La pérdida del gen 'PAX5' origina la LLA de células B

La pérdida del gen PAX5 genera el cambio metabólico que conduce a la génesis de la leucemia linfocítica aguda (LLA) precursora de células B, la más común en niños y adolescentes, publica un estudio en Cancer Research.

Redacción. Madrid | 05/03/2018 12:56

El equipo de Isidro Sánchez García, segundo por la izquierda, con su equipo de Salamanca. (DM)

La leucemia linfocítica aguda (LLA), también denominada leucemia linfoblástica aguda, es un cáncer que se inicia en las células precursoras de la diferenciación hematopoyética. La LLA precursora de células B es un tipo de leucemia linfocítica aguda que, aunque tiene poca incidencia, es la que más afecta a niños y adolescentes y es de muy mal pronóstico. Aún no se conocen las causas que originan la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B y, por tanto, no se puede prevenir.

Para comprender por qué una célula que contiene el gen BCR-ABL se transforma, se deben describir los mecanismos moleculares implicados. En este sentido se sabe que el gen PAX5 tiene la función de codificar la proteína activadora específica del linaje de células B y se expresa en las etapas tempranas de la diferenciación de células B. Además, el estudio del gen BCR-ABL es fundamental en la comprensión de la biología de la leucemia, ya que se sabe que un porcentaje significativo de niños sanos son portadores de células portadoras del gen BCR-ABL.

Comprender la leucemogénesis

Centrados en la leucemogénesis, el grupo de investigación dirigido por Isidro Sánchez García, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), en Salamanca, ha identificado uno de los desencadenantes de la LLA precursora de células B. En concreto, mediante este trabajo han demostrado que la pérdida del gen PAX5 genera el cambio metabólico clave en la génesis de la LLA precursora de células B, como resultado de la susceptibilidad conferida por el gen BCR-ABL, según publican en Cancer Research.

el gen PAX5 tiene la función de codificar la proteína activadora específica del linaje de células B

En esta investigación se evidencia que la aparición del gen BCR-ABL crea un clon preleucémico que permanece clínicamente silente hasta que los eventos secundarios que generan mutaciones dan lugar a la LLA precursora de células B. Estas mutaciones dan como resultado una actividad transcripcional de PAX5 reducida, alterando la expresión del gen diana, lo que pone de relieve el hecho de que las deleciones de PAX5podrían contribuir a la leucemogénesis.

El grupo dirigido por Sánchez García ha diseñado un modelo de ratón en un estado preleucémico que se asemeja a la enfermedad en humanos. Dentro de esta línea de investigación se han identificado clones preleucémicos que se encuentran en la sangre del cordón umbilical y que ya portan lesiones oncogénicas en BCR-ABL, aunque esta presencia de lesiones no determina el desarrollo de la enfermedad.

Combinación perfecta

Mediante este modelo de ratón, que tiene limitada la expresión del gen BCR-ABL, el trabajo sugiere que el inicio de la LLA precursora de células B implica que la funcionalidad del gen PAX5 está reducida, lo que implica que células pro-B experimentan un cambio metabólico energético y demandan más glucosa. Se ha evidenciado, por tanto, que la pérdida de la función de PAX5 puede conducir la reprogramación metabólica, durante la progresión de la enfermedad, a través de la regulación transcripcional de estos genes metabólicos. El trabajo muestra por primera vez in vivo que la combinación entre el gen BCR-ABL (en célula madre hematopoyética) y la reprogramación metabólica impuesta por la expresión reducida del gen PAX5 es suficiente para el desarrollo de LLA precursora de células B. Estos resultados son especialmente significativos porque muestran similitudes entre el modelo de ratón empleado y las muestras humanas de LLA precursora de células B.

En este trabajo también han participado los laboratorios dirigidos por los profesores Arndt Borkhardt, de la Universidad de Düsseldorf, Alemania, y Marcus Muschen de Beckman Research Institute of City of Hope, de Estados Unidos.