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Avances en el tratamiento de las convulsiones asociadas a enfermedades neurológicas
La ineficacia de los fármacos actuales frente a las convulsiones refractarias asociadas a ciertas enfermedades neurológicas está obrando un cambio de paradigma, caracterizado por la búsqueda de nuevos mecanismos de acción.
Aunque en los últimos 25 años han sido introducidos en el mercado unos 20 fármacos anticonvulsivos, la tasa de desarrollo de tratamientos nuevos ha decaído gradualmente y muchos pacientes siguen siendo resistentes a los tradicionales. La ausencia de conocimiento acerca de los mecanismos causantes de la fármaco-resistencia ha motivado que la investigación se centre a ahora en el desarrollo de compuestos con mecanismos de acción diferentes a los de los antiepilépticos tradicionales.
Everolimo
Este inhibidor de mTOR ha obtenido recientemente autorización para su comercialización en Europa bajo el nombre de Votubia, para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial refractarias en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) y en pacientes con CET y astrocitoma subependimal de células gigantes o angiomiolipoma renal. La CET es un desorden genético poco frecuente que afecta a casi 1 millón de personas en todo el mundo, el 85% de las cuales presenta también epilepsia y otros síntomas que varían de un paciente a otro y que hacen que la enfermedad sea compleja. La aprobación ha estado basada en los resultados del estudio pivotal de fase III EXIST-3, que incluyó pacientes con CET y epilepsia refractaria expuestos a dosis bajas o altas de everolimo. Mientras que la tasa de respuesta con placebo apenas superó el 15%, las obtenida con las respectivas dosis del fármaco fueron del 28 y del 40%, lo que indica un reducción significativa en la frecuencia de episodios convulsivos con respecto al estadio inicial. Aunque los efectos adversos serios también fueron más frecuentes con everolimo, el fármaco mostró un perfil favorable.
Fenfluramina
Dosis bajas de este fármaco reducen significativamente la frecuencia de las convulsiones asociadas al síndrome de Dravet, una enfermedad caracterizada por la presencia de epilepsia persistente y refractaria. El efecto de la fenfluramina es duradero, como demuestra un estudio prospectivo en el que la adición del fármaco a la medicación anti-epiléptica habitual redujo la incidencia de la convulsiones durante un periodo de 1.5 años de mediana. La reducción fue observable en todos los pacientes y su grado varió entre el 18 y el 100%. El 78% de los pacientes experimentó una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de los episodios. Los efectos adversos más comunes observados en este estudio fueron la somnolencia y la anorexia, sin evidencia de valvulopatía cardíaca o de hipertensión pulmonar. Los resultados son consistentes con los reportados en un ensayo previo que monitorizó a pacientes con síndrome de Dravet tratados con fenfluramina durante 27 años. La observación de los últimos 5 años reveló que el 30% de los pacientes no experimentó ninguna convulsión durante ese período, mientras que el 40% se mantuvo libre de convulsiones durante periodos de al menos 2 años en el intervalo estudiado. Los datos disponibles de los ensayos de fase III actualmente en marcha demuestran que la fenfluramina reduce en hasta un 72% la mediana de episodios convulsivos por período de 28 días. Dependiendo de la dosis utilizada, entre el 41 y el 70% de los pacientes experimentó una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de las convulsiones. En el 25% la actividad convulsiva se vio reducida a uno o ningún episodio a lo largo del periodo de tratamiento con la dosis mayor. Los efectos adversos más frecuentemente asociados a esta última fueron la letargia y la falta de apetito. Aunque en estudios históricos la combinación de fenfluramina con otro fármaco había mostrado cardiotoxicidad, la monitorización hasta el momento de los pacientes incluidos en los estudios actuales indica que el fármaco carece de impacto en este ámbito.
Cenobamato
Es un potente anti-epiléptico de nueva generación que en ensayos de fase II ha mostrado una eficacia y seguridad superiores a las de los fármacos existentes para esta indicación. Actualmente se encuentra en marcha un estudio global de fase III cuyo objetivo es confirmar su perfil clínico. Tanto los estudios clínicos como los preclínicos indican que el cenobamato posee un amplio margen de seguridad, incluyendo un bajo potencial de prolongación del intervalo QTc, así como una farmacocinética favorable con un régimen de dosificación diario. Su mecanismo de acción lo diferencia de otros fármacos convulsivos y abre la posibilidad de usar el fármaco también en el tratamiento del desorden bipolar, el dolor neuropático y la ansiedad. En humanos, los datos actualmente disponibles indican que posee una baja probabilidad de interacción farmacológica con el valproato, la carbamazepina y los anticonceptivos orales.
Ganaxolona
Es un derivado de la alopregnanolona con aplicación en el tratamiento de las convulsiones neonatales. Al igual que los neuroesteroides endógenos, modula la actividad de las interneuronas GABAérgicas a través del lugar de unión de las benzodiazepinas en este receptor. A diferencia de la alopregnanolona, la ganaxolona no sufre conversión inversa, lo que previene la aparición de efectos adversos y tolerancia, ni se oxida rápidamente, lo que resulta en un metabolismo lento y una mayor biodisponibilidad. Estas cualidades permiten que la administración oral dos o tres veces al día sea suficiente para mantener niveles sanguíneos suficientes en humanos y han hecho que la ganaxolona sea el único neuroesteroide actualmente autorizado para tratar las convulsiones en la epilepsia. Un ensayo clínico en pacientes pediátricos de 6 meses a 7 años de edad ha demostrado una buena tolerabilidad y un buen perfil farmacocinético, con una reducción del 50% en la frecuencia de los espasmos en el 33%. Otro 33% de los participantes experimentó algún tipo de mejora. Estudios adicionales en pacientes pediátricos y adolescentes altamente a refractarios a múltiples tratamientos anticonvulsivos demostraron una reducción sustancial o moderada en la frecuencia de episodios después de 8 semanas de tratamiento. La ganaxolona es también eficaz en el tratamiento de la enfermedad CDKL5, una forma de epilepsia hereditaria poco frecuente, causada por una mutación en e l quinasa del mismo nombre. Un reciente estudio en pacientes con este desorden reportó una reducción mediana del 43% en la frecuencia de episodios convulsivos por periodo de 28 días.
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