Las células tumorales pueden prevenir la propagación del cáncer
(19/01/2012) - E.P.
Los datos obtenidos influirán en los programas clínicos diseñados para atacar la angiogénesis del tumor
Según un estudio reciente, un grupo poco explorado de células del microambiente tumoral podría frenar la progresión del cáncer y la metástasis. Publicados en la revista Cancer Cell, estos hallazgos sugieren que las terapias anti-angiogénicas, que impiden el suministro de sangre a los tumores, pueden estar creando tumores más agresivos y propensos a propagarse.
En esta nueva investigación, el autor principal, el doctor Raghu Kalluri, del Beth Israel Deaconess Medical Center, y profesor de Medicina en la Harvard Medical School, estudiaba si un determinado tipo de célula, los pericitos, una parte importante de la vasculatura del tejido, que cubre los vasos sanguíneos y apoya su crecimiento, podría inhibir el crecimiento tumoral de la misma manera que otros fármacos antiangiogénicos.
Kalluri y sus colaboradores crearon modelos modificados genéticamente para soportar el agotamiento inducido por los fármacos dirigidos a los pericitos de los tumores en crecimiento y, seguidamente, eliminaron los pericitos en tumores implantados de cáncer de mama, disminuyendo el número de pericitos en un 60 por ciento.
En comparación con los sujetos control, se registró un descenso del 30 por ciento en el volumen del tumor a los 25 días. Sin embargo, contrariamente al conocimiento clínico convencional, los investigadores observaron que el número de tumores pulmonares secundarios en el modelo modificado se había triplicado, en comparación con los control, lo que indica que los tumores habían desarrollado metástasis.
Si solo se considera el crecimiento del tumor, los resultados fueron buenos, explica Kalluri, pero mirando el cuadro completo, la inhibición de los vasos del tumor no controló la progresión del cáncer.
Para entender el mecanismo detrás de este aumento de metástasis, Kalluri y su equipo examinaron el microambiente del tumor para averiguar qué cambios se estaban produciendo a nivel molecular. Los investigadores observaron, entonces, un aumento de zonas con hipoxia en los tumores que carecían de pericitos, lo cual sugiere que, sin pericitos de apoyo, los vasos en el interior del tumor se vuelven débiles.
Según Kalluri, las células cancerosas responden a la hipoxia mediante programas genéticos de supervivencia, como la transición epitelio-mesenquimal (EMT), un cambio da mayor movilidad a las células, para que puedan viajar a través de los vasos y a nuevas zonas, y las hace comportarse como células madre, teniendo así mejores condiciones para sobrevivir.
Los experimentos que demostraron el aumento de los marcadores de proteínas de la EMT, mostraron que las células se habían sometido a estos cambios. El equipo también observó un aumento en la activación de Met, una molécula del receptor que promueve la migración celular y el crecimiento.
Es importante destacar que estos cambios moleculares se produjeron dentro de los tumores sin pericitos, más pequeños, que habían aumentado la incidencia de segundos tumores en los pulmones del modelo. Según Kalluri, esto sugiere que los tumores más pequeños pierden más células cancerosas en la sangre y causan más metástasis; un tumor grande, con una cobertura normal de pericitos, tiene menos probabilidades de causar metástasis que los tumores más pequeños del mismo tipo, con una cobertura menor de pericitos.
Ya que las terapias contra el cáncer, disminuyen los pericitos en los tumores, el paso siguiente de los investigadores fue realizar los mismos experimentos en modelos con tumores primarios pero, esta vez, con tratamiento farmacológico, en lugar de los programas genéticos para disminuir el número de pericitos. Como resultado, los fármacos causaron una disminución de pericitos del 70 por ciento, y los resultados finales siguieron siendo los mismos: la metástasis se triplicó. Los investigadores corroboraron estos resultados en múltiples tipos de cáncer mediante la repetición de estos mismos experimentos en carcinomas de células renales implantadas y tumores de melanoma.
Por otro lado, experimentos adicionales mostraron que la combinación de medicamentos que eliminan pericitos con medicamentos para inhibir la Met, ayuda a suprimir la EMT y la metástasis.
Finalmente, los científicos examinaron 130 muestras de tumores de cáncer de mama en etapas diferentes y compararon los niveles de pericitos con el pronóstico, descubriendo entonces que las muestras con bajo número de pericitos en la vasculatura del tumor y altos niveles de expresión de Met se correlacionan con los cánceres más invasivos, metástasis distantes y tasas de supervivencia de 5 a 10 años inferiores al 20 por ciento.
En esta nueva investigación, el autor principal, el doctor Raghu Kalluri, del Beth Israel Deaconess Medical Center, y profesor de Medicina en la Harvard Medical School, estudiaba si un determinado tipo de célula, los pericitos, una parte importante de la vasculatura del tejido, que cubre los vasos sanguíneos y apoya su crecimiento, podría inhibir el crecimiento tumoral de la misma manera que otros fármacos antiangiogénicos.
Kalluri y sus colaboradores crearon modelos modificados genéticamente para soportar el agotamiento inducido por los fármacos dirigidos a los pericitos de los tumores en crecimiento y, seguidamente, eliminaron los pericitos en tumores implantados de cáncer de mama, disminuyendo el número de pericitos en un 60 por ciento.
En comparación con los sujetos control, se registró un descenso del 30 por ciento en el volumen del tumor a los 25 días. Sin embargo, contrariamente al conocimiento clínico convencional, los investigadores observaron que el número de tumores pulmonares secundarios en el modelo modificado se había triplicado, en comparación con los control, lo que indica que los tumores habían desarrollado metástasis.
Si solo se considera el crecimiento del tumor, los resultados fueron buenos, explica Kalluri, pero mirando el cuadro completo, la inhibición de los vasos del tumor no controló la progresión del cáncer.
Para entender el mecanismo detrás de este aumento de metástasis, Kalluri y su equipo examinaron el microambiente del tumor para averiguar qué cambios se estaban produciendo a nivel molecular. Los investigadores observaron, entonces, un aumento de zonas con hipoxia en los tumores que carecían de pericitos, lo cual sugiere que, sin pericitos de apoyo, los vasos en el interior del tumor se vuelven débiles.
Según Kalluri, las células cancerosas responden a la hipoxia mediante programas genéticos de supervivencia, como la transición epitelio-mesenquimal (EMT), un cambio da mayor movilidad a las células, para que puedan viajar a través de los vasos y a nuevas zonas, y las hace comportarse como células madre, teniendo así mejores condiciones para sobrevivir.
Los experimentos que demostraron el aumento de los marcadores de proteínas de la EMT, mostraron que las células se habían sometido a estos cambios. El equipo también observó un aumento en la activación de Met, una molécula del receptor que promueve la migración celular y el crecimiento.
Es importante destacar que estos cambios moleculares se produjeron dentro de los tumores sin pericitos, más pequeños, que habían aumentado la incidencia de segundos tumores en los pulmones del modelo. Según Kalluri, esto sugiere que los tumores más pequeños pierden más células cancerosas en la sangre y causan más metástasis; un tumor grande, con una cobertura normal de pericitos, tiene menos probabilidades de causar metástasis que los tumores más pequeños del mismo tipo, con una cobertura menor de pericitos.
Ya que las terapias contra el cáncer, disminuyen los pericitos en los tumores, el paso siguiente de los investigadores fue realizar los mismos experimentos en modelos con tumores primarios pero, esta vez, con tratamiento farmacológico, en lugar de los programas genéticos para disminuir el número de pericitos. Como resultado, los fármacos causaron una disminución de pericitos del 70 por ciento, y los resultados finales siguieron siendo los mismos: la metástasis se triplicó. Los investigadores corroboraron estos resultados en múltiples tipos de cáncer mediante la repetición de estos mismos experimentos en carcinomas de células renales implantadas y tumores de melanoma.
Por otro lado, experimentos adicionales mostraron que la combinación de medicamentos que eliminan pericitos con medicamentos para inhibir la Met, ayuda a suprimir la EMT y la metástasis.
Finalmente, los científicos examinaron 130 muestras de tumores de cáncer de mama en etapas diferentes y compararon los niveles de pericitos con el pronóstico, descubriendo entonces que las muestras con bajo número de pericitos en la vasculatura del tumor y altos niveles de expresión de Met se correlacionan con los cánceres más invasivos, metástasis distantes y tasas de supervivencia de 5 a 10 años inferiores al 20 por ciento.
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