PUBLICADO EN 'GASTROENTEROLOGY'
Encuentran una posible diana para el tratamiento de la toxicidad provocada por paracetamol
JANO.ES · 21 mayo 2019
Se trata de la STARD1, una proteína que transporta el colesterol en la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de glutatión, un antioxidante de las células.
Un estudio liderado por investigadores del IDIBAPS y del IIBB-CSIC ha descrito un nuevo agente mediador en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, uno de los fármacos analgésicos más consumidos del mundo. Publicada en la revista Gastroenterology, la investigación concede un papel determinante en la proteína mitocondrial STARD1 a la hora de desencadenar los efectos negativos del fármaco.
El trabajo, con Sandra Torres como primera firmante y coordinado por Carmen García Ruiz y Jose C. Fernández-Checa, describe como la inhibición de los mecanismos que permiten la producción de STARD1 evita el estrés celular que conduce al daño hepático. Los tres autores son también investigadores de la Unidad de Hígado del Hospital Clínico de Barcelona y del CIBEREHD.
La STARD1 es una proteína que transporta el colesterol en la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de glutatión, un antioxidante de las células. La proteína es determinante en la acumulación de colesterol en la membrana interna de la mitocondria, lo que limita su defensa antioxidante.
Para el estudio, los investigadores han experimentado por primera vez la combinación de ácido valproico, un antiepiléptico, con el paracetamol, un analgésico, que es seguro en dosis terapéuticas, pero del cual hay un consumo creciente.
Los científicos han escogido estos fármacos en base a los casos registrados de hepatotoxicidad por paracetamol en pacientes epilépticos bajo terapia con ácido valproico. Si bien existen publicaciones que relacionan estos casos con el consumo combinado de paracetamol con ácido valproico, no se había comprobado este vínculo a nivel experimental ni los posibles mecanismos implicados.
El experimento se ha realizado con grupos de ratones, algunos de ellos modificados, y que recibían paracetamol o paracetamol con ácido valproico. Algunos recibían el tratamiento en ayunas. La hepatoxicidad del paracetamol inducida por pretratamiento con ácido valproico era similar a la observada en ratones que recibieron sólo paracetamol en ayunas, y en ambos casos se acompañaba de la inducción de STARD1.
En ambos casos, la hepatotoxicidad por paracetamol ya sea en combinación con ácido valproico como en ayunas descendía notablemente en ratones genéticamente modificados a los que STARD1 había sido delecionada (una modificación genética que permite suprimirla) específicamente en hepatocitos.
La investigación apunta a la proteína STARD1 como una nueva diana terapéutica, tanto en solitario como combinada con otros fármacos, para el tratamiento de la hepatotoxicidad. Su acción también se complementa con otras proteínas mitocondriales, SAB y JNK, que interfieren en el estrés celular y la hepatotoxicidad.
Otras aplicaciones para las enfermedades crónicas
Los científicos especulan que la población de pacientes que padecen la enfermedad del hígado graso, prevalente en personas que padecen obesidad o diabetes de tipo 2, entre otros, podría ser más sensible a la acción tóxica del paracetamol. De este modo, "una mayor inducción de STARD1 en estos pacientes puede ser un motivo de hipersensibilidad al paracetamol y podría constituir una nueva línea de investigación", explica José Fernández-Checa, uno de los codirectores de la publicación.
Otro aspecto destacable del proyecto para analizar la implicación de los hallazgos anteriores a humanos es la realización de otro experimento en ratones con un hígado humanizado. Para ello, se han trasplantado a ratones FRGN inmunosuprimits hepatocitos de hígado humano, los cuales han mostrado también una susceptibilidad a la combinación entre paracetamol y ácido valproico.
La siguiente fase en el laboratorio será contemplar la actuación conjunta de las otras dos proteínas mitocondriales SAB y JNK lado de STARD1 para comprobar los mecanismos de acción.
El trabajo, con Sandra Torres como primera firmante y coordinado por Carmen García Ruiz y Jose C. Fernández-Checa, describe como la inhibición de los mecanismos que permiten la producción de STARD1 evita el estrés celular que conduce al daño hepático. Los tres autores son también investigadores de la Unidad de Hígado del Hospital Clínico de Barcelona y del CIBEREHD.
La STARD1 es una proteína que transporta el colesterol en la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de glutatión, un antioxidante de las células. La proteína es determinante en la acumulación de colesterol en la membrana interna de la mitocondria, lo que limita su defensa antioxidante.
Para el estudio, los investigadores han experimentado por primera vez la combinación de ácido valproico, un antiepiléptico, con el paracetamol, un analgésico, que es seguro en dosis terapéuticas, pero del cual hay un consumo creciente.
Los científicos han escogido estos fármacos en base a los casos registrados de hepatotoxicidad por paracetamol en pacientes epilépticos bajo terapia con ácido valproico. Si bien existen publicaciones que relacionan estos casos con el consumo combinado de paracetamol con ácido valproico, no se había comprobado este vínculo a nivel experimental ni los posibles mecanismos implicados.
El experimento se ha realizado con grupos de ratones, algunos de ellos modificados, y que recibían paracetamol o paracetamol con ácido valproico. Algunos recibían el tratamiento en ayunas. La hepatoxicidad del paracetamol inducida por pretratamiento con ácido valproico era similar a la observada en ratones que recibieron sólo paracetamol en ayunas, y en ambos casos se acompañaba de la inducción de STARD1.
En ambos casos, la hepatotoxicidad por paracetamol ya sea en combinación con ácido valproico como en ayunas descendía notablemente en ratones genéticamente modificados a los que STARD1 había sido delecionada (una modificación genética que permite suprimirla) específicamente en hepatocitos.
La investigación apunta a la proteína STARD1 como una nueva diana terapéutica, tanto en solitario como combinada con otros fármacos, para el tratamiento de la hepatotoxicidad. Su acción también se complementa con otras proteínas mitocondriales, SAB y JNK, que interfieren en el estrés celular y la hepatotoxicidad.
Otras aplicaciones para las enfermedades crónicas
Los científicos especulan que la población de pacientes que padecen la enfermedad del hígado graso, prevalente en personas que padecen obesidad o diabetes de tipo 2, entre otros, podría ser más sensible a la acción tóxica del paracetamol. De este modo, "una mayor inducción de STARD1 en estos pacientes puede ser un motivo de hipersensibilidad al paracetamol y podría constituir una nueva línea de investigación", explica José Fernández-Checa, uno de los codirectores de la publicación.
Otro aspecto destacable del proyecto para analizar la implicación de los hallazgos anteriores a humanos es la realización de otro experimento en ratones con un hígado humanizado. Para ello, se han trasplantado a ratones FRGN inmunosuprimits hepatocitos de hígado humano, los cuales han mostrado también una susceptibilidad a la combinación entre paracetamol y ácido valproico.
La siguiente fase en el laboratorio será contemplar la actuación conjunta de las otras dos proteínas mitocondriales SAB y JNK lado de STARD1 para comprobar los mecanismos de acción.
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