viernes, 17 de enero de 2020

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la histiocitosis de células de Langerhans

Las enfermedades histiocíticas en los niños y adultos se deben a la acumulación anómala de células del sistema mononuclear fagocítico. En este sumario, solo se describe en detalle la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), un trastorno de las células dendríticas de origen mieloide.
En la reclasificación de las enfermedades histiocíticas en cinco categorías, la HCL pertenece al grupo L.[1] La HCL es el resultado de la proliferación clonal de las células de Langerhans, de morfología redondeada e inmadurez inmunofenotípica y funcional, que se produce junto con los eosinófilos, los macrófagos, los linfocitos y, en ocasiones, las células multinucleadas gigantes.[2,3] Se emplea el término células de la HCL porque hay diferencias claras en la expresión morfológica, fenotípica y genética entre las células de Langerhans (CL) en la epidermis y aquellas de lesiones por HCL (células de HCL), pese a que el histiocito patológico exhibe características inmunofenotípicas idénticas a la de las CL en la epidermis; por ejemplo, la presencia de gránulos de Birbeck que se identifican mediante microscopía por electrones.
Ahora se ha demostrado que es probable que las células HCL, que durante muchos años se conocían como causa de la proliferación clonal, deriven de un precursor mieloide cuya proliferación se vincula de forma uniforme con la activación de la vía de señalización MAPK/ERK.[4,5] No obstante, la mutación somática que conduce a la activación varía y se desconoce en 10 a 20 % de los casos.[6] En la descripción original del descubrimiento de la mutación BRAF V600E, presente en alrededor de 60 % de las muestras de biopsia de HCL, los autores también observaron la activación de la vía RAS-RAF-MEK-ERK en casi todos los casos, con independencia del estadio y el compromiso orgánico.[7,8] Desde entonces, se identificaron mutaciones activadoras en otros genes de la vía en un porcentaje significativo de muestras de HCL sin BRAF V600E, incluso MAP2K1, deleciones con desplazamiento del marco de lectura además de otra que conduce a la expresión de BRAF y, con menor frecuencia, del receptor CSF-1, RAS y ARAF.[9-11]
Según estos hallazgos, el histiocito patológico o célula de HCL tiene un perfil de expresión génica muy similar al de una célula dendrítica mieloide. En los estudios también se demostró que es posible identificar la mutación BRAF V600E en las células mononucleares de la sangre periférica y el ADN extracelular circulante; por lo general, en pacientes con enfermedad diseminada.[2,12,13] Asimismo, se comprobó que la HCL multisistémica surge de una mutación somática dentro de una célula de la médula ósea o de una célula precursora circulante, mientras que la enfermedad localizada surge de la mutación en una célula precursora en el sitio local.[2]
En vista de estos hallazgos, todos los médicos concuerdan con que la HCL es una neoplasia mieloide; no obstante, aún se debate si se trata de una neoplasia maligna de comportamiento clínico variable. Esta misma mutación BRAF V600E se encontró en otros cánceres, como el melanoma maligno; sin embargo, el BRAF con la mutación V600E también está presente en los nevos benignos; esto indica que se necesitan más mutaciones para que la célula se vuelva maligna.[7] Este hallazgo plantea la posibilidad de emplear terapia dirigida con inhibidores en el futuro, que ya se encuentra en uso para el melanoma. Hay varios ensayos con inhibidores de BRAF disponibles para niños y adultos con tumores que presentan mutaciones BRAF V600E, como la HCL.
(Para obtener más información, consultar las secciones Estudios citogenéticos y genómicos y Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética de este sumario).
Es posible que la HCL afecte un solo órgano (HCL monosistémica) y se localice en un solo sitio (unifocal) o en sitios múltiples (multifocal); o que afecte muchos órganos (HCL multisistémica) con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. El compromiso de órganos específicos como el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético define a la HCL multisistémica como enfermedad de riesgo alto, en lugar de riesgo bajo, ya que indica peligro de muerte por la enfermedad.
Bibliografía
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Características histopatológicas, inmunitarias y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans



Células de origen y correlatos biológicos

En la clasificación moderna, la enfermedad histiocítica se subdivide en: dependiente de células dendríticas, dependiente de monocitos y macrófagos, e histiocitosis malignas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1,2] El análisis de datos de matrices de expresión genética en la HCL es congruente con la caracterización de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[3] Más bien, es probable que sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel.[4,5] Este concepto recibió respaldo adicional de informes que notificaron que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue distinto del perfil de las células mieloides y dendríticas plasmocitoides, y de las CL epidérmicas.[3,4,6,7]

Características histopatológicas

Las células histiocíticas de Langerhans en las lesiones de HCL (células de HCL) son células dendríticas inmaduras que comprenden menos de 10 % de las células presentes en las lesiones de HCL.[7,8] Estas células son clásicamente grandes y ovaladas, con citoplasma rosado abundante y un núcleo en forma de frijol con la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de HCL reaccionan a la tinción con anticuerpos contra S100, CD1a o con la anti-langerina (CD207). Aunque el diagnóstico de HCL se confirme mediante la tinción con CD1a o langerina, se debe tener cuidado al relacionar los resultados con la presentación clínica en los órganos en los que hay células normales de CL.[9]
Debido a que las células de HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, e incluso podrían contener células gigantes multinucleadas.
En el encéfalo, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:
  1. Lesiones expansivas en las meninges o el plexo coroideo con expresión de CD1a de las células de HCL y predominio de linfocitos CD8-positivos.
  2. Lesiones expansivas en los espacios de tejido conjuntivo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.
  3. Lesiones neurodegenerativas. Infiltración con predominio de linfocitos CD8-positivos con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.[10]

Anomalías inmunitarias

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígeno ante los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, las células dendríticas patológicas no estimulan con eficacia las respuestas primarias de los linfocitos T.[11] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[8,11,12] Es posible que el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) y la interleucina (IL)-10 sean responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL.[8] Se notificó sobre la expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[12] Se informó que la población de células con expresión de CD4, CD25(alta) y FoxP3(alta), representan 20 % de células T y, según parece, tuvo contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en mayor número en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[12]

Estudios citogenéticos y genómicos

En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[13,14] En los resultados de las biopsias de las lesiones de pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica se observó proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.
En un comienzo, se notificó que la HCL pulmonar en adultos no presentaba clonalidad en alrededor de 75 % de los casos,[15] mientras que en un análisis de mutaciones en BRAF se observó que 25 a 50 % de los pacientes adultos de HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAF V600E.[15,16] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar, se encontró que 50 % tenían mutaciones BRAF V600E y 40 % tenían mutaciones en NRAS.[17] Un número casi idéntico de mutaciones son policlonales, en vez de monoclonales. Aún no se ha investigado si hay concordancia entre la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF en los mismos pacientes, lo cual podría indicar un trastorno reactivo en lugar de una neoplasia en la HCL con pulmón de fumador y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.
AMPLIARVía de BRAF-RAS.
Figura 1. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.
El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 de 61 casos (57 %).[18] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19-21] Se han descrito otras mutaciones en BRAF que activan la señalización.[20,22] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[23]
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 1) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en casi todas las lesiones de HCL.[18,24]
Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. Se identificaron las alteraciones genómicas siguientes:
  • En las piezas de tejido biópsico de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[24] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica la MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[24]
  • En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 de forma exclusiva en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[25]
  • Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E y sin mutaciones en MAP2K1.[26]
Los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[18,24,26] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan casi 90 % de las causas de la activación universal de ERK en la HCL.[18,24,26]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en la sangre y la médula ósea mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % tuvieron un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[19] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. En un estudio similar de 48 pacientes de HCL con la mutación BRAF V600E, se detectó el alelo BRAF V600E en el ADN libre circulante en 100 % de los pacientes de HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, en 42 % de los pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo y en 14 % de los pacientes con enfermedad monosistémica.[27]
Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre que expresan CD34 y la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. En aquellos con enfermedad de riesgo bajo, se encontró la mutación en las células dendríticas mieloides más maduras, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir el grado de enfermedad de la HCL. En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide.
Consecuencias clínicas
Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
  • La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [28] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[29,30] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[28,31]
  • Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento del melanoma con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión, en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[32,33]
    En los informes de casos se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [34-38] y niños,[39] pero no hay suficientes datos para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de la HCL infantil.
    El efecto secundario más grave de la terapia con inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos,[32,33] y, con el aumento de la edad, la incidencia de estos segundos cánceres;[40] es posible disminuir este efecto mediante el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[32,33] En un estudio a largo plazo en pacientes adultos con la enfermedad de Erdheim-Chester y HCL que recibieron vemurafenib, 85 % de los pacientes presentaron artralgias, 62 % de los pacientes presentaron exantema maculopapuloso y más de 40 % de los pacientes tuvieron otros problemas cutáneos, incluso hiperqueratosis, queratosis seborreica y prurito.[41]
  • Se encontraron células circulantes con la mutación BRAF V600E en 59 % de los pacientes que presentaron la enfermedad neurodegenerativa HCL, en comparación con 15 % de los pacientes que no presentaron esta enfermedad. Las células circulantes mutadas detectables tuvieron una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la presentación de la HCL neurodegenerativa. Algunos pacientes con esta enfermedad tenían células circulantes con la mutación BRAF V600E, incluso después del tratamiento.[42]
  • Con más estudios de investigación, la observación de BRAF V600E (o una posible mutación en MAP2K1) en células circulantes o ADN libre circulante se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la de riesgo bajo.[19] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, es posible que la persistencia de las células circulantes con la mutación sea útil como marcador de enfermedad residual.[19]

Análisis de citocinas

La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mostró un aumento regulado de muchas citocinas y quimiocinas, tanto en los tejidos de las lesiones como en el plasma sanguíneo.[43,44] En un análisis de la expresión génica de la HCL mediante técnicas de micromatriz, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 con aumento regulado en los resultados de la matriz. El gen con aumento regulado más alto, tanto en las células que reaccionaron al CD207 como las que reaccionaron al CD3, fue SPP1 (codifica la proteína osteopontina); otros genes que activan y reclutan células T hasta los sitios de inflamación también se regulan por incremento.[3] El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión de FOXP3, CTLA4 y SPP1. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células T reguladoras en la HCL.[3] Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de concentración elevada de células dendríticas mieloides en la sangre de pacientes de HCL.[45] Se propuso un modelo de precursores de células dendríticas mieloides engañosos por el que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuropilina-1 y vannin-1.[3]
En un estudio para evaluar posibles biomarcadores para la HCL del sistema nervioso central, se examinaron 121 proteínas distintivas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 40 pacientes pediátricos de HCL y se las comparó con las de los controles, que fueron 29 pacientes de leucemia linfoblástica aguda, 25 pacientes con tumores encefálicos, 28 pacientes con enfermedades neurodegenerativas y 9 pacientes de linfohistiocitosis hemofagocítica. Solo se probó un aumento significativo de la osteopontina en el LCR de los pacientes de LCH con neurodegeneración o lesiones expansivas (hipófisis), en comparación con todos los grupos control. Un análisis de la expresión de osteopontina en estos tejidos, confirmó un aumento del gen SPP1.[42]
Varios investigadores publicaron estudios que evalúan la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL que incluyen muchos de los genes sin aumento regulado según los resultados de las expresiones génicas que se mencionan arriba.[3] Una explicación para la concentración elevada de estas proteínas, es una respuesta inflamatoria sistémica con las citocinas o factores de crecimiento producidos por células fuera de las lesiones HCL. Otra explicación posible es que los macrófagos de las lesiones de HCL producen citocinas que se miden en la sangre o están concentradas en las lesiones.
Se midieron las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 en la saliva de pacientes de HCL con lesiones orales o de pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones fueron más altas en pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[46]

Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se informó sobre asociaciones específicas de la HCL con tipos diferenciados de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con enfermedad solo en la piel o el hueso presentaron con más frecuencia el tipo HLA-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[47] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, se observó una prevalencia significativa del tipo Cw7 y el tipo DR4 entre caucásicos que presentaban lesiones en un solo hueso.[48]


Bibliografía
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Histiocitosis de células de Langerhans infantil



Incidencia

La incidencia anual de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se calculó en 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años de edad o menos.[1-3] El cociente entre varones y niñas (V:N) es de cerca de 1 y la mediana de la edad de presentación es de 30 meses.[4] En una encuesta de 4 años relacionada con 251 casos nuevos de HCL en Francia, se encontró una incidencia anual de 4,6 casos por millón de niños menores de 15 años (V:N = 1,2).[5] En una encuesta sobre la HCL realizada en el noroeste de Inglaterra (Manchester), se observó una incidencia general de 2,6 casos por millón de años-niño.[6]
Se revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL de riesgo alto y evaluar las variables demográficas.[7] A partir de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad en menores de 5 años fue de 0,7 por millón de niños por año, la incidencia más baja fue en los pacientes de raza negra (0,41 por millón) y la incidencia más alta fue en los pacientes hispanos (1,63 por millón). Las condiciones de hacinamiento y nivel socioeconómico bajo se vincularon con un mayor riesgo de HCL, tal vez por la correlación con las infecciones maternas y neonatales.[8]
Se dieron a conocer casos de HCL en gemelos y hermanos que no son gemelos, o en múltiples generaciones dentro de la misma familia.[9]

Causa

No se conoce la causa de la HCL.

Factores de riesgo

Aunque se identificaron los siguientes factores de riesgo de la HCL, no hay confirmación de relaciones firmes y constantes:
  • Exposición de los padres a solventes.[8]
  • Antecedentes familiares de cáncer.[10]
  • Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.[8,11]
  • Infecciones perinatales.[8,10]
  • Exposición ocupacional de los padres al polvo de metal o de granito, o al aserrín.[10]
  • Etnia y raza.[7]
  • Posición socioeconómica baja.[7]
  • Ausencia de vacunaciones infantiles.[10]
Fracaso para definir una causa vírica.[12,13] En un estudio se observó que 1 % de los pacientes presentó antecedentes familiares de HCL.[9]

Cuadro clínico inicial

La presentación clínica más frecuente de la HCL es una lesión dolorosa en los huesos, seguida de la piel. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico y de la presentación de enfermedad monosistémica o multisistémica, como se indica más adelante.
Hay órganos específicos que se consideran según el riesgo (alto o bajo) en el momento de la presentación de la enfermedad. El riesgo se refiere al peligro de muerte para los pacientes de riesgo alto. Aunque el compromiso crónico recurrente de órganos de riesgo bajo no suele ser mortal, podría tener consecuencias devastadoras a largo plazo.
  • Los órganos de riesgo alto son el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético (definidos por la presencia de células enfermas de la médula ósea que expresan CD1a o CD207; también hay otros procedimientos con tecnologías nuevas [detección de BRAF V600E mediante reacción en cadena de la polimerasa o inmunotinción] que detectan con más confiabilidad las células de HCL en la médula ósea). Por lo habitual, los pacientes de riesgo alto tienen menos de 2 años de edad.
  • Los órganos de riesgo bajo son la piel, los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos, el tubo gastrointestinal, la hipófisis, la tiroides, el timo y el sistema nervioso central (SNC). Se ha descrito el compromiso de todos los órganos del cuerpo, salvo los riñones y las gónadas.
Los pacientes con compromiso en un solo órgano (HCL monosistémica) pueden presentar compromiso en un solo sitio (unifocal) o en sitios múltiples (multifocal). El compromiso monosistémico en los huesos es el más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL se presenta en múltiples órganos (HCL multisistémica), con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. Aunque los pacientes presenten HCL en la piel, los huesos, los ganglios linfáticos y la hipófisis, en cualquier combinación, se podría considerar que tienen un riesgo bajo de muerte, a pesar de que es posible que haya un riesgo bastante alto de consecuencias a largo plazo de la enfermedad.
Las decisiones de tratamiento de los pacientes dependerán de los órganos de riesgo alto o riesgo bajo comprometidos y si la HCL se presenta como enfermedad unifocal, multifocal o multisistémica.

Presentación de enfermedad monosistémica de riesgo bajo

En la HCL monosistémica de riesgo bajo, la enfermedad afecta un solo sitio u órgano, como la piel y las uñas, la cavidad oral, el hueso, los ganglios linfáticos, el timo, la hipófisis y la tiroides.
Piel y uñas
  • Lactantes. El compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea en los lactantes, a menos que se observe un componente purpúrico clásico. El segundo sitio más común son los pliegues del cuerpo, como la fosa antecubital y el perineo. También es posible que los lactantes con HCL tengan sarpullido generalizado en la piel, que se puede confundir con muchos otros trastornos de la piel, que a veces son pruriginosos y otras veces no lo son. Las lesiones vesiculares de la HCL se deben diferenciar de las infecciones congénitas.
    Es posible que la HCL cutánea en los niños solo afecte la piel (compromiso solo en la piel) o que formen parte de la HCL multisistémica. En un informe de 61 casos de 1069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60 % (36 de 61 pacientes) tenían enfermedad multisistémica y un 72 % tenían riesgo de compromiso orgánico.[14] En un análisis retrospectivo con 71 lactantes y niños con HCL solo en la piel, se observó que era más probable que los niños mayores de 18 meses tuvieran compromiso multisistémico y, con frecuencia, sufrieran recaídas luego del tratamiento con vinblastina y prednisona.[15] En esta categoría, 8 de 11 pacientes presentaron células circulantes con la mutación BRAF V600E, en comparación con solo 1 de 13 pacientes en el grupo con enfermedad solo en la piel. En el caso de los pacientes menores de 1 año con enfermedad solo en la piel, que se evaluaron de forma integral para descartar la presentación patológica en cualquier otro sitio, 89 % de los casos presentaron una supervivencia sin progresión de la enfermedad a 3 años después del tratamiento inicial.
    La HCL solo en la piel puede ser autolimitada ya que las lesiones a veces desaparecen sin necesidad de tratamiento durante el primer año de vida. Solo se administra tratamiento cuando hay sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Se debe observar a estos pacientes de forma minuciosa ya que es posible que la HCL solo en la piel en los recién nacidos y los lactantes empeore en pocas semanas o meses, y se convierta en enfermedad multisistémica de riesgo alto que quizás ponga en peligro la vida del niño.[16-18]
    La enfermedad de Hashimoto-Pritzker o histiocitosis congénita cutánea de regresión espontánea es una afección autolimitante que presenta la misma tinción inmunohistoquímica que la HCL, pero que en la microscopía electrónica exhibe cuerpos densos que se cree que son mitocondrias envejecidas.[19] En una revisión cuidadosa de los casos originales, se observó que algunos pacientes progresaron a la HCL multisistémica; la diferenciación entre la HCL solo en la piel y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker no se considera de valor clínico debido a que todos los lactantes deberán vigilarse atentamente después del diagnóstico.
    En una revisión de pacientes que presentaron HCL solo en la piel durante los 3 primeros meses de vida, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños que presentaron regresión con los de 10 niños que no tuvieron regresión.[17] Los pacientes con enfermedad regresiva tenían lesiones distales que aparecieron en los 3 primeros meses de vida y eran pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes sin enfermedad regresiva que necesitaron terapia sistémica fueron más a menudo intertriginosos. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron ninguna diferencia en la interleucina (IL)-10, Ki-67, en la expresión de la E-caderina ni en el número de T-reg entre los dos grupos clínicos.
  • Niños y adultos. Es posible que los niños y adultos presenten un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema candidiásico difuso. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en las personas mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas o los genitales, o la región perianal, a menudo se diagnostican por error como infecciones bacterianas o fúngicas. A veces se observan lesiones vesiculares que se deben diferenciar de las lesiones herpéticas.
    El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que se manifiesta en un solo sitio o en otros sitios comprometidos por la HCL; se presentan en forma de estrías pigmentadas y pérdida de tejido ungueal. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[20]
Cavidad oral
En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles (dientes flotantes) y la pérdida dental, con frecuencia indican compromiso del hueso subyacente.[21,22] Las lesiones de la cavidad oral tal vez precedan la aparición de HCL en otros sitios.
Huesos
El sistema óseo suele ser el sistema más afectado; se calcula que afecta a 80 % de los pacientes de HCL. La HCL se puede presentar en cualquier hueso del cuerpo, aunque a menudo se salvan las manos y los pies.[23]
En los niños, las lesiones óseas de la HCL son las siguientes:
  • Lesión lítica en el cráneo. El sitio más frecuente de la HCL en los niños es una lesión lítica en la cúpula craneal,[24] que puede ser asintomática o dolorosa. A menudo, está rodeada de una masa de tejido blando que a veces se extiende extender internamente y causa un conflicto de espacio con la duramadre.
  • Fémur, costillas, húmero, pelvis y vértebras. Otros sitios esqueléticos de compromiso frecuente son el fémur, las costillas, el húmero, la pelvis y las vértebras. Las lesiones de la columna vertebral afectan cualquier vértebra, aunque el compromiso de las vértebras cervicales es el más común y se suelen relacionar con otras lesiones óseas. Las lesiones de la columna vertebral a veces producen el aplastamiento vertebral (vértebra plana). Es frecuente la presentación dolorosa de las lesiones vertebrales con diseminación al tejido blando y, a veces, con déficits neurológicos importantes;[25] esto indica la necesidad urgente de someter al paciente a una exploración con imágenes por resonancia magnética (IRM).
  • Huesos con lesiones de riesgo para el SNC. La proptosis de una masa de HCL en la órbita se asemeja al rabdomiosarcoma, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo.[26]
    Las lesiones de los huesos faciales, o de las fosas craneales anteriores o medias (por ejemplo, en el temporal, la órbita, el esfenoides, el etmoides o el cigomático) con extensión tumoral intracraneal se agrupan como lesiones de riesgo para el SNC. Estos pacientes tienen el triple de riesgo de padecer de diabetes insípida y otras enfermedades del SNC. Dado el mayor riesgo de diabetes insípida, se recomienda administrar tratamiento sistémico a estos pacientes.
Ganglios linfáticos y timo
Los ganglios cervicales se ven afectados con mayor frecuencia y a veces son racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del ganglio mediastínico se parece a un proceso infeccioso y es posible que cause síntomas similares al asma. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estas presentaciones. El compromiso mediastínico es poco frecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con molestias respiratorias, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. La supervivencia a 5 años es de 87 % y la mayoría de las muertes son atribuibles al compromiso hematológico.[27]
Hipófisis
La parte posterior de la hipófisis y el tallo hipofisario puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar diabetes insípida central. (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Sistema endocrino y Presentación de la enfermedad multisistémica). El compromiso de la hipófisis anterior con frecuencia resulta en un retraso del crecimiento o pubertad precoz. En raras ocasiones, el compromiso hipotalámico causa obesidad mórbida.
Glándula tiroidea
Se informó que hubo compromiso de la tiroides por la HCL. Entre los síntomas, se encuentran el agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[28]

Presentación de la enfermedad multisistémica

En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como los siguientes: huesos, sistema abdominal y gastrointestinal (hígado y bazo), pulmones, médula ósea, sistema endocrino, ojos, SNC, piel y ganglios linfáticos. En cuanto a la localización, se divide en sitios de riesgo alto (hígado, bazo, médula ósea) y sitios de riesgo bajo (el resto de los sitios).
Enfermedad multisistémica de riesgo bajo
Huesos y otros sistemas orgánicos
Los pacientes de HCL presentan múltiples lesiones óseas en un solo sitio (lesiones óseas monosistémicas multifocales) o lesiones óseas en varios sistemas orgánicos comprometidos (enfermedad multisistémica que incluye compromiso óseo). En una revisión de pacientes con lesiones óseas multisistémicas multifocales y de pacientes con enfermedad multisistémica con compromiso óseo que se trataron en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de lesiones multisistémicas que incluían el grupo óseo tenían mayores probabilidades de tener lesiones en el hueso temporal, el hueso mastoideo/hueso pétreo del oído, el hueso de la órbita y el hueso cigomático (riesgo para el SNC).[29] Estos pacientes también tuvieron una incidencia más alta de diabetes insípida, relacionada con una frecuencia mayor de lesiones con riesgo óseo. Por el contrario, en un estudio llevado a cabo por miembros de la Histiocyte Society, se halló una disminución de la mortalidad en los pacientes con riesgo alto de HCL multisistémica; esto indica que los pacientes de HCL con compromiso óseo tal vez presenten una enfermedad de crecimiento más lento.[30]
Abdomen y sistema gastrointestinal
En la HCL se considera que el hígado y el bazo son órganos de riesgo alto, y el compromiso de estos órganos influye en el pronóstico. En este contexto, se determina que hay compromiso cuando el hígado y el bazo se agrandan por la infiltración directa de las células de HCL o como reacción secundaria debido al exceso de citocinas, que provocan la activación de macrófagos o la infiltración de linfocitos alrededor de las vías biliares. Las células de HCL tienen un tropismo portal (por las vías biliares) que podría causar daño biliar y esclerosis ductal. Es posible que una biopsia hepática percutánea (periférica) no sea suficiente para diagnosticar la infiltración que tiende a ser más central en el hígado, pero mostrará los efectos de la obstrucción ascendente debido a la oclusión biliar distal. El aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. En las ecografías, las tomografías computarizadas (TC) o las imágenes de resonancia magnética (IRM) del hígado se observarán hipoecos o una señal de baja intensidad a lo largo de las venas portas o las vías biliares cuando la HCL afecta el hígado.[31]
Se informó sobre pacientes con diarrea, rectorragia, fístulas perianales o malabsorción.[32,33] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal en la HCL es difícil por el compromiso irregular. En general, se necesita un examen endoscópico minucioso que incluya varias biopsias.
Pulmones
En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos porque el tabaquismo en estos últimos es un factor etiológico clave.[34] El patrón quístico y nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido del pulmón inducida por la citocina. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, pasa por alto el ángulo costofrénico y se distingue una imagen muy característica en la TC de alta resolución.[35] La confluencia de los quistes tal vez cause la formación de ampollas y es posible que el primer signo de HCL en el pulmón sea un neumotórax espontáneo, aunque los pacientes tal vez presenten taquipnea o disnea. A la larga, la fibrosis generalizada y la destrucción del tejido del pulmón pueden provocar una insuficiencia pulmonar grave. También es posible que la disminución de la capacidad de difusión anuncie la aparición de hipertensión pulmonar.[36] La fibrosis generalizada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener la progresión de la destrucción tisular y que los mecanismos normales de reparación restauren algunas funciones, a pesar de que en los estudios radiológicos aún se observen cicatrices o incluso quistes residuales inactivos.
El compromiso pulmonar se presenta en alrededor de 25 % de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto.[37] No obstante, en un análisis multivariante de enfermedad pulmonar por HCL multisistémica no se indicó que fuese un factor pronóstico independiente, con tasas de supervivencia general a 5 años de 94 % para pacientes con compromiso pulmonar y 96 % para pacientes sin compromiso pulmonar.[38] El compromiso pulmonar aislado se observa con muy poca frecuencia en los niños.
Sistema endocrino
La diabetes insípida causada por el daño inducido de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética de la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[39] Las IRM muestran nodularidad o engrosamiento del tallo hipofisario y pérdida de la mancha hipofisaria brillante en las imágenes ponderadas en T2. Las biopsias de la hipófisis se realizan con poca frecuencia. A veces se indica una biopsia de la hipófisis cuando la hipófisis es el único sitio de enfermedad y el tallo es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[40] Si la enfermedad hipofisaria se relaciona con otros sitios de compromiso, es posible realizar una biopsia de estos sitios para establecer el diagnóstico.
En alrededor de 4 % de los pacientes con HCL es evidente una forma idiopática de la diabetes insípida antes de que se identifican otras lesiones de HCL. En un informe de la revisión de pacientes pediátricos con diabetes insípida central idiopática, se observó que, con el tiempo, 19 % presentaron manifestaciones de HCL, mientras que 18 % tuvieron un diagnóstico de craneofaringioma y 10 % de germinoma.[41] En un estudio prospectivo de la causa de la diabetes insípida central en niños y adultos jóvenes, se encontró que 15 % tenían HCL, 11 % tenían germinoma y 7 % tenían craneofaringioma.[42] Los otros diagnósticos se relacionaron con traumas, antecedentes familiares o defectos de la línea central, y 50 % permanecieron idiopáticos. Cuando se presenta engrosamiento del tallo hipofisario o este es muy grande, hay una probabilidad de 50 % que el paciente tenga germinoma, HCL o linfoma.[43] Aún generan polémica las decisiones relacionadas con el momento de tratar a un paciente con una aparente diabetes insípida central aislada como si fuera HCL, o si es adecuado tratarlo sin realizar una biopsia. Se debe hacer un seguimiento riguroso de estos pacientes para observar signos de posibles diagnósticos.
Alrededor de 50 % de los pacientes que presentan diabetes insípida aislada al comienzo de la HCL tienen deficiencias en la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las tienen dentro de los 10 años del inicio de la diabetes insípida.[44,45] Las deficiencias de la hipófisis anterior incluyen amenorrea secundaria, panhipopituitarismo, deficiencia en la hormona del crecimiento, insuficiencia suprarrenal y anomalías de la gonadotropina. Según parece, esta incidencia es más alta en los pacientes de HCL que en los pacientes con diabetes insípida central idiopática.
Los pacientes con diabetes insípida por HCL presentan una probabilidad de 50 a 80 % de tener lesiones por las que se diagnostica la HCL dentro del año de la aparición de la diabetes insípida, con lesiones en los huesos, los pulmones y la piel.[40,44] Es más común que los pacientes de HCL presenten diabetes insípida en un momento más tardío de la enfermedad, según se destaca en los siguientes estudios:
  • En un estudio se comparó la incidencia de diabetes insípida en pacientes que no recibieron terapia sistémica con la de quienes recibieron 6 meses de tratamiento con vinblastina y prednisona. Los pacientes que no recibieron terapia sistémica tuvieron una incidencia de 40 % de diabetes insípida; los pacientes que se trataron con quimioterapia tuvieron una incidencia de 20 % de diabetes insípida. Este hallazgo respalda de forma sólida el tratamiento de lesiones óseas de riesgo para el SNC, aunque la enfermedad se presente en un solo sitio.[46]
  • En un estudio de 589 pacientes con HCL, se descubrió un compromiso de riesgo hipofisario a 10 años de 24 %.[39] La diabetes insípida se observó en la media de 1 año después del diagnóstico de HCL. Entre los pacientes de HCL que tuvieron diabetes insípida, 56 % presentaron deficiencias de la hipófisis anterior (hormonas de crecimiento, tiroidea o de estimulación gonadal) dentro de los 10 años del inicio de la diabetes insípida. No se observó una disminución de la diabetes insípida en los pacientes que se trataron con quimioterapia; sin embargo, esto tal vez obedezca a la duración del tratamiento o al número de medicamentos que se administraron.[39]
Mediante el uso de una terapia más prolongada y más medicamentos, el grupo alemán-austríaco-holandés Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukaemieforschung und -therapie im Kindesalter (DAL) encontró una incidencia acumulada de diabetes insípida de 12 %.[46] La incidencia de diabetes insípida también fue más baja en los pacientes tratados con regímenes de quimioterapia más intensivos en los estudios HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) y JLSG-96 y JLSG-02 en Japón (8,9 % en el caso de pacientes con HCL multisistémica), en comparación con los estudios HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II (14,2 %).[47-51] En general, la diabetes insípida se presenta en 11 % de los pacientes que se tratan con quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50 % de aquellos que se tratan con terapias menos intensivas.[45,52]
Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico (en particular, de la órbita, el mastoides y los huesos temporales) tuvieron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante la evolución de la enfermedad (riesgo relativo de 4,6); 75 % de los pacientes con diabetes insípida presentaban estas lesiones óseas con riesgo para el SNC.[46] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de diabetes insípida en esta población a los 15 años del diagnóstico fue de 20 %.
Ocular
Aunque es poco frecuente, se han notificado casos de HCL ocular que a veces causa ceguera. Es posible que afecte otros sistemas orgánicos y que la HCL ocular no responda bien a la quimioterapia convencional.[26]
Sistema nervioso central
Manifestaciones de la enfermedad en el sistema nervioso central
Los pacientes de HCL pueden presentar lesiones en la región hipotalámica-hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca.[53] Estas lesiones contienen células de HCL con CD1a y linfocitos con CD8 y son, en consecuencia, lesiones de HCL activas.[54]
Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de deficiencia de la hipófisis anterior y de HCL neurodegenerativa en el SNC.[55] En un estudio retrospectivo de 22 pacientes, se halló que todos presentaron signos radiológicos de HCL neurodegenerativa en el SNC, que se detectaron en una mediana de 3 años y 4 meses tras el diagnóstico de HCL; la enfermedad empeoró en 19 pacientes. En 5 pacientes se observó disfunción neurológica. En 18 de 22 pacientes se observó deficiencia de la hipófisis anterior y 20 pacientes presentaron diabetes insípida. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se observó deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona foliculoestimulante y, en 10 pacientes, deficiencia de la hormona tiroidea.
Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans
Entre 1 y 4 % de los pacientes de histiocitosis de HCL presentan un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento. Estos pacientes pueden padecer una disfunción neuropsicológica grave con temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis.
En los resultados de las IRM de estos pacientes se observa núcleo dentado y sustancia blanca del cerebelo hiperintensos en las imágenes ponderadas en T2, o lesiones hiperintensas de los núcleos basales en las imágenes ponderadas en T1 con atrofia del cerebelo o sin esta.[56] Es posible que los resultados radiológicos precedan la aparición de síntomas por muchos años o que se encuentren de forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios mediante IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[57] En 47 de los 83 pacientes (57 %) se observaron cambios neurodegenerativos radiológicos en el momento de una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. En 12 de 47 pacientes (25 %), se presentaron deficiencias neurológicas clínicas entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL. En 14 de 47 pacientes, se presentaron déficits casi imperceptibles en la memoria auditiva a corto plazo.
Entre 1897 pacientes de HCL, la incidencia de HCL clínicamente neurodegenerativa (HCL-cND) fue de 4,1 % (36 pacientes) a los 10 años de seguimiento. La HCL-cND fue más frecuente en los pacientes con compromiso hipofisario (86,1 vs. 12,2 % sin lesiones hipofisarias), compromiso cutáneo (75 vs. 34,2 % sin lesiones cutáneas), y compromiso óseo de la base del cráneo (63,9 vs. 28,4 % sin lesiones del cráneo). Fue más probable que los pacientes con una mutación en BRAF presentaran una HCL-cND (93,7 %) que los que no tenían la mutación (54,1 %). En el análisis multivariante, el riesgo general de presentar HCL-cND fue de 2,13 para los pacientes con lesiones en la base del cráneo, 9,8 para pacientes con la mutación BRAF V600E, y de 30,88 para los pacientes con compromiso hipofisario. El riesgo de HCL-cND no se estabilizó hasta 20 años después del diagnóstico de HCL.[58]
Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL que se observaron durante una mediana de 10 años.[59] Entre estos pacientes, 7 presentaron diabetes insípida y 5 presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos en el SNC por HCL.[59] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL.
La primera evaluación histológica de las lesiones neurodegenerativas reveló la infiltración prominente de células T, por lo usual con ausencia de células dendríticas que exhiben CD1a, además de activación glial y gliosis.[54] Sin embargo, en un informe de 2018, el análisis de tejido encefálico de pacientes de HCL neurodegenerativa indicó infiltración perivascular de células que no exhiben CD207 con tinción de la proteína mutante BRAF V600E en la protuberancia, el cerebelo y los núcleos basales. Estas son áreas que se identifican mediante hallazgos anormales en las IRM que son característicos de las imágenes de recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2. El análisis cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa de estas áreas indicó un aumento del número de células con BRAF mutado y la expresión elevada de osteopontina. El tejido encefálico de estas áreas exhibió una desmielinización activa que se correlacionó con los hallazgos radiológicos y las deficiencias clínicas.[60]
Enfermedad multisistémica de riesgo bajo
Hígado (colangitis esclerosante)
Las complicaciones más graves de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[61] Por lo habitual, estas aparecen meses después de la presentación inicial pero, en ocasiones, se encuentran en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL es de 23 meses.
Los pacientes con HCL hepática se presentan con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia, además de concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y γ-glutamil-transferasa. Aunque la ecografía o el colangiograma por IRM son útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es la única forma definitiva de determinar la presencia de la HCL activa o la fibrosis hepática residual. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos de obstrucción biliar sin células de HCL. También se observan células peribiliares de HCL y, rara vez, masas nodulares de HCL. Se piensa que las citocinas, como el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β), que elaboran los linfocitos durante la fase activa de la enfermedad, conducen a fibrosis y esclerosis alrededor de las vías biliares.[62]
Bazo
La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y causar compromiso respiratorio. En general, la esplenectomía solo brinda alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial causan el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque es infrecuente, se ha notificado la infiltración por HCL del páncreas y los riñones.[63] La esplenectomía solo se lleva a cabo como medida para salvar la vida del paciente.
Médula ósea
La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel que se presentan con trombocitopenia y anemia significativas, con neutropenia o sin esta.[64] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[65] Un contenido alto de macrófagos de la médula ósea puede oscurecer las células de HCL.[66] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces presentan hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[67] Es probable que el entorno de citocinas que conduce a la HCL sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos que, en los casos más graves, se presenta con manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como la citopenia y la hiperferritinemia.

Evaluación diagnóstica

La evaluación completa de cualquier paciente con enfermedad monosistémica o multisistémica debe incluir los procedimientos que se describen a continuación.[68]
  • Antecedentes y examen físico: antecedentes completos y examen físico con atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los oídos, la faringe oral, las encías, la lengua, los dientes, los huesos, los pulmones, la tiroides, el tamaño del hígado y el bazo, las anomalías óseas, la velocidad de crecimiento, y los antecedentes de sed y micción excesivas.
También se llevan a cabo otras pruebas y procedimientos.
  • Análisis de sangre: análisis de sangre que incluyan un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático (con mediciones de bilirrubina, albúmina, aminotransferasa de aspartato, aminotransferasa de alanina, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina en pacientes con hepatomegalia, ictericia, enzimas hepáticas elevadas o albúmina baja) y electrólitos séricos.
    Para la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) multisistémica grave, tal vez se indiquen otras pruebas para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria que midan ferritina, triglicéridos, fibrinógeno, dímeros D y lactato-deshidrogenasa.
  • Evaluación de BRAF V600E: aunque la evaluación de la mutación en BRAF no es una parte necesaria de los exámenes de la HCL, esta mutación en BRAF se puede detectar mediante estudios inmunocitoquímicos o métodos de diagnóstico molecular.
  • Análisis de orina: análisis que incluyan urianálisis y una prueba de privación de agua si se sospecha de diabetes insípida. Las pruebas de la sed en niños muy pequeños, en particular en lactantes, se realizan bajo supervisión médica.
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: procedimientos que se indican para pacientes con enfermedad multisistémica que sufren de anemia o trombocitopenia sin causa aparente. La biopsia se debe realizar con tinción con un anti-CD1a o anti-CD207 (langerina), y con inmunotinción con un CD163 para facilitar la detección de las células de la HCL.
  • Pruebas radiológicas y con imágenes: pruebas radiológicas para el primer nivel de detección que incluyen serie ósea, serie craneal, gammagrafía ósea y radiografía del tórax. Se dispone de otras modalidades más recientes de técnicas de imágenes, como las imágenes por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo, la centellografía análoga de la somatostatina, que aumentan, pero no reemplazan, las pruebas estándar. Las tomografías por emisión de positrones (TEP) se usan cada vez más debido al índice diagnóstico y la evaluación de la respuesta terapéutica que son superiores a las de las gammagrafías óseas.[69-73]
    • Tomografía computarizada (TC): TC de la cabeza que se indica si hay compromiso orbital, mastoideo o de otro sitio maxilofacial. Las pruebas con imágenes incluyen IRM con contraste de gadolinio para pacientes con diabetes insípida o en quienes se sospecha compromiso encefálico o vertebral.[74]
      La TC de los pulmones se puede indicar para pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. En las TC de alta resolución tal vez se observen indicios de HCL pulmonar cuando la radiografía del tórax es normal; por lo tanto, se debe contemplar una TC para los lactantes y niños pequeños con radiografías del tórax normales. En los pacientes con HCL pulmonar, a veces se obtienen radiografías del tórax y pruebas de funcionamiento pulmonar normales.[75]
      La HCL causa cambios en los tejidos grasos del hígado o en áreas hipodensas a lo largo del espacio porta, que se puede identificar mediante una TC.[76]
    • TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG): se notificaron anomalías mediante TEP con 18F-FDG en el encéfalo de 7 pacientes con HCL, además de signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa.[73] Hubo una buena correlación con los hallazgos de la IRM en la materia blanca del cerebelo, pero el vínculo con los núcleos caudados y la corteza frontal fue menor. Se indicó que con las TEP se podrían detectar las anomalías de los pacientes en riesgo alto de HCL neurodegenerativa antes que con las IRM.[73] A menudo, en las TEP se observan lesiones que no se descubren con otras modalidades y que disminuyen la actividad tras 6 semanas de tratamiento; de este modo, estas pruebas permiten una evaluación de la respuesta al tratamiento más óptima que las gammagrafías óseas o las radiografías simples.[72]
    • IRM: en pacientes con diabetes insípida, los hallazgos de IRM incluyen el engrosamiento y la nodularidad del tallo hipofisario con una pérdida de la mancha hipofisaria posterior que reflejan la ausencia de la hormona antidiurética. Más tarde durante la evolución, el tallo por lo general se atrofia, pero esto no se debe usar como prueba de respuesta al tratamiento.
      Todos los pacientes con compromiso del cuerpo vertebral necesitan una evaluación cuidadosa del tejido blando relacionado que puede causar una impronta en la médula espinal.
      Los hallazgos de HCL en el SNC mediante IRM incluyen la intensificación en T2 de FLAIR en la protuberancia, los núcleos basales, la materia blanca del cerebelo, y las lesiones expansivas o la intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes,[56] se encontraron lesiones meníngeas en 29 % y compromiso del plexo coroideo en 6 %. Se encontraron lesiones en el seno paranasal o lesiones mastoideas en 55 % de los pacientes versus 20 % en los grupos de control, y espacios acentuados de Virchow-Robin en 70 % de los pacientes versus 27 % en los controles.
  • Biopsia: lesiones óseas líticas, de la piel y los ganglios linfáticos son los sitios más frecuentes que se someten a biopsia para diagnosticar la HCL. Se indica realizar una biopsia del hígado cuando un niño con HCL presenta hipoalbuminemia que obedece a una HCL gastrointestinal u otra enfermedad. Estos pacientes suelen tener concentraciones elevadas de bilirrubina o de enzimas hepáticas. Cuando el lavaje bronco alveolar no es diagnóstico, es posible que sea necesaria una biopsia abierta de pulmón para extraer tejido para el diagnóstico de la HCL pulmonar.
    Siempre es necesario un diagnóstico patológico para hacer un diagnóstico definitivo. No obstante, algunas veces esto es complicado o está contraindicado, como en la enfermedad aislada del tallo hipofisario, en la que el riesgo supera el beneficio de un diagnóstico firme.

Pronóstico

El pronóstico se vincula de forma estrecha con el grado de la enfermedad en el momento de la presentación cuando hay compromiso de órganos en riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. En muchos estudios se confirmó la tasa alta de mortalidad (35 %) de pacientes con riesgo multisistémico que no responden bien al tratamiento en las primeras 6 semanas. Por muchos años, se pensó que los pulmones eran órganos de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) infantil ya no se considera un riesgo significativo de mortalidad.[38] Debido a los avances en el tratamiento, incluso la administración temprana de tratamiento adicional para quienes no responden bien, se ha mejorado el desenlace para los niños con HCL con compromiso de órganos de riesgo alto.[48,49] En los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se observa una supervivencia general (SG) de 84 % en los pacientes tratados durante 12 meses con quimioterapia sistémica.[50]
Los pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por HCL, pero la enfermedad recidivante produce una morbilidad considerable y efectos tardíos importantes.[77] En general, se observa recidiva en 10 % de los pacientes con enfermedad monosistémica, en 25 % de los pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal y en 50 % de los pacientes con HCL multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, que llegan a tener enfermedad inactiva después del tratamiento con quimioterapia. En los datos del HISTSOC-LCH-III, se observa una diferencia significativa de la reactivación en los pacientes con riesgo orgánico bajo que se asignaron al azar para recibir 6 meses de tratamiento (54 %), en comparación con 12 meses de tratamiento (37 %).[50] De igual manera, el grupo de riesgo alto no aleatorizado que recibió tratamiento durante 12 meses tuvo una tasa de reactivación de 30 %, en comparación con más de 50 % en estudios anteriores con 6 meses del mismo tratamiento.[50]
La mayoría de los pacientes de riesgo alto que respondieron bien y sufren una reactivación (30 %), la presentan en órganos de riesgo bajo como el hueso, y luego tienen el mismo riesgo de efectos tardíos que los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo bajo.[50] El mayor reto del tratamiento es reducir entre 20 y 30 % la incidencia de las lesiones recidivantes y la incidencia significativa de las consecuencias permanentes y graves en este grupo de pacientes.
Además del grado de la enfermedad, los factores pronósticos incluyen los que se describen a continuación.
  • Edad en el momento del diagnóstico: aunque antes se pensaba que la edad inferior a 2 años presagiaba un pronóstico precario, los datos del estudio LCH-II indicaron que los pacientes de 2 o menos años de edad sin compromiso de órganos de riesgo alto tuvieron la misma respuesta al tratamiento que los pacientes de más edad.[49] Por el contrario, la SG fue más precaria en los neonatos con compromiso de los órganos en riesgo en comparación con los niños y lactantes con el mismo grado de la enfermedad cuando los pacientes se trataron solo por 6 meses.[49]
  • Respuesta al tratamiento: se ha demostrado que la respuesta al tratamiento entre las 6 y las 12 semanas es un factor pronóstico más importante que la edad.[14] La duración y la intensidad del tratamiento influyen en la respuesta general al tratamiento.[48,49]
  • Sitios de compromiso: el compromiso de los huesos craneofaciales como el orbital, mastoides y los temporales se relaciona con un aumento del riesgo de diabetes insípida y un aumento en la frecuencia de las deficiencias de hormonas de la hipófisis anterior, así como problemas neurológicos; sin embargo, se debate mucho la solidez de esta correlación. (Para obtener más información sobre la diabetes insípida, consultar la subsección Sistema endocrino de la sección Presentación de la enfermedad multisistémica de este sumario). Debido al carácter permanente de la diabetes insípida establecida y el riesgo de progresión a consecuencias graves endocrinas y en el SNC, en los ensayos de la Histiocyte Society se sugiere administrar quimioterapia a los pacientes con enfermedad unifocal con riesgo óseo hasta que sea posible aclarar este problema mediante la realización de un estudio prospectivo de diseño adecuado.
  • Mutación BRAF: en un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAF V600E y 142 pacientes sin la mutación, se reveló que la mutación se presentó en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL monosistémica de riesgo bajo.[78] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la tasa de recaída fueron más altas en los pacientes que tenían la mutación.[78]
    En un estudio inicial de 100 pacientes, no se encontraron estas correlaciones clínicas con la mutación BRAF V600E.[79]

Consideraciones para el seguimiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

Debido al riesgo de reactivación (que oscila entre 10 % para las lesiones óseas unifocales monosistémicas y 50 % para la histiocitosis de células de Langerhans [HCL] multisistémica de riesgo alto) y el riesgo de efectos permanentes a largo plazo, se debe hacer un seguimiento de los pacientes durante muchos años.
Los pacientes con diabetes insípida o lesiones craneales en los huesos orbitarios, mastoideos o temporales parecen tener un riesgo más alto de HCL con compromiso del sistema nervioso central (SNC) y de síndrome de neurodegeneración en el SNC. Se debe someter a estos pacientes a imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar cualquier indicio de enfermedad en el SNC.[57] El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda tratamiento radiológico alguno para la HCL en el SNC de tipo neurodegenerativo si no hay una degeneración clínica relacionada. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos cuidadosos y pruebas de IRM a intervalos regulares. Las respuestas auditivas evocadas del pedúnculo cerebral también se deben hacer a intervalos regulares para definir la aparición clínica de la HCL en el SNC lo antes posible, ya que puede afectar la respuesta al tratamiento.[80] Cuando hay signos clínicos, tal vez se indique una intervención. En los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento de la neurodegeneración del SNC, se indica que los cambios neurodegenerativos se pueden estabilizar o mejorar, pero solo con un tratamiento precoz.[80] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans). Es fundamental el seguimiento cuidadoso de los pacientes en riesgo.
Para los niños con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las tomografías computarizadas del tórax son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[36]
En un estudio de 16 años de pacientes en una institución, se indicó que los niños con HCL presentan un aumento de riesgo de tener HCL con pulmón de fumador en comparación con otros adultos jóvenes que fuman. La educación permanente sobre este riesgo debe formar parte del seguimiento de rutina de los niños con HCL que afecte cualquier sitio.[36]
En resumen, muchos pacientes de enfermedad multisistémica sufrirán secuelas a largo plazo debido a la enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y en el SNC son las más comunes. Estas consecuencias a largo plazo afectan de forma significativa la salud y la calidad de la vida de muchos de estos pacientes.[81][Grado de comprobación: 3iiiC] El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después del tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia, y están disponibles en inglés en su portal de InternetNotificación de salida.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil desde 1975.[82] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Patólogos.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[83] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.


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