Decenas de genes esenciales para la vida asociados a esquizofrenia

Un equipo internacional de investigadores, con participación de la Universidad de Oviedo, ha identificado un amplio abanico de genes implicadas en esquizofrenia; son mutaciones comunes de efecto pequeño que sumadas confieren riesgo poligénico.

Covadonga Díaz. Oviedo | 05/03/2018 12:48

ADN (DM)

Un amplio estudio internacional dirigido por la Universidad de Cardiff, en colaboración con la Universidad de Oviedo, ha permitido identificar 50 nuevas regiones del genoma relacionadas en el desarrollo de la esquizofrenia, con decenas de genes implicados, la mayoría de los cuales son esenciales para el organismo y se expresan en el cerebro.

Las conclusiones de este estudio, para el que se han recopilado datos genéticos de más de 100.000 personas, de las cuales 40.000 estaban diagnosticadas de esquizofrenia, acaban de ser publicadas en la revista Nature Genetics.

Al casi centenar de regiones genómicas cuya vinculación con la esquizofrenia era ya conocida se suman ahora ese medio centenar más, con lo que la cifra final se sitúa en 145 regiones.

"Estas nuevas regiones que nosotros hemos identificado pueden tener un gen implicado, unos pocos, muchos e incluso no tener ninguno y no sabemos por qué en este caso intervienen en el desarrollo de la esquizofrenia", explica Antonio Fernández Pardiñas, investigador del Centro de Genética y Genomica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Cardiff y autor principal del estudio.

Los últimos hallazgos relevantes sobre las bases genéticas de la esquizofrenia habían sido publicados en el año 2014, "cuando se identificó ese primer centenar de regiones implicadas. Sin embargo, no se sabía muy bien qué conexión podían tener entre sí. El papel de algún gen sí parecía bastante definido, como algunos que son dianas de fármacos antipsicóticos, pero sobre la mayoría no se sabía nada", explica Antonio Fernández Pardiñas.

Lo que su grupo de investigación ha conseguido es identificar nuevas regiones y determinar, como conclusión muy relevante, que la mayoría de los genes implicados son esenciales en el funcionamiento del organismo.

"Y nos preguntamos ¿cómo es esto posible? Pues bien, lo que hemos comprobado es queestos genes esenciales para el funcionamiento del organismo condicionan el riesgo de esquizofrenia a través de mutaciones que tienen un efecto pequeño y que apenas influyen en el funcionamiento normal del gen, de modo que no son mutaciones con un efecto grave".

De hecho, han comprobado que se trata de mutaciones muy comunes entre la población general "y la mayoría de nosotros tenemos decenas e incluso cientos de ellas". Lo que sucede es que si bien estas mutaciones individualmente no causan ningún efecto, ni positivo ni negativo, "cuando se produce la suma de miles de ellas en combinación sí aumenta el riesgo de desarrollar esquizofrenia en combinación con factores ambientales".

Así, los investigadores hablan de un riesgo poligénico, en el sentido de que deben presentarse "combinaciones en números grandes para que pueda hablarse de riesgo genético de desarrollar este trastorno".

Otro hallazgo fruto de esta investigación no por esperado es menos significativo. "La mayoría de estos genes implicados en la esquizofrenia son genes que se expresan en el cerebro".

Algunos de los genes identificados están implicados en la formación de canales del calcio, como CACNA1C y CACNA1D y otros son receptores de neurotransmisores, como DRD2 (dopamina) o GABBR2 (ácido γ-aminobutírico)."También hemos visto que buena parte de estos genes están implicados en otro tipo de desórdenes mentales como discapacidad intelectual o trastornos del espectro autista, como es el caso de NRXN1 o RBFOX1".

El Centro de Genética y Genómica de la Universidad de Cardiff quiere continuar en el desarrollo de esta investigación, con estudios funcionales, por un lado, y con la síntesis de nuevos fármacos o el ensayo de moléculas ya existentes con otras indicaciones que pueden ser de utilidad en esquizofrenia. "Analizaremos qué genes de los que ahora conocemos pueden ser diana de nuevos fármacos".

Las regiones analizadas y vinculadas con esquizofrenia representan el 15 por ciento del total del genoma, "con lo que hemos podido acotar el campo de interés"

Antonio Fernández destaca también que cuando se empezó a estudiar la genética de la esquizofrenia se esperaban encontrar mutaciones raras y de gran efecto "y, en cambio, con lo que nos hemos encontrado es con muchas mutaciones muy comunes y de efecto pequeño".

Ello explica también el fracaso de la selección natural en la eliminación de las mutaciones causantes de la esquizofrenia. "Dado que es un trastorno que quienes presentan tienen un número de hijos menor que la población general se pensaba que las mutaciones irían volviéndose raras y acabarían desapareciendo, pero la realidad es que esas mutaciones, individualmente, tienen un efecto tan pequeño que no sufren selección natural y además están localizadas en regiones del genoma en las que la selección natural no es muy efectiva".