PUBLICADO EN 'SCIENCE TRASLATIONAL MEDICINE'
Nuevo enfoque para promover la regeneración de los tejidos cardíacos
JANO.es · 19 marzo 2015 00:03
Un estudio con ratones muestra que la pérdida del grupo de microRNA miR302-367 conduce a una disminución de la proliferación celular de los cardiomiocitos durante el desarrollo.
Una investigación de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, ha demostrado que el subconjunto de moléculas de ARN, el microRNA, induce la proliferación de cardiomiocitos en el corazón adulto. Los microARN, que no generan proteínas, reprimen la expresión génica mediante la unión de ARN mensajeros, que sí generan proteínas, y promueven su degradación. Los resultados del trabajo se publican en Science Translational Medicine.
El tejido cardíaco de los mamíferos ve limitada su capacidad de regenerarse después de un infarto, en parte debido a la incapacidad para reactivar células del músculo cardíaco y promover la proliferación. El equipo dirigido por Ed Morrisey, profesor de Medicina y Biología Celular y del Desarrollo y director científico del Instituto de Medicina Regenerativa de la Escuela de Medicina de Perelman en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, encontró que la pérdida del grupo de microRNA miR302-367 en ratones condujo a una disminución de la proliferación celular de los cardiomiocitos durante el desarrollo. Por el contrario, el aumento de expresión de la agrupación microRNA en corazones adultos llevó a una reactivación de la proliferación de los cardiomiocitos adultos.
Esta reactivación se realizó, en parte, mediante la represión de una vía llamada Hippo, que regula la proliferación celular y el tamaño del órgano. "La vía Hippo normalmente reprime la proliferación celular cuando está encendida. El grupo miR302-367 se dirige a tres de los principales componentes de la quinasa en la ruta de Hippo, reduciendo la actividad de la vía, lo que permite a los cardiomiocitos volver a entrar en el ciclo celular y comenzar a hacer crecer de nuevo músculo cardíaco", explica Morrisey. "Se trata de reprimir un represor."
En ratones adultos, la reexpresión de la agrupación de microRNA reactivó el ciclo celular en los cardiomiocitos, promoviendo una menor formación de cicatrices después de la inducción de una lesión de infarto de miocardio experimental. También hubo un aumento en el número de células del músculo cardíaco.
El tejido cardíaco de los mamíferos ve limitada su capacidad de regenerarse después de un infarto, en parte debido a la incapacidad para reactivar células del músculo cardíaco y promover la proliferación. El equipo dirigido por Ed Morrisey, profesor de Medicina y Biología Celular y del Desarrollo y director científico del Instituto de Medicina Regenerativa de la Escuela de Medicina de Perelman en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, encontró que la pérdida del grupo de microRNA miR302-367 en ratones condujo a una disminución de la proliferación celular de los cardiomiocitos durante el desarrollo. Por el contrario, el aumento de expresión de la agrupación microRNA en corazones adultos llevó a una reactivación de la proliferación de los cardiomiocitos adultos.
Esta reactivación se realizó, en parte, mediante la represión de una vía llamada Hippo, que regula la proliferación celular y el tamaño del órgano. "La vía Hippo normalmente reprime la proliferación celular cuando está encendida. El grupo miR302-367 se dirige a tres de los principales componentes de la quinasa en la ruta de Hippo, reduciendo la actividad de la vía, lo que permite a los cardiomiocitos volver a entrar en el ciclo celular y comenzar a hacer crecer de nuevo músculo cardíaco", explica Morrisey. "Se trata de reprimir un represor."
En ratones adultos, la reexpresión de la agrupación de microRNA reactivó el ciclo celular en los cardiomiocitos, promoviendo una menor formación de cicatrices después de la inducción de una lesión de infarto de miocardio experimental. También hubo un aumento en el número de células del músculo cardíaco.
Sin embargo, la expresión a largo plazo (varios meses) del grupo de microARN provocó la desdiferenciación de las células musculares del corazón y que éstas se volvieran menos funcionales. "Esto nos sugiere que la reactivación persistente del ciclo celular en los cardiomiocitos adultos podría ser perjudicial y hacer que el corazón fallara", indica Morrisey. Los investigadores supusieron que es probable que los cardiomiocitos necesiten desdiferenciarse para dividirse, pero que pueden perder su capacidad de contracción con el tiempo.
"Hemos superado esta limitación mediante la inyección de microRNAs sintéticos con una vida media corta llamados imitadores en los ratones", concluye Morrisey. El tratamiento con estos imitadores durante 7 días después de un infarto de miocardio condujo al aumento deseado en la proliferación de los cardiomiocitos y al crecimiento de nuevo músculo cardíaco lo que resultó en una disminución de la fibrosis y la mejora de la función cardíaca tras la lesión.
Es importante destacar que el equipo encontró que el tratamiento transitorio de siete días no condujo a la pérdida progresiva de la función cardiaca como se vio en los modelos genéticos de aumento de la expresión de microARN. En general, estos resultados sugieren que cualquier tratamiento que promueva la proliferación de cardiomiocitos para mejorar la regeneración cardiaca es probable que necesite ser transitorio para evitar los efectos nocivos de mantener un alto nivel de proliferación y desdiferenciación en un tejido que normalmente no prolifera.
"Hemos superado esta limitación mediante la inyección de microRNAs sintéticos con una vida media corta llamados imitadores en los ratones", concluye Morrisey. El tratamiento con estos imitadores durante 7 días después de un infarto de miocardio condujo al aumento deseado en la proliferación de los cardiomiocitos y al crecimiento de nuevo músculo cardíaco lo que resultó en una disminución de la fibrosis y la mejora de la función cardíaca tras la lesión.
Es importante destacar que el equipo encontró que el tratamiento transitorio de siete días no condujo a la pérdida progresiva de la función cardiaca como se vio en los modelos genéticos de aumento de la expresión de microARN. En general, estos resultados sugieren que cualquier tratamiento que promueva la proliferación de cardiomiocitos para mejorar la regeneración cardiaca es probable que necesite ser transitorio para evitar los efectos nocivos de mantener un alto nivel de proliferación y desdiferenciación en un tejido que normalmente no prolifera.
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