miércoles, 1 de mayo de 2019

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 5/9 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud




Tumores del sistema nervioso central






Los tumores del sistema nervioso central (SNC) incluyen los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas del tronco encefálico, los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los ependimomas.
A continuación, se usa la terminología de 2016 de la World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System. En la clasificación de los tumores del SNC publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se incorporan las características genómicas además de las histológicas, al igual que muchos cambios a la clasificación de la OMS anterior de 2007.[1] De importancia particular para los cánceres encefálicos infantiles es la entidad nueva llamada glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) con mutación H3 K27M y otros gliomas de la línea media de grado alto con mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma con fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.


Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.
La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante la fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero es menos común en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12] Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que pueden activar la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RASy mutaciones puntuales BRAF V600E).[3,5,6,13]
La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en un informe en el que se describieron niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[11] Sin embargo, otros factores, como la deleción de CDKN2A, la ganancia de cromosoma 7 completo y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación en BRAF sobre el desenlace.[14]; [15][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Es infrecuente que un glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 evolucione hasta convertirse en un glioma de grado alto.[16]
La activación de BRAF por medio de la fusión BRAF-KIAA1549 también se describió en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11]
En ocasiones, se observan mutaciones puntuales BRAF V600E en los astrocitomas pilocíticos; las mutaciones también se observan en los gliomas de grado bajo infantiles que no son pilocíticos, como el ganglioglioma, el ganglioglioma desmoplásico infantil y en aproximadamente dos tercios de los xantoastrocitomas pleomórficos.[17-19] En los estudios se observó lo siguiente:
  • En una serie retrospectiva con más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores albergaban una mutación BRAF V600E. La SSP a 10 años fue de 27 % para los casos con mutación BRAF V600E en comparación con 60 % de los casos que no albergaban esa mutación. Los factores adicionales que se relacionaron con este pronóstico precario fueron la resección subtotal y la deleción CDKN2A.[20] Incluso en los pacientes sometidos a resección macroscópica total, se informó recidiva en un tercio de estos casos; esto indica que los tumores con BRAF V600E tienen un fenotipo más invasor que las otras variantes de glioma de grado bajo.
  • En un análisis similar, la SSP a 5 años de los niños con astrocitomas diencefálicos de grado bajo con la mutación BRAF V600E fue de 22 %, en comparación con la de los niños con BRAF natural que fue de 52 %.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • La frecuencia de la mutación BRAF V600E fue mucho más alta en los gliomas infantiles de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) que la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[16]
Se ha observado que gran parte de los gliomas angiocéntricos albergan fusiones MYB-QKI, una presunta mutación oncoiniciadora para esta clase de gliomas relativamente infrecuentes.[22]
Al igual que el defecto de la activación de la vía ERK/MAPK de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), las alteraciones genómicas que producen activación de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con la NF1.[9]
En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1, PTPN11 y en genes de fusión de NTRK2.[23] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones notificadas con más frecuencia (hasta en 53 % de los tumores) fueron los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]
La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tiene una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce una activación del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños corren el riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. En vista de que la oncoiniciación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes se produce por activación del mTOR, los inhibidores del mTOR son fármacos activos capaces de inducir la regresión tumoral en los niños con estos tumores.[26]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Tumores astrocíticos difusos

Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M [grado IV]).

Astrocitomas difusos

Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1(principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina cinasa),[25,27] las alteraciones de BRAF, las mutaciones en NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones en IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitomas difusos, pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos; cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,28]

Astrocitomas anaplásicos y glioblastomas

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en particular el glioblastoma multiforme, son diferentes de los que se presentan en adultos.[28-31]
A partir de patrones epigenéticos (metilación del ADN), los gliomas infantiles de grado bajo se pueden separar en subgrupos distintivos; estos subgrupos exhiben ganancias o pérdidas peculiares del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas.[32-34] Los subtipos más distintivos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en genes de histonas; en conjunto, representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto. Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se identificaron según los patrones de metilación de su ADN y exhiben características moleculares y clínicas distintivas:[34]
  1. Mutación K27: H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, con poca frecuencia, HIST1H3C).Los casos de mutación en la Histona K27 predominan durante la mitad de la niñez (mediana de edad, alrededor de 10 años), están casi de forma exclusiva en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tienen un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos cánceres se agrupan en una sola entidad —glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M— aunque hay distinciones clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones H3.3 y H3.1, como se describe más abajo.[1] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas para identificar la presencia de K27M.
    • Los casos con H3.3K27M se presentan por toda la línea media y la protuberancia, y representan cerca de 60 % de los casos en estos sitios; por lo común, se presentan entre los 5 y 10 años de edad.[34] El pronóstico de los pacientes con H3.3K27M es particularmente precario, con una mediana de supervivencia de menos de 1 año; la supervivencia a 2 años es de menos de 5 %.[34]
    • Los casos con H3.1K27M son cerca de cinco veces menos frecuentes que los casos de H3.3K27M. Surgen sobre todo en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos de H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos casos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos de H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se observan en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos de H3.1K27M.[34-36]
    • Con poca frecuencia, también se identifican mutaciones en K27M en casos con H3.2 (HIST2H3C).[34]
  2. Mutación G34: H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 se presenta en niños más grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge de forma exclusiva en la corteza cerebral.[32,33] Los casos de H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX, y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones de Histona 3.1 o 3.3 en K27M.[33] La metilación de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos y, aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único subtipo de glioma infantil de grado alto que exhibe tasas de metilación MGMT que exceden 20 %.[34]
  3. Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan un pequeño porcentaje de gliomas infantiles de grado alto (cerca de 5 %); los pacientes de glioma infantil de grado alto cuyos tumores tienen mutaciones en IDH1 son casi todos adolescentes de más edad (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[34] Los casos con mutación en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT y fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[32,33] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1tienen un pronóstico más favorable que otros pacientes de glioblastoma multiforme infantil; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años son superiores a 60 % en pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1, en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a 20 % en pacientes con IDH1 de tipo natural.[34]
  4. Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Cerca de 10 % de los gliomas infantiles de grado alto tienen patrones de metilación del ADN que son similares a los de XAP.[33] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAFV600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor de 50 % de supervivencia a 5 años).[34]
  5. Tumor similar al glioma de grado bajo. Un pequeño subconjunto de tumores encefálicos infantiles con apariencia histológica de gliomas de grado alto exhibe patrones de metilación del ADN similares a los gliomas de grado bajo.[33,34] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme estaban en el grupo similar al glioma de grado bajo.[34] El pronóstico de estos pacientes es mucho más favorable que el de aquellos con otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Más abajo se presenta un análisis adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes.
Los pacientes de glioma infantil de grado alto con glioblastoma multiforme cuyos tumores carecen tanto de mutaciones de histona como de mutaciones en IDH1 representan cerca de 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[34,37] Este es un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[32,33] las tasas de metilación del promotor MGMT son bajas en este grupo.[37] En un informe, se dividió este grupo en tres subgrupos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación de MYCN tuvo el pronóstico más precario; por su parte, el grupo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR tuvo el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó por la amplificación de PDGFRA.[37]
En comparación con los tumores de niños de mayor edad y adultos, los lactantes y los niños pequeños con diagnóstico de glioblastoma multiforme presentan tumores con características moleculares inconfundibles. La aplicación del análisis de metilación del ADN a los tumores de glioblastoma multiforme infantil permitió identificar a un grupo de pacientes (alrededor de 7 % de pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme) que presentaban tumores con características moleculares congruentes con los gliomas de grado bajo. La mediana de edad para este grupo de pacientes fue de 1 año, y 8 de 10 lactantes presentaron un perfil de tumor similar al glioma de grado bajo.[33] El subtipo similar a un glioma de grado bajo tuvo un pronóstico favorable (supervivencia general a 3 años, alrededor de 90 %).[33,34] Se observaron mutaciones BRAF V600E en 4 de 13 tumores similares a un glioma de grado bajo y en 3 de 15 tumores de pacientes de 3 años y menos.[33] En un segundo informe se dio cuenta de la investigación de las pérdidas y ganancias del número de copias génicas y el estado de mutación en determinados genes de los tumores de glioblastoma multiforme en niños menores de 36 meses.[38] Las tasas considerables de alteraciones moleculares que se observaron en los niños de mayor edad (por ejemplo, K27M, pérdida de CDKN2A, amplificación de PDGFRA y mutaciones en el promotor de TERT) fueron poco frecuentes en estos niños pequeños y, en algunos casos, se observaron anomalías novedosas (por ejemplo, pérdida del SNORD en el cromosoma 14q32).
El glioma infantil de grado alto secundario (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) es poco común (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor de 40 %) con glioma de grado alto secundario se observaron mutaciones BRAF V600E y en 8 de 14 casos (57 %) se presentaron alteraciones en CDKN2A.[16]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M (incluye los gliomas pontinos intrínsecos difusos)

La categoría del glioma difuso de la línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG); la mayoría de los datos provienen de experiencias con DIPG. Esta categoría también incluye los gliomas que surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo y que tienen una mutaciónH3 K27M.
Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (DIPG) difieren de la mayoría de otros gliomas infantiles de grado alto y de los gliomas de grado alto en adultos. En vista de que las características moleculares y clínicas de los DIPG concuerdan con las de otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación específica H3 K27M en la histona H3.1 (H3F3A) o la histona H3.3 (HIST1H3B e HIST1H3C), la Organización Mundial de la Salud agrupó estos tumores en una sola entidad.[1] En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M.[39] La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16). En otro estudio de 202 niños con glioblastoma, 68 de los tumores eran de línea media (en su mayoría talámicos) y presentaron la mutación H3 K27M.[33] La SG a 5 años para este grupo fue solo de 5 %, que fue significativamente más baja en comparación con las tasas de supervivencia para el resto de los pacientes del estudio.
Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el DIPG se encuentran las siguientes:
  • Genes de la histona H3: cerca de 80 % de los tumores de DIPG presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.1 (H3F3A) o la histona H3.3 (HIST1H3B e HIST1H3C).[35,36,40-42] Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas corticales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[35,36,40-43] En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de DIPG, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del DIPG.[44]
  • Gen del receptor de activina A, tipo I (ACVR1): cerca de 20 % de los casos de DIPG tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[35,36,41,42] Las mutaciones de la línea germinal en ACVR1 causan el síndrome autosómico dominante de fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), aunque en la FOP no hay predisposición al cáncer.[45]
  • Amplificación del receptor tirosina cinasa: la amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[46,47] En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de DIPG, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el DIPG.[44]
  • Deleción de TP53: con frecuencia, los tumores DIPG exhiben deleción del gen P53 del cromosoma 17p.[47] Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores DIPG; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3.[35,36,41,42,48] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[35]
El perfil de expresión génica de los DIPG difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[47] La metilación del promotor MGMT se observa con poca frecuencia en los tumores infantiles con la mutación H3 K27M;[33] esto explica la ausencia de eficacia de la temozolomida cuando se utilizó para tratar a pacientes de DIPG.[49]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Tumores teratoideos/rabdoides atípicos del sistema nervioso central

Gen SMARCB1

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (AT/RT) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[50] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[50] La pérdida de tinción de SMARCB1/SMARCA4 es un marcador que define AT/RT. En los pacientes de AT/RT relacionado con SMARCB1 son muy poco frecuentes las alteraciones genómicas adicionales (mutaciones y pérdidas o ganancias) en otros genes. Con menor frecuencia, se describieron tumores sin SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[51] En el AT/RT no hay otros genes que estén mutados de manera recurrente.[52-54]
El SMARCB1 es un componente de un complejo de restructuración de la cromatina dependiente de trifosfato de adenosina con switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF).[55] Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de restructuración de la cromatina SWI/SNF.[56,57]
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el AT/RT por la presencia de alteraciones enSMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de AT/RT que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[1]
Se han identificado subconjuntos de AT/RT específicos desde el punto de vista biológico a pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes en SMARCB1 (y, con mucha menor frecuencia, de otros miembros del complejo SWI/SNF).[58,59] Los siguientes tres subconjuntos específicos de AT/RT se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del ADN de 150 tumores AT/RT y de matrices de expresión génica de 67 tumores AT/RT:[59]
  • AT/RT TYR: este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (el gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron principalmente infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y presentaron pérdida en el cromosoma 22q.[59] En los pacientes que tienen AT/RT TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[60] El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer encefálico que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes a AT/RT TYR.[60] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tumor neuroepitelial cribiformedel sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
  • AT/RT SHH: este subconjunto representa cerca de 40 % de los casos y se caracterizó por expresión alta de los genes de la vía sonic hedgehog (SHH) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Mientras que la mayoría se presentó antes de los 2 años, casi un tercio de los casos se presentó entre los 2 y 5 años.[59] En los pacientes que tienen AT/RT SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[60]
  • AT/RT MYC: este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por expresión alta de MYC. Los casos tipo AT/RT MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Mientras que la mayoría de los casos AT/RT MYC se presentaron a los 5 años, el tipo AT/RT MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a los 6 años o después. Las deleciones focales de SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[59] En los pacientes que tienen AT/RT MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[60]
En un subconjunto importante de pacientes de AT/RT se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCB1, además de las mutaciones somáticas.[50,61] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones de línea germinal en SMARCB1.[62] Los niños con alteraciones de línea germinal en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 vs. 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores sincrónicos y multifocales en el cuadro clínico inicial.[62] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía de la línea germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de la línea germinal y que 4 de los padres portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[62] Esto indica que los AT/RT muestran un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por AT/RT y que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos padres carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[62,63] Es posible que los exámenes de detección de mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 de niños con diagnóstico de AT/RT proporcionen información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de AT/RT de su niño.[62]
La pérdida de expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica porque esta pérdida crea una dependencia de las células cancerosas en la actividad de EZH2.[64] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de AT/RT con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 con inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[65,66] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[67] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante).
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

Meduloblastomas

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[68-83] Desde 2012, el acuerdo general es que, según sus características moleculares, el meduloblastoma se subdivide en por lo menos cuatro subtipos principales: con activación de WNT, con activación de sonic hedgehog (SHH), grupo 3 y grupo 4. Sin embargo, es probable que las diferentes regiones del mismo tumor tengan otras mutaciones genéticas distintas, lo que incrementa la complejidad de la formulación de terapias dirigidas moleculares eficaces.[84] Estos subtipos permanecen estables en los componentes primario y metastásico.[85] Es posible que se formulen subclasificaciones adicionales dentro de estos grupos que aportarían aún más información pronóstica.[86,87] En la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se respaldó este consenso al agregarse las siguientes categorías de meduloblastomas definidas a partir del análisis genético:[1]
  • Meduloblastoma con activación de WNT.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y gen TP53 natural.
  • Meduloblastoma sin alteración de WNT/sin alteración de SHH.
A continuación se ofrece una breve descripción de los subtipos principales de meduloblastoma definidos por la OMS de acuerdo con características moleculares:[81,82,88,89]
  • Meduloblastoma con activación de WNT: los tumores WNT son meduloblastomas con anomalías en la vía de señalización WNT y representan alrededor de 10 % del total de meduloblastomas.[86] El meduloblastoma WNT exhibe una señalización de expresión génica distintiva de WNT y tinción nuclear inmunohistoquímica de catenina β. Por lo general, se clasifican por sus características histológicas como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, tienen apariencia de células grandes o anaplásica. En muy pocas ocasiones hay metástasis en el momento del diagnóstico.
    Se observaron mutaciones en CTNNB1 en 85 a 90 % de los casos de meduloblastomas WNT y en muchos casos se detectaron mutaciones en APC cuando faltaban las mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que exhiben mutaciones en APC con frecuencia presentan síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[87] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en 80 a 90 % de los casos. Aunque se observa la monosomía 6 en la mayoría de los pacientes menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común en los pacientes mayores de 18 años (alrededor de 25 % de los casos).[86]
    El subconjunto WNT se observa principalmente en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio en el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario. Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en los niños, en particular, cuando los tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[83,90]
  • Meduloblastoma con activación de SHH y mutaciones en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural: los tumores SHH son meduloblastomas con anomalías en la vía SHH y representan alrededor de 30 % de los casos de meduloblastoma.[86] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q; características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, incluso PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.
    Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan principalmente en niños menores de 3 años y al final de la adolescencia o en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen de la capa granular externa del cerebelo. En su presentación inicial, se observa una heterogeneidad etaria que se delinea en subgrupos diferenciados de acuerdo con las características moleculares siguientes:
    • El subtipo de meduloblastoma más común en los niños entre 3 y 16 años presenta excesivas amplificaciones de MYCN y GLI2, que a menudo exhibe mutaciones en TP53 simultáneas con una de estas amplificaciones.[86] Las mutaciones en PTCH1ocurren en este subtipo y son de exclusión mutua con respecto a las mutaciones en TP53, mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[91]
    • Se han descrito dos subtipos de SHH presentes sobre todo en niños menores de 3 años de edad.[86] El primer subtipo es con mayor frecuencia metastásico, con amplificaciones focales más frecuentes. El segundo subtipo presenta grandes áreas con el subtipo histopatológico de meduloblastoma de nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones en la vía SHH en los niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y SUFU. Las mutaciones en SUFU son poco frecuentes en los niños de más edad y los adultos y, por lo general, se vinculan con manifestaciones en la línea germinal.[91]
      En otro informe sobre el uso de micromatrices de metilación de ADN, también se indicó que se identificaron dos subtipos de SHH de meduloblastoma en niños de corta edad.[92] Uno de los subtipos incluyó todos los casos de mutaciones en SMOy se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo incluyó la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.
    • Otro subtipo de SHH comprende la mayoría de los casos de meduloblastoma con SHH en adultos.[86] Este subtipo tiene muchas mutaciones en el promotor de TERT, que se observan en alrededor de 90 % de los casos. Las mutaciones en PTCH1 y SMO se observan en los adultos que tienen meduloblastoma con SHH, este último casi restringido al subtipo adulto.
    El desenlace para los pacientes de meduloblastoma con SHH no metastásico es bastante favorable para los niños menores de 3 años y los adultos.[86] Los niños de corta edad con el tipo histopatológico de MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[93-97] Los pacientes de meduloblastoma con SHH que tienen mayor riesgo de fracaso terapéutico son los niños mayores de 3 años con mutaciones en TP53, que con frecuencia presentan una amplificación simultánea de GLI2 o MYCN y características histológicas de células grandes o anaplásicas.[86,91,98]
    Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico adverso: menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[88,91,98-100]
    En la clasificación de 2016 de la OMS, se identifica el meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53 como una entidad independiente.[1] Casi 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH tienen mutaciones en TP53; además, un porcentaje elevado de los casos exhibe mutación de línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años, y presentan desenlaces más precarios (supervivencia general a 5 años, <50 %).[100] A menudo, los tumores exhiben características histológicas de células grandes anaplásicas.[100]
  • Meduloblastoma sin WNT y sin SHH: según la clasificación de la OMS, se combinan los casos de meduloblastoma del grupo 3 y el grupo 4 en una entidad única, en parte, debido a la falta de repercusiones clínicas en la distinción. Los meduloblastomas del grupo 3 representan alrededor de 20 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastomas del grupo 4 representan alrededor de 40 % de los casos de meduloblastoma.[86] También es posible subdividir el grupo 3 y el grupo 4 de meduloblastoma a partir de otras características como la expresión génica y los perfiles de metilación del ADN, aunque no se han establecido pautas para la subdivisión óptima.[86,87]
    Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y el grupo 4; sin embargo, ninguna de estas alteraciones se exhibe en más de 10 a 20 % de los casos.
    • La amplificación de MYC se notificó como la alteración específica más frecuente en alrededor de 15 % de los casos de meduloblastoma del grupo 3.[82,87]
    • La alteración genómica diferencial más frecuente en el meduloblastoma del grupo 4 (que se observa en alrededor del 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6mediante secuestro del activador de transcripción, producto de la duplicación en tándem del gen SNCAIP cercano.[87]
    • Otras alteraciones genómicas, incluso la amplificación de MYCN y las variantes estructurales que conducen a la sobreexpresión de GIF1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción, se observaron en los casos del grupo 3 y el grupo 4.
    • El isocromosoma 17q es la anomalía citogenética más frecuente y se observa en un alto porcentaje de casos del grupo 4 y también en el grupo 3, aunque es infrecuente en meduloblastomas con WNT y SHH.[82,87]
    Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobrexpresión de MYC tienen un pronóstico precario: menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[86] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[88] No obstante, los pacientes mayores de 3 años con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin WNT, con una SSP a 5 años superior a 70 %.[99]
    Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante la lactancia, la niñez y la edad adulta. Predominan en los varones. El pronóstico para los pacientes de meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con otros meduloblastomas sin WNT y es posible que factores como la presencia de enfermedad metastásica y la pérdida del cromosoma 17p influyan en el pronóstico.[81,82,86]
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en un futuro.[86,87,101,102] Además, es probable la subdivisión en subgrupos a partir de las características moleculares a medida que cada subgrupo se divide según estas características; no obstante, no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[81,91,103]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[82,88] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción 6q y activación de WNT (tal como se identifican mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[82,88]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoideo/rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] Este cambio se originó al reconocer que muchos tumores antes clasificados como TNEP del SNC exhibían con frecuencia amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS publicada en 2016, se clasifican los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumor embrionario del SNC, SAI, y se reconoce que, en futuras ediciones de la clasificación de la OMS, es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de las lesiones genómicas que las caracterizan.
En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del ADN a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que cerca de la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores encefálicos infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto, tumor teratoideo/rabdoide atípico).[104] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar esta clase de tumores a un diagnóstico adecuado basado en características biológicas.
Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
  • Tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR): este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales encefálicos embrionarios que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[104,105] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de SSP de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[105]
    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo génico de microARN C19MC y por una fusión de genes entre TTYH1 y C19MC.[105-107] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microARN dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.
  • Neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC): este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[104] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[104] No hay una alteración genómica simple en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobrexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[104] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC): este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[104] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[104] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[104] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[104] Este subtipo muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[104] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[104] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC):este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas en BCOR,[104] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[108,109] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[104] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
Meduloepitelioma
El meduloepitelioma se describe como un tumor con características histológicas específicas dentro del sistema de clasificación de la OMS.[110,111] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[110,111] Un meduloepitelioma con el cambio molecular clásico se considera ETMR.
Pineoblastoma
El pineoblastoma, que tradicionalmente se agrupaba con los tumores embrionarios, ahora se clasifica por la OMS como un tumor del parénquima pineal. Dado que los tratamientos para el pineoblastoma son bastante similares a los utilizados para los tumores embrionarios, se respeta aquí la convención anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios. El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal, tanto en el gen retinoblastoma (RB1) como en el gen DICER1, como se describe a continuación:
  • El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular combinado con un tumor encefálico de características histológicas similares que, por lo general, aparece en la glándula pineal u otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, los tumores intracraneales se notificaron en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[112] Las tasas de pineoblastoma en niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas actuales de tratamiento tal vez sean inferiores a estos cálculos históricos.[113-115]
  • También se han notificado mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes de pineoblastoma.[116] Entre 18 pacientes de pineoblastoma, se identificó a 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1 y se sabe que otros 3 pacientes portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1 presentaron pineoblastoma.[116] Las mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes de pineoblastoma son mutaciones de pérdida de función que parecen ser distintas de las mutaciones observadas en los tumores relacionados con el síndrome DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[116]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Ependimomas

En los estudios de caracterización molecular se identificaron varios subtipos biológicos de ependimoma a partir de sus perfiles de expresión génica y metilación de ADN característicos, así como de su gama de alteraciones genómicas inconfundibles (consultar la Figura 4).[117-119]
  • Tumores infratentoriales.
    • Ependimoma de la fosa posterior A con fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), denominado EPN-PFA.
    • Ependimoma de la fosa posterior B sin CIMP, denominado EPN-PFB.
  • Tumores supratentoriales.
    • Ependimoma con C11orf95-RELA.
    • Ependimoma sin C11orf95-RELA y con fusión del gen YAP1.
  • Tumores espinales.
AMPLIARGráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios.
Figura 4. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados con la caracterización de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer Cell, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): columna vertebral; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).
Aproximadamente dos tercios de los ependimomas infantiles surgen en la fosa posterior, entre los que se reconocen dos subtipos principales definidos por sus características genómicas. De igual manera, la mayoría de los tumores supratentoriales en el ámbito pediátrico se pueden clasificar en dos subtipos según sus características genómicas. Estos subtipos y sus características clínicas se describen a continuación.[117] Entre estos subtipos, en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se aceptó el ependimoma con fusión del gen RELA como una entidad diagnóstica diferente.[1]
El EPN-PFA es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por lo siguiente:
  • Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad de 3 años).[117]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[118]
  • Perfil cromosómico equilibrado (consultar la Figura 5) con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[117,118]
    AMPLIARGráfico en el que se muestra la identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior.
    Figura 5. Identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior. A) En la caracterización del número de copias de 75 ependimomas de fosa posterior llevada a cabo con matrices de CGH 10 K se identificaron perfiles genéticos dispares en los tumores del grupo A y grupo B. Se combinaron los conjuntos de datos de números de copias de Toronto y Heidelberg y se resumen en un mapa de calor. En este mapa también se muestran las relaciones de los tumores con los grupos citogenéticos de riesgo 1, 2 y 3 (Korshunov et al., 2010). Además se muestran las anomalías cromosómicas estadísticamente significativas (recuadros negros) que se presentan en ambos subgrupos, según el cálculo de la prueba exacta de Fisher. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011, doi:10.1016/j.ccr.2011.07.007. Copyright © 2011 Elsevier Inc. Derechos reservados. CGH: hibridación genómica comparada; Group: grupo; Gender: sexo; Age: edad; Cyto Risk Gr: grupo de riesgo citogenético, Loss: pérdida; Gain: ganancia; Female: femenino: Male: masculino; years: años; Aberration: anomalía, NA: no corresponde.
  • Ganancia del cromosoma 1q, un conocido factor de pronóstico precario para los ependimomas,[120] en cerca de 25 % de los casos.[117,119]
  • Presencia de CIMP (es decir, con resultado positivo para CIMP).[119]
  • Tasas elevadas de recidiva de la enfermedad (33 % de supervivencia sin progresión [SSP] a 5 años) y tasas bajas de supervivencia en comparación con otros subtipos (68 % a 5 años).[117]
En niños, el subtipo EPN-PFB es menos común que el subtipo EPN-PFA y se caracteriza por lo siguiente:
  • Cuadro clínico inicial que es predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[117]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma) sin mutaciones recurrentes.[119]
  • Anormalidades citogenéticas numerosas (consultar la Figura 5), que consisten principalmente en ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[117,119]
  • Ausencia de CIMP (es decir, con resultado negativo para CIMP).[119]
  • Desenlaces favorables en comparación con el EPN-PFA: SSP a 5 años de 73 % y supervivencia general (SG) de 100 %.[117]
El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales (ST) en el ámbito pediátrico se caracteriza por fusiones génicas que abarcan el gen RELA,[121,122] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. Este subtipo se denomina ST-EPN-RELA y se caracteriza por lo siguiente:
  • Representa aproximadamente 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños [121,122] y se manifiesta a una mediana de edad de 8 años.[117]
  • Presencia de fusiones C11orf95-RELA que surgen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[121]
  • Signos de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[121]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[121]
  • Presencia de deleciones homocigóticas del gen CDKN2A, un factor de pronóstico precario para los ependimomas,[120] en aproximadamente 15 % de los casos.[117]
  • Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para los ependimomas, en aproximadamente un cuarto de los casos.[117]
  • Desenlaces desfavorable en comparación con otros subtipos de ependimoma: la SSP a 5 años es de 29 % y la SG de 75 %.[117]
  • Ependimomas supratentoriales de células claras con ramificaciones de capilares que, por lo común, exhiben la fusión C11orf95-RELA;[123] en una serie de 20 pacientes con una mediana de edad de 10,4 años se observó un pronóstico relativamente favorable (SSP a 5 años de 68 % y SG de 72 %).[123]
Un subconjunto secundario, menos común, de ependimomas supratentoriales denominados ST-EPN-YAP1 tiene fusiones que comprometen el gen YAP1 y se caracterizan por lo siguiente:
  • Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[117]
  • Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1; el MAMLD1 es el gen de fusión recíproca más común.[117,121]
  • Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[117]
  • Un pronóstico relativamente favorable (aunque se basa en pocos casos): SSP a 5 años de 66 % y SG de 100 %.[117]
Consecuencias clínicas de las alteraciones genómicas
En el momento del diagnóstico, la ausencia de mutaciones recurrentes en los subtipos EPN-PFA y EPN-PFB excluye el empleo de los perfiles genómicos como orientación para el tratamiento. En la práctica clínica no hay tratamientos dirigidos a la fusión de los genes RELA y YAP1 que exhiben los ependimomas supratentoriales, pero podrían proporcionar indicios para investigaciones futuras.
(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).


Bibliografía
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