Los avances de la medicina en el campo de la genética, por ende de la herencia, están modificando el paisaje del conocimiento médico de las enfermedades. Este BLOG intenta informar acerca de los avances proveyendo orientación al enfermo y su familia así como información científica al profesional del equipo de salud de habla hispana.
miércoles, 1 de mayo de 2019
Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 9/9 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute
Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.
El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos de MDM2 y MDM4.[1,2] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca de 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.
En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año plantea la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que es más probable que los niños mayores con un tumor unilateral presenten la forma no hereditaria de la enfermedad.[3]
El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta por las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[4,5] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que puede ser difícil de detectar con los métodos convencionales.[6] Otros cambios genómicos recurrentes que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[4-6] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (casi 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. En alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) se exhibió amplificación de MYCN.[5] Se infiere que el estado funcional de la proteína del retinoblastoma (pRb) es inactivo en el retinoblastoma con amplificación de MYCN. Esto indica que la inactivación de RB1 por mutación o la proteína pRb inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[7]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).
Bibliografía
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McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
Ewens KG, Bhatti TR, Moran KA, et al.: Phosphorylation of pRb: mechanism for RB pathway inactivation in MYCN-amplified retinoblastoma. Cancer Med 6 (3): 619-630, 2017. [PUBMED Abstract]
Tumores renales
Tumor de Wilms
Los tumores de Wilms, de manera similar a otras neoplasias embrionarias infantiles, se suelen presentar después de un número pequeño de anomalías genéticas. En un estudio, se observó lo siguiente:[1]
Los tumores de Wilms se suelen presentar como consecuencia de más de un episodio genético.
Los tumores de Wilms exhiben diferencias en los patrones de expresión génica y de metilación con anomalías genéticas diferentes.
Los tumores de Wilms tienen un gran número de genes oncoiniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación de la transcripción y miARN).
Cerca de un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[2,3] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miARN (GP de miARN), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[4-7] Otros genes fundamentales para el desarrollo renal temprano que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son: SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano),[4,5] EP300, CREBBP y MYCN.[1] Al parecer, entre 30 y 50 % de las mutaciones en los tumores de Wilms se encuentran en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal e incluyen los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[1] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.
Se observan tasas altas de tumor de Wilms en una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[8] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[9,10]
A continuación, se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.
Gen WT1
El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[11] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[2,11,12]
El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:
Signos frecuentes de activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[12-14]
Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (PDH) en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[12,15]
Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[16] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[17,18]
Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[19,20]
En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1y la pérdida de heterocigosis de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[21] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.
Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:
Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [22] o síndrome de Frasier.[23]
Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
Tumor de Wilms bilateral.
Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.
Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [22] y el síndrome de Frasier.[23]
Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo elevado (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[24] El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos; incluso los genes WT1 y PAX6.
Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento de riesgo de tumor de Wilms. La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que generalmente se presenta durante muchas generaciones, y sin anomalías renales, tienen un gen WT1normal y no tienen un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[25,26]
El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral y restos nefrógenos intralobulares relacionados con tumores de características histológicas favorables (HF) de tipo celular mixto, y se diagnostica a una edad temprana.[27] El retraso mental en el síndrome WAGR puede ser secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[28]
Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[29,30]
Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %). El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.
En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión del ADN del WT1.[22] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ellas afectan otro empalme, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que usualmente es más abundante.[31]
En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es el más alto por mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y más bajo por mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es el más bajo por las mutaciones del sitio de empalme en KTS (1 de 27 casos, 4 %).[29,30] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[29,30] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.
Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:
Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de padecer de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[32]
Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[33]
Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de padecer de insuficiencia renal son las siguientes:[32]
Características histológicas de predominio estromal.
CTNNB1 es el gen mutado con más frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con este tumor.[1,3,12,14,34] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[35] Las mutaciones en CTNNB1por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[12,14,34] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[3,36] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[17]
Gen WTX en el cromosoma X
El gen WTX, que también se llama AMER1, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[2,3,12,37,38] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373Notificación de salida).[39] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[39] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[36,40] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[2,12,37] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[12]
Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[2]
Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann
Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[28]
Casi 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[41] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[28,42]
Hay varios genes propuestos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[42] La pérdida de heterocigosis, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[28,41,42]
Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[43] El riesgo general de tumores en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann se calculó entre 5 y 10 %; el riesgo oscila entre 1 % (pérdida de impronta en ICR2) y 30 % (ganancia de metilación en ICR1 e isodisomía paterna en 11p15). Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo de presentar un tumor de Wilms es de 4,1 %. Se notificó la formación de tumor de Wilms en pacientes que solo tenían ganancia de metilación en ICR1, mientras que se notificaron otros tumores como el neuroblastoma o el hepatoblastoma en pacientes con isodisomía 11p15 paterna.[44-46] Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de presentar un hepatoblastoma es 2280 veces más alto que para la población general.[47]
La pérdida de impronta o metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[48] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[49]
Casi un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[25,47,50] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de cerca de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[47,51]
Otras alteraciones génicas o cromosómicas
Otras alteraciones génicas y cromosómicas incluidas en la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:
1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. En presencia de una ganancia de 1q, ni las pérdidas de 1p y 16q son significativas.[52,53] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en cerca de 30 % de los tumores.
En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[52]
La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p pueden residir más genes oncoinhibidores o facilitadores de la progresión tumoral, como lo muestra la pérdida de heterocigosis de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[54]
En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con pérdida de heterocigosis de 16q.[55]
En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[56]
Estos resultados contradictorios parecen surgir de la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita anteriormente. La importancia como marcadores independientes de pronóstico de la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p conserva su repercusión como factores de pronóstico adverso.[52] La pérdida de heterocigosis de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una pérdida de heterocigosis o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[57]
GP de miARN. Se observaron mutaciones de determinados GP de miARN en cerca de 20 % de los casos de tumor de Wilms y, según parece, perpetúan el estado del progenitor.[1,4-7] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miARN desde los transcritos iniciales hasta el miARN funcional citoplasmático (consultar la Figura 11).[58] El GP de miARN que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros GP de miARN que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miARN oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[4,5]
Se observan mutaciones de la línea germinal de los GP de miARN en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.
Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miARN derivados de los brazos 5p de los pre-miARN.[59] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[59] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[60] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[61] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[5,6]
SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción sumamente homólogos que cumplen una función fundamental en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[4,5] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los GP de miARN. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los GP de miARN tienden a presentarse juntas.
MLLT1. Cerca de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS en MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la ARN polimerasa II durante el desarrollo temprano.[18] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
TP53 (gen oncoinhibidor). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen oncoinhibidor TP53.[65-67] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[65,66]
En un estudio de 118 pacientes identificados en forma prospectiva con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias en TP53 sin mutación y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV con wtTP53 tuvieron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). No hubo un efecto del estado de TP53 en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II. En un análisis minucioso de un subconjunto de 39 pacientes de tumor de Wilms anaplásico difuso, se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban wtTP53. En estos tumores se demostraron pruebas de expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva patológica de wtTP53 se observó ausencia de anaplasia o volumen bajo de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función fundamental de la pérdida de TP53 en la presentación de anaplasia en el tumor de Wilms, así como su influencia clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[68]
FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[69]
Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[70,71] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[70] Se informó sobre cinco pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[71-73]
MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en cerca de 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[74] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms.[74] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones de la línea germinal en MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[75]
CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[10,76] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene funciones múltiples en la regulación de la ARN polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[9] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al ADN; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos tenían padres que también la presentaban.[9] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con cerca de 2 % de estos tumores.
En la Figura 12 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[18] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo seis conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó cuatro tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los GP de miARN estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.
Los carcinomas de riñón con translocaciones se reconocen como una forma distintiva de carcinoma de células renales (CCR) y son la forma más común de CCR en los niños, representan 40 a 50 % de los CCR infantiles.[77] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) con 120 pacientes de CCR, niños y adolescentes, casi la mitad de los pacientes presentaban translocaciones.[78] Estos carcinomas se caracterizan por translocaciones que comprometen el gen del factor de transcripción E3 (TFE3) ubicado en el Xp11.2. El gen TFE3 se fusiona con uno de los genes siguientes:
ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
NONO en inv(X;p11.2;q12).
Gen de la cadena pesada de clatrina (CLTC) en t(X;17)(p11;q23).
Otro subtipo de translocación menos común, la t(6;11)(p21;q12), que compromete el gen de fusión alfa-factor de transcripción EB (TFEB), induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que comprometen TFE3 y TFEB inducen la sobrexpresión de estas proteínas, que se pueden identificar mediante inmunohistoquímica.[79]
La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la formación de la translocación Xp11 en los CCR. En un estudio, el intervalo posquimioterapia osciló entre 4 a 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la topoisomerasa ll del ADN o un alquilante.[80,81]
Resulta polémica la conducta biológica de la translocación en CCR en niños y adultos jóvenes. Mientras en algunas series se indicó un buen pronóstico cuando el CCR se trata con cirugía sola pese a presentarse en un estadio más avanzado (III/IV) que el CRR-TFE, en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más deficientes.[82-84] Los desenlaces de estos pacientes están en análisis en un estudio en curso del COG, AREN03B2 (NCT00898365), sobre características biológicas y clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) parece que son activos en el CCR metastásico con translocación en Xp11.[85] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial de un CCR relacionado con translocaciones.[86]
El diagnóstico del CCR con translocación Xp11 exige la confirmación con un método genético-molecular en lugar del empleo de la inmunohistoquímica de TFE3 sola, debido a los casos notificados sin esta translocación. Hay un subconjunto de casos de CCR muy poco común que tiene un resultado positivo para el TFE3, pero que no tiene la translocación de TFE3 sino una translocación de ALK. Este subconjunto de casos representa un subgrupo de CCR recién descubierto, que se calcula que explica 15 a 20 % de los casos de CCR infantil sin clasificar. En 8 informes de casos de niños de 6 a 16 años se observó lo siguiente:[87-90]
El gen ALK se fusionó con el gen VCL (gen de la vinculina) en la translocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos de translocación del gen VCL se presentaron en niños con rasgo drepanocítico, pero ninguno de los casos de translocación del gen TMP3 lo hizo.
El gen ALK se fusionó con el gen TPM3 (gen de la tropomiosina 3) (n = 3).
El gen ALK se fusionó con el gen HOOK-1 en 1p32 (n = 1).
Se presentó la translocación t(1;2) que fusionó los genes ALK y TMP3 (n = 1).
Los tumores rabdoides en todas las localizaciones anatómicas tienen una anomalía genética común: pérdida de la función del gen SMARCB1/INI1/SNF5/BAF47 ubicado en el cromosoma 22q11.2. El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de restructuración de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que cumple una función importante en el control de la transcripción génica.[91,92] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por mutaciones que son, por lo común, mutaciones del marco de lectura o interruptoras que conducen a cercenar de modo prematuro la proteína SMARCB1.[92,93] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides obedecen a alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa en el complejo SWI/SNF.[94,95] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumor rabdoide, se identificó una tasa de mutación muy baja, sin genes que tuvieran mutaciones recurrentes diferentes a las mutaciones en el gen SMARCB1 que parecieran contribuir a la carcinogénesis.[96]
Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que concuerda con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[97,98] Aproximadamente, un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones de la línea germinal en SMARCB1.[92,99] En la mayoría de los casos, las mutaciones son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides con mutación o deleción de la línea germinal es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[100] Se señaló que puede haber mosaicismo de la línea germinal en varias familias con múltiples hermanos afectados. Parece que los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen el peor pronóstico.[101,102] También se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCA4 en pacientes con tumores rabdoides.[94,103]
El sarcoma de células claras de riñón es un tumor renal muy poco frecuente que comprende cerca de 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de riñón en niños y se presenta con mayor frecuencia antes de los 3 años. Se sabe muy poco acerca del origen molecular de los sarcomas de células claras de riñón ya que son muy infrecuentes y no existen modelos experimentales.
Se han descrito múltiples características biológicas del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:
Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 en el gen BCOR(correpresor de BCL6) en 100 % (20 de 20) de los casos de sarcoma de células claras de riñón, pero en ninguno de los otros tumores renales infantiles evaluados.[104] En otros informes se corroboró el hallazgo de duplicaciones internas en tándem en BCOR en casos de sarcoma de células claras de riñón.[105-108] Por consiguiente, parece que las duplicaciones internas en tándem en BCOR desempeñan una función clave en la carcinogénesis del sarcoma de células claras de riñón y su identificación serviría para el diagnóstico diferencial de los tumores renales.[104]
Se informó que 12 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón tienen la fusión YWHAE-NUTM2 (que afecta NUTM2B o NUTM2E) que se deriva de la t(10;17).[109] Parece que la presencia de la fusión YWHAE-NUTM2 es mutuamente excluyente de la presencia de duplicaciones internas en tándem en BCOR; esta observación se fundamentó en un estudio de 22 casos de sarcoma de células claras de riñón en el que se encontraron 2 casos con fusión YWHAE-NUTM2 y 20 casos con duplicaciones internas en tándem en BCOR.[105] El perfil de expresión génica de los casos que tenían la fusión YWHAE-NUTM2se diferenció del perfil de quienes tenían duplicaciones internas en tándem en BCOR.
En 13 sarcomas de células claras de riñón se evaluaron los cambios en el número de copias de cromosomas, las mutaciones y los reordenamientos. En dicha evaluación se encontró 1 caso con fusión YWHAE-NUTM2 y 12 casos con duplicaciones internas en tándem en BCOR.[107,110] No se identificaron otros cambios segmentarios recurrentes en el número de copias cromosómicas o variaciones somáticas (de un solo nucleótido o inserciones o deleciones pequeñas), lo que corrobora la función de las duplicaciones internas en tándem en BCOR como la principal mutación oncoiniciadora del sarcoma de células claras de riñón.[110]
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Melanoma
Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población infantil se clasifican en los siguientes tres grupos generales:[1]
Nevo melanocítico congénito gigante.
Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
Melanoma que surge en adolescentes mayores y comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).
Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 5.
El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en los adultos con melanoma.[1] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una cantidad alta de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones en el promotor de TERT (12 de 13) y mutaciones activadoras tipo BRAF V600 (13 de 15), así como una variedad de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta. Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1Rrelacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma.
El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[2-4] Se notificaron estos genes de fusión en alrededor de 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[1,3] Las mutaciones en el promotor de TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los cuatro casos con mutaciones en el promotor de TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron por su enfermedad. Este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones en el promotor de TERTpronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides; sin embargo, se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor de TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.
Se informó que el nevo melanocítico congénito gigante tienen mutaciones activadoras tipo NRAS Q61 sin otras mutaciones recurrentes notorias.[5] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones tipo NRAS Q61 en pacientes con nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[6]
Cuadro 5. Características de las lesiones melanocíticas
Tumor
Genes afectados
Melanoma
BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma spitzoide
Fusiones de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, NTRK1); pérdida de BAP1 acompañada de mutación en BRAF
Nevo de Spitz
HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes); fusiones de cinasas (ROS, ALK, NTRK1, BRAF, RET)
Lu C, Zhang J, Nagahawatte P, et al.: The genomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J Invest Dermatol 135 (3): 816-23, 2015. [PUBMED Abstract]
Wiesner T, He J, Yelensky R, et al.: Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 5: 3116, 2014. [PUBMED Abstract]
Lee S, Barnhill RL, Dummer R, et al.: TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 5: 11200, 2015. [PUBMED Abstract]
Yeh I, Botton T, Talevich E, et al.: Activating MET kinase rearrangements in melanoma and Spitz tumours. Nat Commun 6: 7174, 2015. [PUBMED Abstract]
Charbel C, Fontaine RH, Malouf GG, et al.: NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 134 (4): 1067-74, 2014. [PUBMED Abstract]
Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al.: Multiple congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanosis are caused by postzygotic mutations in codon 61 of NRAS. J Invest Dermatol 133 (9): 2229-36, 2013. [PUBMED Abstract]
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) (síndrome de Werner): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las paratiroides, los islotes de Langerhans y la hipófisis anterior. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando están presentes dos tumores endocrinos del Cuadro 6.
En un estudio se documentaron las manifestaciones iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[2] Cabe señalar, que se hizo el seguimiento de la mayoría de los pacientes que tenían síndrome NEM1 familiar con un protocolo de exámenes de detección internacional.
Hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo primario, la manifestación más común, se encontró en 75 % de los pacientes, por lo general, solo en aquellos con alteraciones biológicas. El hiperparatiroidismo primario diagnosticado fuera del programa de exámenes de detección es extremadamente infrecuente, la mayoría de las veces se presenta con nefrolitiasis y debe orientar al médico a sospechar el síndrome de NEM1.[2,3]
Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en 34 % de los pacientes, estos se presentaron sobre todo en niñas mayores de 10 años, y con frecuencia, fueron sintomáticas.[2]
Tumores neuroendocrinos del páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos del páncreas en 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumores pancreáticos que no son secretores y el síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se manifestó antes de los 5 años.[2]
Tumores malignos. Cuatro pacientes presentaron tumores malignos (dos carcinomas suprarrenales, un gastrinoma y un carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una progresión tumoral rápida.
Se encuentran mutaciones de la línea germinal en el gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en 70 a 90 % de los pacientes; sin embargo, también se observó que, con frecuencia, este gen está inactivado en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutación se combinan con los exámenes de detección para los pacientes y sus familiares con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[5]
Se recomienda que los exámenes de detección de pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y continúen de por vida. El número de pruebas o la detección bioquímica son específicos para la edad e incluyen exámenes séricos anuales de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina y FCI-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[6]
Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (NEM2A) y neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (NEM2B):
Una mutación activadora de la línea germinal en el oncogén RET (una receptor tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación descontrolada de las células en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[7-9] En el Cuadro 7 se describen las características clínicas de los síndromes de NEM2A y NEM2B.
NEM2A: el NEM2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 6) en una persona o en parientes cercanos.[10] Las mutaciones en RET en estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
NEM2B: el NEM2B se relaciona con el carcinoma de tiroides medular, las hiperplasias paratiroideas, los adenomas, los feocromocitomas, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[10-12] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son extremadamente malignos. Más de 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[13] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielínicas en la córnea, caras características con labios sobresalientes y una constitución física marfanoide asténica.
Para detectar la presencia de un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina, aunque el manejo de los pacientes se conduce principalmente por los resultados del análisis genético de mutaciones en RET.[13,14]
Se publicaron directrices para realizar pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome NEM2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[14,15]
Carcinoma de tiroides medular familiar: el carcinoma de tiroides medular familiar se diagnostica en familias con este carcinoma en ausencia de feocromocitoma, o adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones en RET en los exones 10, 11, 13 y 14 representan la mayoría de los casos.
En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separada de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplan con los criterios originales de enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias de por lo menos dos generaciones con un mínimo de 2 y menos de 10 pacientes con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[14,16]
Cuadro 7. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2
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Modificaciones a este sumario (03/28/2019)
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Características genómicas de los cánceres infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/genomica-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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