulmones y cirugía que afecta el funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña)	Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, y neumopatía obstructiva	Antecedentes: tos, dificultad respiratoria, disnea de esfuerzo y sibilancias
		Examen pulmonar
		Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
		Radiografía de tórax
		Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
		Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, se debe sopesar si se repite la evaluación antes de administrar anestesia general
		Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
		Vacunación antigripal y antineumocócica.
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónica	Toxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia)	Antecedentes: tos, dificultad respiratoria, disnea de esfuerzo y sibilancias
		Examen pulmonar
		Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
		Radiografía de tórax
		Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
		Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, se debe sopesar si se repite la evaluación antes de administrar anestesia general
		Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
		Vacunación antigripal y antineumocócica.

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos respiratorios, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.[29]

Bibliografía

1. Huang TT, Chen Y, Dietz AC, et al.: Pulmonary outcomes in survivors of childhood central nervous system malignancies: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 319-25, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Mulder RL, Thönissen NM, van der Pal HJ, et al.: Pulmonary function impairment measured by pulmonary function tests in long-term survivors of childhood cancer. Thorax 66 (12): 1065-71, 2011. [PUBMED Abstract]
3. Armenian SH, Landier W, Francisco L, et al.: Long-term pulmonary function in survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 33 (14): 1592-600, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Dietz AC, Chen Y, Yasui Y, et al.: Risk and impact of pulmonary complications in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 122 (23): 3687-3696, 2016. [PUBMED Abstract]
5. Huang TT, Hudson MM, Stokes DC, et al.: Pulmonary outcomes in survivors of childhood cancer: a systematic review. Chest 140 (4): 881-901, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Kasteler R, Weiss A, Schindler M, et al.: Long-term pulmonary disease among Swiss childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
7. Josephson MB, Goldfarb SB: Pulmonary complications of childhood cancers. Expert Rev Respir Med 8 (5): 561-71, 2014. [PUBMED Abstract]
8. Motosue MS, Zhu L, Srivastava K, et al.: Pulmonary function after whole lung irradiation in pediatric patients with solid malignancies. Cancer 118 (5): 1450-6, 2012. [PUBMED Abstract]
9. McDonald S, Rubin P, Maasilta P: Response of normal lung to irradiation. Tolerance doses/tolerance volumes in pulmonary radiation syndromes. Front Radiat Ther Oncol 23: 255-76; discussion 299-301, 1989. [PUBMED Abstract]
10. McDonald S, Rubin P, Phillips TL, et al.: Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1187-203, 1995. [PUBMED Abstract]
11. Venkatramani R, Kamath S, Wong K, et al.: Pulmonary outcomes in patients with Hodgkin lymphoma treated with involved field radiation. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1277-81, 2014. [PUBMED Abstract]
12. Kreisman H, Wolkove N: Pulmonary toxicity of antineoplastic therapy. Semin Oncol 19 (5): 508-20, 1992. [PUBMED Abstract]
13. Bossi G, Cerveri I, Volpini E, et al.: Long-term pulmonary sequelae after treatment of childhood Hodgkin's disease. Ann Oncol 8 (Suppl 1): 19-24, 1997. [PUBMED Abstract]
14. Fryer CJ, Hutchinson RJ, Krailo M, et al.: Efficacy and toxicity of 12 courses of ABVD chemotherapy followed by low-dose regional radiation in advanced Hodgkin's disease in children: a report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1971-80, 1990. [PUBMED Abstract]
15. Hudson MM, Greenwald C, Thompson E, et al.: Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 11 (1): 100-8, 1993. [PUBMED Abstract]
16. Hunger SP, Link MP, Donaldson SS: ABVD/MOPP and low-dose involved-field radiotherapy in pediatric Hodgkin's disease: the Stanford experience. J Clin Oncol 12 (10): 2160-6, 1994. [PUBMED Abstract]
17. Marina NM, Greenwald CA, Fairclough DL, et al.: Serial pulmonary function studies in children treated for newly diagnosed Hodgkin's disease with mantle radiotherapy plus cycles of cyclophosphamide, vincristine, and procarbazine alternating with cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine. Cancer 75 (7): 1706-11, 1995. [PUBMED Abstract]
18. Polliack A: Late therapy-induced cardiac and pulmonary complications in cured patients with Hodgkin's disease treated with conventional combination chemo-radiotherapy. Leuk Lymphoma 15 (Suppl 1): 7-10, 1995. [PUBMED Abstract]
19. Cerveri I, Fulgoni P, Giorgiani G, et al.: Lung function abnormalities after bone marrow transplantation in children: has the trend recently changed? Chest 120 (6): 1900-6, 2001. [PUBMED Abstract]
20. Leiper AD: Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood: part II. Br J Haematol 118 (1): 23-43, 2002. [PUBMED Abstract]
21. Marras TK, Chan CK, Lipton JH, et al.: Long-term pulmonary function abnormalities and survival after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 33 (5): 509-17, 2004. [PUBMED Abstract]
22. Inaba H, Yang J, Pan J, et al.: Pulmonary dysfunction in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cancer 116 (8): 2020-30, 2010. [PUBMED Abstract]
23. Frisk P, Arvidson J, Hedenström H: A longitudinal study of pulmonary function after stem cell transplantation, from childhood to young adulthood. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 775-9, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Uderzo C, Pillon M, Corti P, et al.: Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft-versus-host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Parties. Bone Marrow Transplant 39 (11): 667-75, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Yoshihara S, Yanik G, Cooke KR, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), and other late-onset noninfectious pulmonary complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 13 (7): 749-59, 2007. [PUBMED Abstract]
26. Kreisel D, Krupnick AS, Huddleston CB: Outcomes and late complications after pulmonary resections in the pediatric population. Semin Thorac Cardiovasc Surg 16 (3): 215-9, 2004. [PUBMED Abstract]
27. Gibson TM, Liu W, Armstrong GT, et al.: Longitudinal smoking patterns in survivors of childhood cancer: An update from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 121 (22): 4035-43, 2015. [PUBMED Abstract]
28. Oancea SC, Gurney JG, Ness KK, et al.: Cigarette smoking and pulmonary function in adult survivors of childhood cancer exposed to pulmonary-toxic therapy: results from the St. Jude lifetime cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 23 (9): 1938-43, 2014. [PUBMED Abstract]
29. Liles A, Blatt J, Morris D, et al.: Monitoring pulmonary complications in long-term childhood cancer survivors: guidelines for the primary care physician. Cleve Clin J Med 75 (7): 531-9, 2008. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en los órganos de los sentidos

En esta sección

• Audición
  • Hipoacusia y tratamiento con derivados del platino
  • Hipoacusia y radioterapia craneal
  • Hipoacusia y calidad de vida
• Orbitarios y ópticos
  • Retinoblastoma
  • Rabdomiosarcoma
  • Glioma de la vía óptica y craneofaringioma de grado bajo
  • Efectos específicos del tratamiento

Audición

La hipoacusia como efecto tardío del tratamiento se presenta después de recibir compuestos derivados del platino (cisplatino, carboplatino) o radioterapia craneal. Estas exposiciones terapéuticas son más comunes durante el tratamiento de tumores sólidos en el sistema nervioso central (SNC) y fuera de este. Los niños son más susceptibles que los adultos a los efectos tóxicos otológicos de los derivados del platino.[1,2] En un informe del Swiss Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) (N = 2061), se calculó que la prevalencia de hipoacusia en los sobrevivientes fue de 10 %, en comparación con 3 % en los hermanos. La hipoacusia fue más frecuente en los sobrevivientes de tumores del SNC (25 %), neuroblastoma (23 %), tumor hepático (21 %), tumor de células germinativas (20 %), tumor óseo (16 %) y sarcoma de tejido blando (16 %).[3] Los datos del Swiss CCSS indican que la tasa relativa de primera aparición de complicaciones auditivas (problemas auditivos, acúfenos, hipoacusia, sordera) es la más alta en el período comprendido entre el diagnóstico y los 5 años posteriores; sin embargo, durante el período de 5 o más años después del diagnóstico, el riesgo de tales afecciones en los sobrevivientes permaneció significativamente más alto que para los hermanos.[4]

Los factores de riesgo relacionados con la hipoacusia son los siguientes:

• Edad más temprana en el momento del tratamiento.
• Dosis acumuladas más altas de quimioterapia con derivados del platino (≥300 mg/m 2).[5]
• Exposición al cisplatino combinado con carboplatino.[5]
• Tumores en el SNC.
• Radioterapia craneal.
• Neurocirugía.

Hipoacusia y tratamiento con derivados del platino

La hipoacusia neurosensorial relacionada con el platino se presenta como toxicidad aguda que, por lo general, es irreversible y bilateral. La hipoacusia se manifiesta al inicio en las frecuencias altas y progresa a las frecuencias del habla a medida que aumenta la exposición acumulada. La prevalencia de hipoacusia ha variado mucho por serie y depende de la terapia con derivados del platino (por ejemplo, el tipo de derivado del platino, la dosis y la duración de la infusión), los factores del huésped (por ejemplo, susceptibilidad genética y funcionamiento renal), la administración de tratamiento ototóxico adicional (radioterapia craneal, aminoglucósidos y diuréticos de asa) y los criterios de evaluación utilizados para notificar la prevalencia y gravedad de la pérdida de audición.[5,6]

• En pacientes pediátricos, la hipoacusia inducida por cisplatino que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) se suele presentar con dosis acumuladas que exceden 400 mg/m2.[7,8] Se notificó que la prolongación de la duración de la infusión o el fraccionamiento de la dosis reducen el riesgo de hipoacusia grave.[9]
  En un ensayo aleatorizado en el que se comparó el uso de cisplatino solo y cisplatino con administración diferida de tiosulfato de sodio, se encontró que la administración del tiosulfato de sodio después de 6 horas de la quimioterapia con cisplatino produjo una incidencia 48 % más baja de hipoacusia por cisplatino en los niños con hepatoblastoma de riesgo estándar, sin comprometer la supervivencia general o la supervivencia sin complicaciones.[10]
• La exposición al cisplatino combinado con carboplatino mielosupresor aumenta el riesgo de hipoacusia grave.[8] Se notificó que los efectos ototóxicos posteriores a la quimioterapia con derivados del platino empeoran con los años que pasan después de terminar el tratamiento.[11]
  La radioterapia dirigida a la fosa posterior, que incluye el octavo nervio craneal (indicador de daño cloquear al final del tratamiento) aumenta el riesgo de hipoacusia de presentación tardía en los sobrevivientes tratados con cisplatino.[12]
• Por lo general, el uso de carboplatino en dosis convencionales (no mielodepresoras) no es ototóxico.[13] Sin embargo, se notificó hipoacusia de aparición tardía en las siguientes poblaciones:
  • En un análisis transversal y multicéntrico que incluyó a 451 sobrevivientes holandeses de cáncer infantil que recibieron fármacos con derivados de platino pero no radioterapia craneal, la incidencia de ototoxicidad (definida como grado de Münster >2b [> 20dB a ≥4–8kHz]) vinculada con el uso de carboplatino administrado solo (n = 112) fue de 17 %.[5]
  • En un estudio único de efectos tóxicos otológicos después de la dosificación de carboplatino para trasplantes diferentes al de células madre en pacientes con retinoblastoma, se notificó que 8 de 175 niños presentaron hipoacusia. En 7 de los 8 niños, la aparición de los efectos tóxicos otológicos se retrasó por una mediana de 3,7 años.[14]
  • En otro estudio en el que se evaluaron los desenlaces audiológicos en 60 sobrevivientes de retinoblastoma tratados con carboplatino sistémico no mielosupresor y vincristina, se calculó una incidencia acumulada de hipoacusia de 20,3 % a los 10 años. Entre los 10 pacientes (17 %) que presentaron hipoacusia persistente de grado 3 o grado 4, en el momento de iniciar la quimioterapia 9 eran menores de 6 meses. Una edad menor al inicio del tratamiento fue el único factor pronóstico significativo de hipoacusia; la incidencia acumulada de hipoacusia fue de 39 % en los pacientes menores de 6 meses versus solo 8,3 % en los pacientes de 6 meses o más.[15]
• El uso de carboplatino como régimen de acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas, en particular combinado con tratamiento previo con carboplatino o cisplatino, puede causar efectos otológicos importantes.[7,8]

Hipoacusia y radioterapia craneal

Cuando se usa como modalidad simple, es posible que la radioterapia craneal produzca efectos ototóxicos que a veces se presentan y se manifiestan meses o años después de la exposición. La dosis liminar que produce toxicidad auditiva después de la radioterapia sola se ubica en el intervalo de 35 a 45 Gy para niños.[16] La hipoacusia neurosensorial de las frecuencias altas no es habitual si la dosis acumulada de radiación es inferior a 35 Gy y, con poca frecuencia, es grave con dosis inferiores a 45 Gy.[17] La excepción se presenta en pacientes con tumores supratentoriales y derivaciones ventriculoperitoneales, para quienes dosis inferiores a 30 Gy a veces se relacionan con hipoacusia en las frecuencias intermedias (1000–2000 Hz).[16,18] Para reducir el riesgo de hipoacusia, la dosis coclear promedio no debe exceder de 30 a 35 Gy, administrados durante más de 6 semanas. La edad joven del paciente y la presencia de un tumor de encéfalo o hidrocefalia aumenta la susceptibilidad a la hipoacusia.

La hipoacusia neurosensorial después de radioterapia quizá empeore con el tiempo. En un estudio de 235 pacientes con tumores encefálicos infantiles tratados con radioterapia conformada o de intensidad modulada (sin cisplatino ni hipoacusia previa) y sometidos a vigilancia durante una mediana de 9 años, la hipoacusia neurosensorial fue prevalente en 14 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 3,6 años a partir de la radioterapia. En las evaluaciones de seguimiento de 29 pacientes identificados se encontró un empeoramiento continuado de la sensibilidad auditiva. Los factores de riesgo de hipoacusia neurosensorial relacionada con radiación craneal fueron menor edad al inicio de la radiación, mayor dosis de radiación coclear y derivación del líquido cefalorraquídeo.[19]

Cuando se usa radioterapia craneal simultánea con cisplatino, esta exacerba significativamente la hipoacusia relacionada con la quimioterapia con derivados del platino.[16,20-22] En un informe del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes a 5 años tuvieron un mayor riesgo de problemas auditivos (riesgo relativo [RR], 2,3), acúfenos (RR, 1,7), hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,4) e hipoacusia en uno o ambos oídos que no se corrigió con un audífono (RR, 5,2) en comparación con los hermanos. La radioterapia dirigida al lóbulo temporal (>30 Gy) y la fosa posterior (>50 Gy, pero también 30–49,9 Gy) se relacionó con estos desenlaces adversos. La exposición a derivados del platino se relacionó con un aumento de riesgo de problemas de audición (RR, 2,1), acúfenos (RR, 2,8) e hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,1).[4]

Hipoacusia y calidad de vida

Es importante destacar que los niños tratados por neoplasias malignas tienen riesgo de hipoacusia de inicio temprano o tardío que puede afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, la interacción social y la calidad de vida en general.

• Entre 137 sobrevivientes de neuroblastoma (de 8 a 17 años), la hipoacusia se relacionó con problemas de lectura y de las habilidades matemáticas, así como un riesgo más alto de discapacidad para el aprendizaje y o necesidades de educación especial. Además, la hipoacusia se vinculó a con una menor calidad de vida en la escuela.[23]
• Se realizaron evaluaciones neurocognitivas y de audiología seriadas en 260 niños y adultos jóvenes con tumores de encéfalo embrionarios inscritos en un protocolo de tratamiento que incluyó cirugía, irradiación craneoespinal adaptada al riesgo y quimioterapia. Los 64 niños con hipoacusia neurosensorial grave tuvieron mayores dificultades para la lectura en comparación con el grupo de niños con hipoacusia neurosensorial normal o leve a moderada. En particular, estos niños con hipoacusia neurosensorial grave parecieron tener más dificultades con las habilidades fonológicas y la velocidad de procesamiento, que afectan las habilidades de nivel superior, como la comprensión para la lectura.[24]
• En un estudio de adultos sobrevivientes de tumores del SNC infantiles (n = 180) y de tumores sólidos fuera del SNC (n = 226) tratados con terapia contra el cáncer potencialmente ototóxica, la hipoacusia grave (que exigió audífono o resultó en sordera) se relacionó con un riesgo doble de vivir sin independencia, de desempleo o de no terminar la escuela secundaria.[25]

El Children's Oncology Group publicó recomendaciones para la evaluación y el tratamiento de la hipoacusia en sobrevivientes de cánceres infantiles y cánceres en la adolescencia con el fin de promover la identificación temprana de los sobrevivientes en riesgo y la remisión oportuna para servicios correctivos.[26]

En el Cuadro 17 se resumen los efectos tardíos en la audición y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 17. Efectos tardíos en la audicióna

Terapia predisponente	Posibles efectos tardíos	Exámenes de detección de la salud e intervenciones
FM = frecuencia modulada.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Derivados del platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta el oído	Efectos ototóxicos; hipoacusia neurosensorial, acúfenos, vértigo, ceruminosis por deshidratación, hipoacusia conductiva	Antecedentes: dificultades auditivas, acúfenos, vértigo
		Examen otoscópico
		Evaluación audiológica
		Amplificación en pacientes con hipoacusia progresiva
		Terapia del habla y el lenguaje para los niños con hipoacusia
		Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, tapón de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la hipoacusia
		Adaptación de la infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de FM, etc.)

Orbitarios y ópticos

Las complicaciones orbitarias son frecuentes después de la administración de radioterapia para el retinoblastoma y después de la irradiación corporal total (ICT) en niños con sarcoma de cabeza y cuello, y tumores del SNC.

Retinoblastoma

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, un volumen orbitario pequeño puede obedecer a la enucleación o la radioterapia. Es posible que la edad menor de 1 año aumente el riesgo, pero esta conclusión no es uniforme entre los estudios.[27,28] Se han realizado avances en el tratamiento del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intraarterial, además de termoterapia, crioterapia y radioterapia con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de los pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento más contemporáneas.[27,29,30] Anteriormente, los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un mayor riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedor para preservar la visión.[31-34]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

Rabdomiosarcoma

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los intervalos de dosis más altos (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica quizás también obedezcan a dosis de 50 a 65 Gy y hasta a dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es superior a 2 Gy.[35] Se notificaron cataratas después de dosis inferiores a 10 a 18 Gy.[36-38]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Glioma de la vía óptica y craneofaringioma de grado bajo

Los sobrevivientes de glioma de la vía óptica y de craneofaringioma también tienen riesgo de complicaciones visuales que obedecen, en parte, a la proximidad del tumor al nervio óptico.

En una revisión retrospectiva de un estudio de cohortes con 59 pacientes pediátricos con gliomas de la vía óptica esporádicos diagnosticados entre 1990 y 2014 (mediana de seguimiento, 5,2 años), hubo una carga significativa de deterioro visual a largo plazo. Los hallazgos mostraron que dos tercios de los pacientes exhibían pruebas de pérdida de visión a largo plazo, más de la mitad sufrían de pérdida grave de visión en por lo menos un ojo y un cuarto de los pacientes tenían pérdida grave de visión bilateral. Los factores de riesgo identificados por el desenlace visual precario fueron compromiso posquiasmático, edad temprana y palidez del nervio óptico en el momento de la presentación inicial.[39]

El seguimiento longitudinal (media de 9 años) de 21 pacientes de gliomas de la vía óptica indicó que, antes del tratamiento, 81 % de los pacientes presentaba reducción de la agudeza visual, 81 % exhibía palidez del nervio óptico y todos presentaban reducción de los potenciales de evocación visual en uno o ambos ojos. El tratamiento detuvo la pérdida de agudeza visual durante 4 a 5 años. La agudeza visual se mantuvo estable o mejoró en 33 % de los pacientes en el momento del último seguimiento; sin embargo, disminuyó en promedio. La agudeza visual en el momento del seguimiento se relacionó con el volumen tumoral en la presentación inicial.[40]

En un estudio de 51 niños con gliomas de grado bajo y tumores glioneurales de grado bajo diagnosticados durante el primer año de vida, la agudeza visual disminuyó en 27 de 48 pacientes (56%), 13 (27%) de los pacientes se consideraron legalmente ciegos. La localización del tumor (hipotalámica o de la vía óptica) se relacionó de manera significativa con la disminución de la agudeza visual (P = 0,002).[41]

En un estudio de 25 pacientes con diagnóstico de craneofaringioma, 67 % presentó complicaciones visuales en el momento de una media de seguimiento de 11 años.[42] En una revisión retrospectiva de 30 niños con craneofaringioma, se encontró que 19 pacientes presentaban pérdida de visión antes de la cirugía; 21 pacientes presentaron pérdida de visión después de la cirugía. La pérdida preoperatoria de visión pronosticó la pérdida posoperatoria de esta.[43]

Los investigadores del CCSS evaluaron el efecto de las alteraciones visuales en los desenlaces cognitivos y psicosociales de 1233 sobrevivientes adultos de glioma infantil de grado bajo. En 22,5 % de los pacientes se encontró algún grado de alteración visual; asimismo, 3,8 % de los pacientes sufrían de ceguera bilateral. Fue más probable que los sobrevivientes con ceguera bilateral estuvieran solteros, vivieran de forma dependiente y estuvieran desempleados que aquellos sin deterioro de la visión. No obstante, la ceguera bilateral no afectó los desenlaces cognitivos o emocionales. La visión deteriorada (con algo de visión residual) no se relacionó con desenlaces psicológicos o económicos.[44]

Efectos específicos del tratamiento

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento de riesgo de efectos oculares tardíos relacionados tanto con la exposición del ojo a glucocorticoides como con la radiación.

Datos probatorios (efectos oculares de la exposición a la radiación):

1. En el CCSS se informó que los sobrevivientes a 5 años o más desde el momento del diagnóstico tenían un aumento de riesgo de cataratas (RR, 10,8), glaucoma (RR, 2,5), ceguera legal (RR, 2,6), visión doble (RR, 4,1) y xeroftalmia (RR, 1,9) en comparación con sus hermanos.[45]
2. En 517 sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda infantil, la incidencia acumulada de cataratas a los 15 años fue de 4,5 % (mediana, 10,9 años desde el diagnóstico), según la evaluación sistemática mediante exámenes con lámpara de hendidura. La radioterapia dirigida al SNC fue el único factor de riesgo de cataratas relacionado con el tratamiento: se presentó en 11,1 % de los sobrevivientes sometidos a radiación, en comparación con 2,8 % de quienes no la recibieron.[46]
3. Un informe de la CCSS proporciona datos adicionales sobre el intervalo entre la radioterapia y la dosis de radiación relacionado con la presentación de cataratas.[47]
   • Entre los 13 902 participantes del estudio, 3,5% presentaron cataratas (41% dentro de los 5 años de la administración de radioterapia), con una mediana de tiempo hasta el inicio de 9,6 años y un tiempo máximo de 37 años. Las dosis de radiación dirigidas al cristalino se vincularon con un aumento de la prevalencia, de la siguiente forma: 1,3% si la dosis de radiación fue inferior a 0,5 Gy, 6,1% después de 2,5 a 3,49 Gy y 40,6% después de 20 a 60 Gy.
   • Las dosis más altas se relacionaron con un intervalo de tiempo más corto hasta el diagnóstico.
   • Del grupo con cataratas, 31% informó haber tenido cirugía para estas; ello apoya las consecuencias clínicas descritas antes.
   • La citarabina (oportunidad relativa [OR], 1,5) y la doxorrubicina (OR, 1,5) se relacionaron de modo independiente con la presentación de cataratas; el metotrexato se vinculó de modo inverso (OR, 0,6) y no se observó una interacción positiva entre el uso de corticoesteroides y radioterapia.

Las complicaciones oculares, como cataratas y síndrome de xeroftalmia son comunes después del trasplante de células madre en la niñez.

Datos probatorios (efectos oculares del trasplante de células madre):

1. En comparación con los pacientes tratados con busulfano u otra quimioterapia, los pacientes tratados con una sola dosis o dosis fraccionadas de ICT tienen un aumento de riesgo de presentar cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60 % a los 10 años del tratamiento, depende de la dosis total y el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves que se observan después de una fracción única y una tasa de dosis más alta de ICT.[48-51]
2. Los pacientes que reciben dosis de ICT inferiores a 40 Gy tienen una probabilidad menor de 10 % de presentar cataratas graves.[51]
3. Es posible que los corticoesteroides y la enfermedad de injerto contra huésped aumenten aún más el riesgo.[48,52]
4. En el programa Leucémie Enfants Adolescents (LEA), la prevalencia de cataratas evaluada por pruebas seriadas con lámpara de hendidura en 271 participantes (media de seguimiento, 10,3 años) fue de 41,7 %; 8,1 % necesitó intervención quirúrgica.[53] En esta cohorte, la incidencia acumulada de cataratas entre aquellos tratados con ICT aumentó con el tiempo desde 30 % a los 5 años hasta 70,8 % a los 15 años y 78 % a los 20 años. La falta de estabilización en la incidencia de cataratas indica que casi todos los pacientes tratados con ICT presentarán cataratas a medida que aumente el periodo de seguimiento. En contraste, la incidencia acumulada de cataratas a los 15 años fue de 12,5 % entre aquellos acondicionados con busulfano. En un análisis multivariante, se identificó que una dosis acumulada alta de corticoesteroides era un posible cofactor de la ICT para el riesgo de cataratas.
5. Se ha observado que la xeroftalmia es más común si el paciente se expuso de forma repetida a concentraciones elevadas de ciclosporina.[54]

En el Cuadro 18 se resumen los efectos tardíos oculares y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 18. Efectos tardíos ocularesa

Terapia predisponente	Efectos oculares o visuales	Exámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; 131I = yodo I 131.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Busulfano, corticoesteroides, radiación que afecta el ojo	Cataratas	Antecedentes: disminución de la agudeza visual, halos, diplopía
		Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia (anual)
		Consulta oftalmológica
Radiación que afecta el ojo, incluso yodo radiactivo (131I)	Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmia, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma)	Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna y dolor en el ojo
		Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia (anual)
		Consulta oftalmológica
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónica	Xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca)	Antecedentes: xeroftalmia (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño e inflamación)
		Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia (anual)
Enucleación	Deterioro cosmético, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitaria	Evaluación de prótesis oculares
		Oftalmología

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.

Bibliografía

1. Grewal S, Merchant T, Reymond R, et al.: Auditory late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatrics 125 (4): e938-50, 2010. [PUBMED Abstract]
2. Li Y, Womer RB, Silber JH: Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer 40 (16): 2445-51, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Weiss A, Sommer G, Kasteler R, et al.: Long-term auditory complications after childhood cancer: A report from the Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 64 (2): 364-373, 2017. [PUBMED Abstract]
4. Whelan K, Stratton K, Kawashima T, et al.: Auditory complications in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 126-34, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Clemens E, de Vries AC, Pluijm SF, et al.: Determinants of ototoxicity in 451 platinum-treated Dutch survivors of childhood cancer: A DCOG late-effects study. Eur J Cancer 69: 77-85, 2016. [PUBMED Abstract]
6. Brock PR, Knight KR, Freyer DR, et al.: Platinum-induced ototoxicity in children: a consensus review on mechanisms, predisposition, and protection, including a new International Society of Pediatric Oncology Boston ototoxicity scale. J Clin Oncol 30 (19): 2408-17, 2012. [PUBMED Abstract]
7. Kushner BH, Budnick A, Kramer K, et al.: Ototoxicity from high-dose use of platinum compounds in patients with neuroblastoma. Cancer 107 (2): 417-22, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Landier W, Knight K, Wong FL, et al.: Ototoxicity in children with high-risk neuroblastoma: prevalence, risk factors, and concordance of grading scales--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 32 (6): 527-34, 2014. [PUBMED Abstract]
9. Lewis MJ, DuBois SG, Fligor B, et al.: Ototoxicity in children treated for osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer 52 (3): 387-91, 2009. [PUBMED Abstract]
10. Brock PR, Maibach R, Childs M, et al.: Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss. N Engl J Med 378 (25): 2376-2385, 2018. [PUBMED Abstract]
11. Bertolini P, Lassalle M, Mercier G, et al.: Platinum compound-related ototoxicity in children: long-term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss. J Pediatr Hematol Oncol 26 (10): 649-55, 2004. [PUBMED Abstract]
12. Kolinsky DC, Hayashi SS, Karzon R, et al.: Late onset hearing loss: a significant complication of cancer survivors treated with Cisplatin containing chemotherapy regimens. J Pediatr Hematol Oncol 32 (2): 119-23, 2010. [PUBMED Abstract]
13. Fouladi M, Gururangan S, Moghrabi A, et al.: Carboplatin-based primary chemotherapy for infants and young children with CNS tumors. Cancer 115 (14): 3243-53, 2009. [PUBMED Abstract]
14. Jehanne M, Lumbroso-Le Rouic L, Savignoni A, et al.: Analysis of ototoxicity in young children receiving carboplatin in the context of conservative management of unilateral or bilateral retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 637-43, 2009. [PUBMED Abstract]
15. Qaddoumi I, Bass JK, Wu J, et al.: Carboplatin-associated ototoxicity in children with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1034-41, 2012. [PUBMED Abstract]
16. Hua C, Bass JK, Khan R, et al.: Hearing loss after radiotherapy for pediatric brain tumors: effect of cochlear dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (3): 892-9, 2008. [PUBMED Abstract]
17. Bhandare N, Jackson A, Eisbruch A, et al.: Radiation therapy and hearing loss. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S50-7, 2010. [PUBMED Abstract]
18. Merchant TE, Gould CJ, Xiong X, et al.: Early neuro-otologic effects of three-dimensional irradiation in children with primary brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58 (4): 1194-207, 2004. [PUBMED Abstract]
19. Bass JK, Hua CH, Huang J, et al.: Hearing Loss in Patients Who Received Cranial Radiation Therapy for Childhood Cancer. J Clin Oncol 34 (11): 1248-55, 2016. [PUBMED Abstract]
20. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al.: Prognostic factors and long-term outcomes of childhood nasopharyngeal carcinoma. Cancer 117 (1): 197-206, 2011. [PUBMED Abstract]
21. Merchant TE, Hua CH, Shukla H, et al.: Proton versus photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: comparison of models of dose characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatr Blood Cancer 51 (1): 110-7, 2008. [PUBMED Abstract]
22. Paulino AC, Lobo M, Teh BS, et al.: Ototoxicity after intensity-modulated radiation therapy and cisplatin-based chemotherapy in children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (5): 1445-50, 2010. [PUBMED Abstract]
23. Gurney JG, Tersak JM, Ness KK, et al.: Hearing loss, quality of life, and academic problems in long-term neuroblastoma survivors: a report from the Children's Oncology Group. Pediatrics 120 (5): e1229-36, 2007. [PUBMED Abstract]
24. Olivier TW, Bass JK, Ashford JM, et al.: Cognitive Implications of Ototoxicity in Pediatric Patients With Embryonal Brain Tumors. J Clin Oncol 37 (18): 1566-1575, 2019. [PUBMED Abstract]
25. Brinkman TM, Bass JK, Li Z, et al.: Treatment-induced hearing loss and adult social outcomes in survivors of childhood CNS and non-CNS solid tumors: Results from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 121 (22): 4053-61, 2015. [PUBMED Abstract]
26. Bass JK, Knight KR, Yock TI, et al.: Evaluation and Management of Hearing Loss in Survivors of Childhood and Adolescent Cancers: A Report From the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1152-62, 2016. [PUBMED Abstract]
27. Kaste SC, Chen G, Fontanesi J, et al.: Orbital development in long-term survivors of retinoblastoma. J Clin Oncol 15 (3): 1183-9, 1997. [PUBMED Abstract]
28. Peylan-Ramu N, Bin-Nun A, Skleir-Levy M, et al.: Orbital growth retardation in retinoblastoma survivors: work in progress. Med Pediatr Oncol 37 (5): 465-70, 2001. [PUBMED Abstract]
29. Shields CL, Shields JA: Retinoblastoma management: advances in enucleation, intravenous chemoreduction, and intra-arterial chemotherapy. Curr Opin Ophthalmol 21 (3): 203-12, 2010. [PUBMED Abstract]
30. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al.: Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). Ophthalmology 117 (8): 1623-9, 2010. [PUBMED Abstract]
31. Shields CL, Shields JA: Recent developments in the management of retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 36 (1): 8-18; quiz 35-6, 1999 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
32. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al.: Plaque radiotherapy for retinoblastoma: long-term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 108 (11): 2116-21, 2001. [PUBMED Abstract]
33. Shields JA, Shields CL: Pediatric ocular and periocular tumors. Pediatr Ann 30 (8): 491-501, 2001. [PUBMED Abstract]
34. Schefler AC, Cicciarelli N, Feuer W, et al.: Macular retinoblastoma: evaluation of tumor control, local complications, and visual outcomes for eyes treated with chemotherapy and repetitive foveal laser ablation. Ophthalmology 114 (1): 162-9, 2007. [PUBMED Abstract]
35. Kline LB, Kim JY, Ceballos R: Radiation optic neuropathy. Ophthalmology 92 (8): 1118-26, 1985. [PUBMED Abstract]
36. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000. [PUBMED Abstract]
37. Oberlin O, Rey A, Anderson J, et al.: Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatment--results of an international workshop. J Clin Oncol 19 (1): 197-204, 2001. [PUBMED Abstract]
38. Raney RB, Anderson JR, Kollath J, et al.: Late effects of therapy in 94 patients with localized rhabdomyosarcoma of the orbit: Report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-III, 1984-1991. Med Pediatr Oncol 34 (6): 413-20, 2000. [PUBMED Abstract]
39. Wan MJ, Ullrich NJ, Manley PE, et al.: Long-term visual outcomes of optic pathway gliomas in pediatric patients without neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 129 (1): 173-8, 2016. [PUBMED Abstract]
40. Kelly JP, Leary S, Khanna P, et al.: Longitudinal measures of visual function, tumor volume, and prediction of visual outcomes after treatment of optic pathway gliomas. Ophthalmology 119 (6): 1231-7, 2012. [PUBMED Abstract]
41. Liu APY, Hastings C, Wu S, et al.: Treatment burden and long-term health deficits of patients with low-grade gliomas or glioneuronal tumors diagnosed during the first year of life. Cancer 125 (7): 1163-1175, 2019. [PUBMED Abstract]
42. Poretti A, Grotzer MA, Ribi K, et al.: Outcome of craniopharyngioma in children: long-term complications and quality of life. Dev Med Child Neurol 46 (4): 220-9, 2004. [PUBMED Abstract]
43. Fisher PG, Jenab J, Gopldthwaite PT, et al.: Outcomes and failure patterns in childhood craniopharyngiomas. Childs Nerv Syst 14 (10): 558-63, 1998. [PUBMED Abstract]
44. de Blank PM, Fisher MJ, Lu L, et al.: Impact of vision loss among survivors of childhood central nervous system astroglial tumors. Cancer 122 (5): 730-9, 2016. [PUBMED Abstract]
45. Whelan KF, Stratton K, Kawashima T, et al.: Ocular late effects in childhood and adolescent cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 54 (1): 103-9, 2010. [PUBMED Abstract]
46. Alloin AL, Barlogis V, Auquier P, et al.: Prevalence and risk factors of cataract after chemotherapy with or without central nervous system irradiation for childhood acute lymphoblastic leukaemia: an LEA study. Br J Haematol 164 (1): 94-100, 2014. [PUBMED Abstract]
47. Chodick G, Sigurdson AJ, Kleinerman RA, et al.: The Risk of Cataract among Survivors of Childhood and Adolescent Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Radiat Res 185 (4): 366-74, 2016. [PUBMED Abstract]
48. Ferry C, Gemayel G, Rocha V, et al.: Long-term outcomes after allogeneic stem cell transplantation for children with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 40 (3): 219-24, 2007. [PUBMED Abstract]
49. Fahnehjelm KT, Törnquist AL, Olsson M, et al.: Visual outcome and cataract development after allogeneic stem-cell transplantation in children. Acta Ophthalmol Scand 85 (7): 724-33, 2007. [PUBMED Abstract]
50. Gurney JG, Ness KK, Rosenthal J, et al.: Visual, auditory, sensory, and motor impairments in long-term survivors of hematopoietic stem cell transplantation performed in childhood: results from the Bone Marrow Transplant Survivor study. Cancer 106 (6): 1402-8, 2006. [PUBMED Abstract]
51. Kal HB, VAN Kempen-Harteveld ML: Induction of severe cataract and late renal dysfunction following total body irradiation: dose-effect relationships. Anticancer Res 29 (8): 3305-9, 2009. [PUBMED Abstract]
52. Holmström G, Borgström B, Calissendorff B: Cataract in children after bone marrow transplantation: relation to conditioning regimen. Acta Ophthalmol Scand 80 (2): 211-5, 2002. [PUBMED Abstract]
53. Horwitz M, Auquier P, Barlogis V, et al.: Incidence and risk factors for cataract after haematopoietic stem cell transplantation for childhood leukaemia: an LEA study. Br J Haematol 168 (4): 518-25, 2015. [PUBMED Abstract]
54. Fahnehjelm KT, Törnquist AL, Winiarski J: Dry-eye syndrome after allogeneic stem-cell transplantation in children. Acta Ophthalmol 86 (3): 253-8, 2008. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el aparato urinario

En esta sección

• Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón
• Factores genéticos que predisponen a disfunción renal
• Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento
• Trasplante de riñón

La toxicidad aguda que produce el tratamiento del cáncer en el aparato urinario es bien conocida. Se sabe menos acerca de los desenlaces genitourinarios en los sobrevivientes a largo plazo.[1] Los datos probatorios de lesión renal a largo plazo en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, se deben considerar las imprecisiones del diagnóstico de la disfunción renal crónica mediante el cálculo de ecuaciones de disfunción glomerular.[2] Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales o hipertensión más tarde en la vida incluyen lo siguiente:

• Fármacos quimioterapéuticos (cisplatino, carboplatino, ifosfamida, metotrexato).
• Radioterapia renal.
• Nefrectomía.

El riesgo y el grado de la disfunción renal dependen del tipo e intensidad del tratamiento; la interpretación de los estudios se ve comprometida por la variabilidad de las pruebas utilizadas.

Son pocos los estudios de gran escala en los que se evalúan los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas.

Datos probatorios (disfunción renal en sobrevivientes de cáncer infantil):

1. En un estudio transversal grande de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión, y calcularon la tasa de filtración glomerular (TFG) en sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de carboplatino (>1g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radioterapia dirigida a la región renal, irradiación corporal total (ICT) o nefrectomía.[3]
   • Se detectó por lo menos una anomalía del funcionamiento renal o hipertensión en 28,1 % de los sobrevivientes.
   • El antecedente de nefrectomía (oportunidad relativa [OR], 8,6; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,4–21,4) constituyó la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2.
   • La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos sometidos a tratamiento multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radioterapia abdominal. Casi 5 % de estos sobrevivientes tenían una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2.
   • La irradiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo de hipertensión relacionado con el tratamiento (OR, 2,5; IC 95 %, 1,4–4,5).

Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón

Los tratamientos del cáncer que predisponen a lesión renal e hipertensión tardías son los siguientes:[4-6]

• Nefrectomía. Los sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a nefrectomía tienen riesgo de lesión por hiperfiltración. Por lo habitual, la hipertrofia compensadora del riñón contralateral se produce después de la nefrectomía pero, con el tiempo, el daño renal quizás se manifieste como una reducción de filtración glomerular, microalbuminuria y proteinuria, hipertensión y, con poca frecuencia, glomeruloesclerosis focal que conduce a insuficiencia renal crónica.
  En un estudio transversal de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (mediana de 12,1 años desde el diagnóstico), 28,1 % de todos los sobrevivientes presentaban por lo menos un efecto adverso renal con prevalencia de hipertensión arterial (14,8 %) y albuminuria (14,5 %). Los sobrevivientes sometidos a nefrectomía tuvieron el riesgo más alto de disminución del funcionamiento renal (OR, 8,6; IC 95 %, 3,4–21,4).[3,5] Sin embargo, los pacientes de tumor de Wilms unilateral no sindrómico tratados con nefrectomía radical unilateral sin quimioterapia nefrotóxica o radioterapia ionizante parecen tener un riesgo bajo de presentar disfunción renal importante a largo plazo.[7]
• Quimioterapia.
  • Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[8-10]
    Se notificó nefrotoxicidad relacionada con el cisplatino en 30 a 100 % de los niños expuestos.[11] No obstante, la prevalencia de disfunción renal persistente en sobrevivientes a largo plazo es considerablemente más baja.
    En 63 niños tratados con derivados del platino, la TFG fue de menos de 60 ml/min/1,73 m2 11 % de los niños y se presentó hipomagnesemia que exigió el consumo de suplementos orales en 7 % de los niños a los 10 años de la finalización del tratamiento. Entre 651 pacientes de sarcoma evaluados después de la interrupción del tratamiento antineoplásico (mediana de seguimiento, 2 años), se presentó hipomagnesemia en 12,1 % de los pacientes después del tratamiento con cisplatino y en 15,6 % de los pacientes después del tratamiento con carboplatino, en comparación con 4,5 % de los pacientes que no recibieron ningún derivado del platino. En todos los grupos, la frecuencia de la hipomagnesemia disminuyó con el seguimiento permanente, pero el magnesio sérico se mantuvo bajo en los pacientes tratados con derivados del platino durante todo el período de estudio.[10,12]
  • Carboplatino. El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes realizado en un solo centro, de niños controlados durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue el factor de riesgo más importante de nefrotoxicidad, en especial en los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el cronograma de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[10]
    Es posible que la combinación de carboplatino e ifosfamida se vincule con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[8-10]
    Se debe realizar un seguimiento a largo plazo adicional en un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino (sin otros fármacos y modalidades nefrotóxicas) antes de poder definir mejor su potencial de producir toxicidad renal.
  • Ifosfamida. La ifosfamida también causa toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal caracterizado por deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. La ifosfamida en dosis superiores a 60 mg/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[13-15]
    En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90 % de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento, 10 años); 79 % de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos los sobrevivientes presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales.[15] Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1 % de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37 % de los sobrevivientes de cáncer, esta fue leve en 95 % de los casos. Se observó proteinuria en 12 % de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multivariantes, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de una TFG anómala.
  • Dosis altas de metotrexato. Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1000–33 000 mg/m2 causan disfunción renal aguda en hasta 12,4 % de los pacientes. No se han descrito las secuelas renales a largo plazo.[5,16]
• Radioterapia. La radioterapia dirigida al riñón puede causar nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. El riñón es relativamente radiosensible, con una tolerancia a dosis de 20 Gy.[17] Se considera poco probable que las dosis de 18 Gy causen secuelas renales graves o crónicas. En contraste, hasta 50 % de aquellos tratados con 20 Gy presentan disfunción glomerular o hipertensión en el transcurso de 20 años.[18]
  Los datos cuantitativos específicos son escasos pero, en un estudio de 108 niños tratados por tumor de Wilms sometidos a nefrectomía unilateral, se observó que 41 % de los niños que recibieron menos de 12 Gy dirigidos al riñón contralateral, 56 % de los niños que recibieron 12 a 24 Gy y 91 % de los niños que recibieron más de 24 Gy sufrieron una disminución de la depuración de creatinina (TFG, <63 ml/min/m2).[19]
  En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia dirigida a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia posiblemente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P = 0,031) o 30 Gy (P = 0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de nefrotoxicidad.[20]
  Los factores de riesgo de la nefritis por radiación son los siguientes:
  • Edad en el momento de la radioterapia. Los neonatos tienen mayor sensibilidad a la radioterapia; las dosis de 12 a 24 Gy en fracciones de 1,25 a 1,5 Gy dirigidas a todo el riñón se relacionaron con una disminución de la TFG. Sin embargo, para los niños mayores, no hay datos probatorios convincentes de que la edad en el momento de la radioterapia se relacione con una lesión renal.[21]
  • Radioterapia unilateral versus bilateral. En la experiencia del National Wilms Tumor Study, la insuficiencia renal fue más común en los niños con tumores bilaterales que en los niños con tumores unilaterales.[22] Los efectos de la radiación también dependen de que se haya administrado radiación a parte o a todo el riñón. La insuficiencia renal es poco frecuente después de la administración de un volumen parcial de radiación en dosis entre 12 y 27 Gy.[23] Cuando no se usan ciertos antineoplásicos como la ciclosporina y el tenipósido, las dosis de irradiación total del cuerpo en dosis de hasta 13 Gy se relacionan con una incidencia de toxicidad renal de menos de 8 %.[24]
• Trasplante de células madre hematopoyéticas. La nefropatía crónica es una complicación a largo plazo de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que se relacionó de modo variable con lesión renal aguda, funcionamiento renal más bajo antes del trasplante, ICT, regímenes de acondicionamiento como aquellos con fludarabina, enfermedad de injerto contra huésped y administración de inhibidores de la calcineurina.[25-27]
  La mayoría de los informes sobre desenlaces renales en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con TCMH se limitan a resultados descriptivos de cohortes muy pequeñas.
  Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el aparato urinario del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez.

Factores genéticos que predisponen a disfunción renal

Muchos sobrevivientes de tumor de Wilms infantil que presentan insuficiencia renal crónica tienen síndromes que acompañan las mutaciones en WT1 o deleciones que predisponen a la enfermedad renal. Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada a 20 años de nefropatía en estadio terminal en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash es de 74 %; de 36 % para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), de 7 % para pacientes varones con anomalías genitourinarias y de 0,6 % en pacientes sin ninguna de estas afecciones.[28] En los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de nefropatía en estadio terminal es de 50 % en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90 % en pacientes con WAGR, 25 % en pacientes con anomalías genitourinarias y 12 % en el resto de pacientes.[28,29] La nefropatía en estadio terminal en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[28]

Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento

La cirugía pélvica o del sistema nervioso central, la quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, la radioterapia pélvica y ciertos procedimientos quirúrgicos espinales y genitourinarios se relacionaron con los siguientes efectos tardíos en la vejiga urinaria:[30]

• Quimioterapia. Los alquilantes con oxazoforina (ciclofosfamida e ifosfamida) y la exposición de la vejiga a la radioterapia se vincularon con la presentación de cistitis hemorrágica. La cistitis hemorrágica relacionada con la quimioterapia se presenta como un efecto tóxico agudo y parece ser un efecto persistente poco frecuente en las cohortes de sobrevivientes a largo plazo clínicamente bien caracterizados.[31,32]
  En un estudio de 6119 niños tratados entre 1986 y 2010, (media de edad, 12,2 años ± 6,3 de desviación estándar), 1,6 % de los pacientes (n = 97) presentaron cistitis hemorrágica (que se manifestó tras una media de 2,7 meses después de la terapia de inducción para el trasplante y una media de 12,4 meses después de la radiación pélvica), la mayoría (75 %) con puntajes de gravedad de II o III (escala, I–IV). Se excluyó del estudio a los pacientes con manifestaciones radiológicas de cálculos renales o vesicales, o de tumores que invadieron la pared de la vejiga. La edad avanzada, el antecedente de un trasplante de médula ósea o de células madre periféricas y la presencia del virus BK en la orina fueron factores de riesgo para la cistitis hemorrágica y se relacionaron con puntajes más altos de gravedad.[33]
  La exposición previa a la ciclofosfamida se relacionó con riesgo de carcinoma de vejiga. También se ha observado un exceso de prevalencia de tumores de vejiga en los sobrevivientes de tipos específicos de diagnóstico (por ejemplo, retinoblastoma hereditario) que apoyan la contribución de los factores genéticos en la presentación de neoplasias subsiguientes.[34,35]
• Radioterapia. La radioterapia pélvica también se relaciona con un aumento de riesgo de cistitis hemorrágica que tal vez se presente de forma aguda o crónica. El riesgo de cistitis hemorrágica inducida por la radiación es mayor en sobrevivientes tratados con dosis de radiación de más de 30 Gy dirigidos a toda la vejiga o más de 60 Gy dirigidos a una parte de la vejiga. La fibrosis y la contractura vesical a largo plazo es posible que se presenten como secuelas de la cistitis hemorrágica o la radioterapia.[30]
• Cirugía. Los procedimientos quirúrgicos que comprometen el tracto genitourinario inferior tienen el potencial de alterar el funcionamiento normal de la vejiga y de los mecanismos normales de micción. Del mismo modo, cualquier tratamiento del cáncer o infiltración tumoral que interrumpe la inervación de la vejiga pueden tener efectos dañinos sobre el funcionamiento vesical que a veces se manifiestan como deterioro del almacenamiento de la vejiga, incapacidad para vaciar la vejiga o incontinencia.
  Los niños sometidos a enterocistoplastia ileal para aumentar el volumen de la vejiga están en riesgo de presentar deficiencia de vitamina B12. Las concentraciones séricas de B12 disminuyen con el tiempo después del procedimiento; el mayor riesgo se presenta 7 años después de la operación.[36]

Trasplante de riñón

En un estudio de trasplantes de vísceras macizas con 13 318 sobrevivientes del Childhood Cancer Survivor Study, 71 sobrevivientes tenían enfermedad renal en etapa terminal que justificaba trasplante de riñón y 50 de ellos recibieron un trasplante de riñón. A los 35 años del diagnóstico de cáncer, la incidencia acumulada del trasplante de riñón fue de 0,39 %, y la incidencia acumulada de entrar en la lista de espera o de recibir un riñón fue de 0,54 %. La exposición a la ifosfamida y el antecedente de recibir ICT se relacionaron con el cociente de riesgos instantáneos más alto de entrar en la lista de espera o recibir un transplante de riñón. La tasa de supervivencia a 5 años del trasplante de riñón fue de 93,5 %, que es similar a la de la población general en el mismo intervalo de edad.[37]

En el Cuadro 19 se resumen los efectos tardíos en el riñón y la vejiga, y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 19. Efectos tardíos en el riñón y la vejigaa

Terapia predisponente	Efectos renales o genitourinarios	Evaluación del estado de salud
AINE = antiinflamatorios no esteroideos; GR/CGA = glóbulos rojos por campo de gran aumento (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Cisplatino/carboplatino; ifosfamida; inhibidores de la calcineurina	Toxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi y raquitismo hipofosfatémico)	Presión arterial
		Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
		Análisis de orina
		Complementos de electrolitos para pacientes con pérdida continua de electrolitos
		Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Metotrexato, radiación que afecta los riñones o el tracto urinario	Toxicidad renal (insuficiencia renal e hipertensión)	Presión arterial
		Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
		Análisis de orina
		Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Nefrectomía	Toxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal)	Presión arterial
		Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
		Análisis de orina
		Hablar sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
		Aconsejar el uso cuidadoso de los AINE
		Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomía	Hidrocele	Examen de los testículos
Cistectomía	Complicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastia ileal sola])	Evaluación urológica
		Concentración de vitamina B12
Cirugía pélvica, cistectomía	Incontinencia urinaria, obstrucción de las vías urinarias	Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
		Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones de las vías urinarias, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
		Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones recidivantes de las vías urinarias
Ciclofosfamida o ifosfamida, radiación que afecta la vejiga o las vías urinarias	Toxicidad de la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis de la vejiga, goteo por micción disfuncional, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis)	Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
		Análisis de orina
		Cultivo de orina, proporción de calcio o creatinina en una muestra puntual de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CGA en por lo menos 2 ocasiones)
		Derivación a nefrología o urología para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal, o proporción anormal de calcio o creatinina
		Derivación a urología para pacientes con hematuria macroscópica y cultivo negativo

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.

Bibliografía

1. Shnorhavorian M, Friedman DL, Koyle MA: Genitourinary long-term outcomes for childhood cancer survivors. Curr Urol Rep 10 (2): 134-7, 2009. [PUBMED Abstract]
2. Green DM: Evaluation of renal function after successful treatment for unilateral, non-syndromic Wilms tumor. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 1929-35, 2013. [PUBMED Abstract]
3. Knijnenburg SL, Jaspers MW, van der Pal HJ, et al.: Renal dysfunction and elevated blood pressure in long-term childhood cancer survivors. Clin J Am Soc Nephrol 7 (9): 1416-27, 2012. [PUBMED Abstract]
4. Jones DP, Spunt SL, Green D, et al.: Renal late effects in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 724-31, 2008. [PUBMED Abstract]
5. Dekkers IA, Blijdorp K, Cransberg K, et al.: Long-term nephrotoxicity in adult survivors of childhood cancer. Clin J Am Soc Nephrol 8 (6): 922-9, 2013. [PUBMED Abstract]
6. Mulder RL, Knijnenburg SL, Geskus RB, et al.: Glomerular function time trends in long-term survivors of childhood cancer: a longitudinal study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 22 (10): 1736-46, 2013. [PUBMED Abstract]
7. Interiano RB, Delos Santos N, Huang S, et al.: Renal function in survivors of nonsyndromic Wilms tumor treated with unilateral radical nephrectomy. Cancer 121 (14): 2449-56, 2015. [PUBMED Abstract]
8. Marina NM, Poquette CA, Cain AM, et al.: Comparative renal tubular toxicity of chemotherapy regimens including ifosfamide in patients with newly diagnosed sarcomas. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 112-8, 2000 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
9. Hartmann JT, Fels LM, Franzke A, et al.: Comparative study of the acute nephrotoxicity from standard dose cisplatin +/- ifosfamide and high-dose chemotherapy with carboplatin and ifosfamide. Anticancer Res 20 (5C): 3767-73, 2000 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
10. Skinner R, Parry A, Price L, et al.: Persistent nephrotoxicity during 10-year follow-up after cisplatin or carboplatin treatment in childhood: relevance of age and dose as risk factors. Eur J Cancer 45 (18): 3213-9, 2009. [PUBMED Abstract]
11. Skinner R, Kaplan R, Nathan PC: Renal and pulmonary late effects of cancer therapy. Semin Oncol 40 (6): 757-73, 2013. [PUBMED Abstract]
12. Stöhr W, Paulides M, Bielack S, et al.: Nephrotoxicity of cisplatin and carboplatin in sarcoma patients: a report from the late effects surveillance system. Pediatr Blood Cancer 48 (2): 140-7, 2007. [PUBMED Abstract]
13. Skinner R, Cotterill SJ, Stevens MC: Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treatment in children: a UKCCSG Late Effects Group study. United Kingdom Children's Cancer Study Group. Br J Cancer 82 (10): 1636-45, 2000. [PUBMED Abstract]
14. Stöhr W, Paulides M, Bielack S, et al.: Ifosfamide-induced nephrotoxicity in 593 sarcoma patients: a report from the Late Effects Surveillance System. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 447-52, 2007. [PUBMED Abstract]
15. Oberlin O, Fawaz O, Rey A, et al.: Long-term evaluation of Ifosfamide-related nephrotoxicity in children. J Clin Oncol 27 (32): 5350-5, 2009. [PUBMED Abstract]
16. Widemann BC, Balis FM, Kim A, et al.: Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 28 (25): 3979-86, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Cohen EP, Robbins ME: Radiation nephropathy. Semin Nephrol 23 (5): 486-99, 2003. [PUBMED Abstract]
18. Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, et al.: Radiation-associated kidney injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S108-15, 2010. [PUBMED Abstract]
19. Mitus A, Tefft M, Fellers FX: Long-term follow-up of renal functions of 108 children who underwent nephrectomy for malignant disease. Pediatrics 44 (6): 912-21, 1969. [PUBMED Abstract]
20. Bölling T, Ernst I, Pape H, et al.: Dose-volume analysis of radiation nephropathy in children: preliminary report of the risk consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (3): 840-4, 2011. [PUBMED Abstract]
21. Peschel RE, Chen M, Seashore J: The treatment of massive hepatomegaly in stage IV-S neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 7 (4): 549-53, 1981. [PUBMED Abstract]
22. Ritchey ML, Green DM, Thomas PR, et al.: Renal failure in Wilms' tumor patients: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. Med Pediatr Oncol 26 (2): 75-80, 1996. [PUBMED Abstract]
23. Paulino AC, Wilimas J, Marina N, et al.: Local control in synchronous bilateral Wilms tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (3): 541-8, 1996. [PUBMED Abstract]
24. Cheng JC, Schultheiss TE, Wong JY: Impact of drug therapy, radiation dose, and dose rate on renal toxicity following bone marrow transplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71 (5): 1436-43, 2008. [PUBMED Abstract]
25. Hoffmeister PA, Hingorani SR, Storer BE, et al.: Hypertension in long-term survivors of pediatric hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (4): 515-24, 2010. [PUBMED Abstract]
26. Abboud I, Porcher R, Robin M, et al.: Chronic kidney dysfunction in patients alive without relapse 2 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1251-7, 2009. [PUBMED Abstract]
27. Ellis MJ, Parikh CR, Inrig JK, et al.: Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review. Am J Transplant 8 (11): 2378-90, 2008. [PUBMED Abstract]
28. Breslow NE, Collins AJ, Ritchey ML, et al.: End stage renal disease in patients with Wilms tumor: results from the National Wilms Tumor Study Group and the United States Renal Data System. J Urol 174 (5): 1972-5, 2005. [PUBMED Abstract]
29. Hamilton TE, Ritchey ML, Haase GM, et al.: The management of synchronous bilateral Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Ann Surg 253 (5): 1004-10, 2011. [PUBMED Abstract]
30. Ritchey M, Ferrer F, Shearer P, et al.: Late effects on the urinary bladder in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 439-46, 2009. [PUBMED Abstract]
31. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
32. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
33. Riachy E, Krauel L, Rich BS, et al.: Risk factors and predictors of severity score and complications of pediatric hemorrhagic cystitis. J Urol 191 (1): 186-92, 2014. [PUBMED Abstract]
34. Kersun LS, Wimmer RS, Hoot AC, et al.: Secondary malignant neoplasms of the bladder after cyclophosphamide treatment for childhood acute lymphocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 42 (3): 289-91, 2004. [PUBMED Abstract]
35. Frobisher C, Gurung PM, Leiper A, et al.: Risk of bladder tumours after childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. BJU Int 106 (7): 1060-9, 2010. [PUBMED Abstract]
36. Rosenbaum DH, Cain MP, Kaefer M, et al.: Ileal enterocystoplasty and B12 deficiency in pediatric patients. J Urol 179 (4): 1544-7; discussion 1547-8, 2008. [PUBMED Abstract]
37. Dietz AC, Seidel K, Leisenring WM, et al.: Solid organ transplantation after treatment for childhood cancer: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol 20 (10): 1420-1431, 2019. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/20/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Neoplasias subsiguientes

Se añadió texto sobre los resultados de mortalidad de un estudio con mujeres participantes en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) a las que más tarde se les diagnosticó cáncer de mama y que se emparejaron con un grupo de control de mujeres que presentaron cáncer de mama de novo (se citó a Moskowitz et al. como referencia 49).

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Se añadió texto para indicar que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales siguen siendo importantes para predecir el riesgo entre los adultos sobrevivientes de cáncer infantil. También se añadió texto sobre una investigación del CCSS que construyó modelos de predicción teniendo en cuenta las exposiciones a tratamientos del cáncer cardiotóxicos, en combinación con información sobre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (se citó a Chen et al. como referencia 24).

Se añadió Trasplante de corazón como una subsección nueva.

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Se añadió texto para indicar que en una evaluación inicial de 82 sobrevivientes de tumores de SNC infantil que participaban en un ensayo controlado aleatorizado sobre neurorretroalimentación, 48 % de los sobrevivientes refirieron problemas para dormir y obtuvieron puntajes significativamente peores que la norma en la Sleep Disturbance Scale for Children en las subescalas de inicio y mantenimiento del sueño, de somnolencia excesiva y en la escala total. Los problemas emocionales y la hiperactividad o falta de atención fueron factores de riesgo potenciales independientes para los problemas de sueño. Los problemas de sueño se relacionaron también con un peor funcionamiento ejecutivo notificado por los padres (se citó a van Kooten et al. como referencia 98).

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Se añadió texto sobre un estudio del CCSS donde se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un riesgo mayor de enfermedad anorrectal de inicio tardío después de la exposición a radiación (se citó a Madenci et al. como referencia 42).

Se añadió texto sobre los resultados de una investigación donde se evaluaron los riesgos de diabetes mellitus entre 20 762 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil y 4853 hermanos (se citó a Friedman et al. como referencia 89).

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Se añadió texto sobre cómo se desarrollaron y validaron modelos de predicción para la densidad mineral ósea baja o muy baja usando datos del St. Jude Lifetime Cohort y del Erasmus Medical Center en los Países Bajos (se citó a Atteveld et al. como referencia 58).

Efectos tardíos en el aparato urinario

Se añadió Trasplante de riñón como una subsección nueva.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/efectos-tardios-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 20 de diciembre de 2019