Nuevo mecanismo del proceso inflamatorio en el tejido adiposo de personas obesas

Investigadores españoles han demostrado el papel del metabolito succinato como clave en los procesos inflamatorios relacionados con la obesidad y la diabetes. El hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas extensibles a enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario.

SINC | | 09 abril 2019 11:25

De izquierda a derecha: Noelia Keiran, Sonia Fernández-Veledo, Joan Vendrell y Victoria Ceperuelo-Mallafré. / IISPV-CIBERDEM

Identificar los procesos de la regulación de la inflamación en el tejido adiposo es clave para avanzar en la investigación de las enfermedades metabólicas. En esta línea, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y del Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) han identificado un nuevo mecanismo por el cual un metabolito que participa en la regulación de la energía en las células, también es capaz de regular la inflamación del tejido adiposo que tiene lugar en la obesidad y la diabetes.

Publicado en la revista Nature Immunology, el trabajo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo –científicos del IISPV, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira y Vigili y el CIBERDEM– analiza el papel del succinato, un metabolito conocido por sus funciones energéticas en la mitocondria, y que a su vez es capaz de actuar fuera de la célula como si fuese una hormona (a través de un receptor), modificando el metabolismo energético.

La mayoría de estudios atribuyen al succinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de la activación del sistema inmune. En otros estudios ya se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los cuales existe una inflación crónica de bajo grado, presentan niveles en sangre de succinato elevados.

Los pacientes obesos tienen niveles en sangre más elevados de succinato. Pueden presentar una resistencia al mismo, como ocurre con la hormona insulina

Según explica Fernández-Veledo, “hemos estudiado la función del succinato y su receptor SUCNR1 en los macrófagos, un tipo celular especifico fundamental en la aparición de las alteraciones que se ven en el tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes”, incidiendo en que las células del sistema inmune, “pueden actuar de forma dual, o bien favoreciendo los procesos inflamatorios –macrófagos de tipo M1– o bien facilitando un ambiente antiinflamatorio y reparador, encargados de desactivar los procesos inflamatorios mediante un proceso conocido como resolución de la inflamación, que son los de tipo M2”.

Un modelo murino sin receptor de succinato

Los investigadores han generado un ratón cuyos macrófagos no presentan el receptor de succinato SUCNR1. Contrariamente a lo que se esperaba, la falta de este receptor, específicamente en los macrófagos, provoca un mayor grado de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina, condiciones esenciales para el desarrollo de diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles de desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasa.

En ese estudio, se ha demostrado que el succinato tiene un efecto dual interviniendo en la resolución del proceso inflamatorio. Este proceso representa un nuevo mecanismo de control de la inflamación en el que el este metabolito actuaría a la vez como señal de alarma en respuesta a daño/estrés celular (moléculas conocidas como “alarminas”) y molécula “apaciguadora” de la inflamación (“resolvina”).

Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones halladas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos a succinato, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, hecho que no tiene lugar cuando se estudian pacientes obesos, lo cual nos indica que en la obesidad hay un déficit de respuesta por este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.

“Curiosamente, los pacientes obesos tienen niveles en sangre más elevados de succinato, lo cual nos lleva a pensar que presentan una resistencia al mismo, como ocurre con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo, se vuelve insensible a los efectos de este metabolito, aunque se halle a niveles elevados” apuntan los responsables del estudio.

Recuperar la función fisiológica de SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas, principalmente la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II.

“Nuestros resultados representan un cambio de paradigma ya que identificamos al succinato como un metabolito clave en la resolución de la inflamación. La repercusión de este hallazgo no es exclusiva de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, y podría ser extensible a otras enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario. Nuestro grupo seguirá trabajando para estudiar la fisiología del eje succinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas”, afirma Fernández-Veledo.

El balance entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmunitario

El balance de los macrófagos

El balance entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmunitario ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando persiste es perjudicial.

En el tejido adiposo de los pacientes obesos existe un predominio del proceso inflamatorio (asociado a un aumento de los macrófagos tipo M1) que se perpetua en el tiempo, produciéndose lo que se conoce como inflamación crónica de bajo grado, la cual está detrás de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad, como la mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

Existen artículos que sugieren que una de las principales causas de esta inflamación en los individuos obesos es la incapacidad que presentan de frenar y resolver esta inflamación.

En este trabajo, explica la investigadora del CIBERDEM, “se identifica por primera vez al succinato (y su receptor SUCNR1) como actores fundamentales en la resolución de la inflamación. Mediante la combinación de estudios básicos en modelos animales transgénicos y estudios en pacientes, hemos constatado la importancia de este nuevo mecanismo en el proceso inflamatorio del tejido adiposo en la obesidad”.

Este estudio ha contado también con la colaboración de la Universidad Rey Juan Carlos, el Instituto de Investigaciones Biomedicas Alberto Sols y del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB).

Referencia bibliográfica:

Noelia Keiran, Victoria Ceperuelo-Mallafré, Enrique Calvo, Maria Isabel Hernández-Alvarez, Miriam Ejarque, Catalina Núñez-Roa, Daniel Horrillo, Elsa Maymó-Masip, M. Mar Rodríguez, Rosa Fradera, Juan Vladimir de la Rosa, Rosa Jorba, Ana Megia, Antonio Zorzano, Gema Medina-Gómez, Carolina Serena, Antonio Castrillo, Joan Vendrell, Sonia Fernández-Veledo. SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate metabolic response to obesity. Nature Immunology DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7.