Fármaco de inmunoterapia dirigido a dos proteínas se muestra prometedor para combatir cánceres relacionados con el VPH

22 de mayo de 2019 por Equipo del NCI

El fármaco experimental de inmunoterapia bintrafusp alfa fue diseñado para unirse simultáneamente y actuar sobre dos proteínas: PD-L1 y TGF-beta.
Crédito: Usado con autorización de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania

Un fármaco experimental de inmunoterapia redujo los tumores de algunos pacientes con cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (VPH), de acuerdo con los resultados de un estudio clínico en fase 1 presentados en un congreso nacional reciente.

El fármaco, bintrafusp alfa (llamado también M7824), fue diseñado para unirse simultáneamente a dos proteínas (PD-L1 y TGF-beta) que evitan que el sistema inmunitario combata con eficacia las células tumorales.

El estudio incluyó a un total de 43 pacientes con cánceres avanzados de ano, de cuello uterino y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. La mayoría de los pacientes (36) tenían tumores por infección de VPH.

Entre todos los participantes, 35 % de los pacientes respondieron al fármaco (los tumores se redujeron en tamaño). De los 36 pacientes con tumores por infección de VPH, 39 % respondieron al tratamiento, informaron los investigadores del NCI el 1.º de abril en el congreso anual de la Asociación Americana de Investigación Oncológica (AACR) celebrado en Atlanta.

Cuatro de las respuestas tuvieron una duración de más de 18 meses, y 11 de las 15 respuestas aún seguían cuando se analizaron los datos. Dos pacientes no mostraron signos detectables de cáncer después del tratamiento (respuestas completas).

La mediana de supervivencia general entre los 43 pacientes fue de 16,2 meses. Esto "resulta muy favorable si se compara" con la supervivencia de 9 a 11 meses observada en pacientes con cánceres relacionados con el VPH en estudios clínicos previos que probaban inhibidores de punto de control inmunitario dirigidos a PD-1 o PD-L1, señaló el doctor Julius Strauss, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, quien presentó los resultados del estudio en Atlanta.

"Este fármaco es una sustancia prometedora para pacientes con cánceres relacionados con el VPH y posiblemente podría beneficiar a estos pacientes más que las terapias tradicionales de puntos de control", dijo el doctor Strauss.

Los investigadores observaron respuestas en pacientes cuyos tumores estaban infectados con una variedad de tipos cancerígenos de VPH, incluidos el VPH16 y el VPH18, causantes de la mayoría de los cánceres relacionados con el VPH. Los pacientes que respondieron tenían cánceres variados, incluidos cáncer de células escamosas de cuello uterino, adenocarcinoma cervical, carcinoma de células escamosas de ano y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.

El doctor James Gulley, quien dirigió el estudio y es director del Servicio de Oncología Médica del CCR, puntualizó que el fármaco "fue bien tolerado por los pacientes". Los efectos secundarios más comunes incluyeron erupciones y leve sangrado de las encías.

Acción dirigida a dos vías de señalización

Las infecciones de largo plazo por ciertos tipos de VPH pueden causar cánceres de cérvix, garganta, ano, recto, pene, vagina y vulva. Investigaciones recientes sobre la biología de los cánceres relacionados con el VPH respaldan la estrategia de actuar sobre PD-L1 y TGF-beta, de acuerdo con el doctor Gulley.

Se han encontrado concentraciones elevadas de PD-L1 en los cánceres relacionados con el VPH. A su vez, TGF-beta a menudo está presente en el microambiente tumoral de los cánceres relacionados con el VPH (así como en algunos cánceres no relacionados con el VPH) y es posible que tenga un papel en el crecimiento, avance y diseminación de los tumores.

"TGF-beta parece tener también un papel en evitar que las células inmunitarias infiltren a los tumores", dijo el doctor Gulley y agregó que reducir la cantidad de TGF-beta en el microambiente tumoral podría permitir que las células inmunitarias cumplieran su función de atacar las células tumorales.

La doctora Maura L. Gillison, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, quien informó sobre el estudio durante la sesión de la AACR, estuvo de acuerdo. "Es razonable esperar que actuar sobre TGF-beta pueda funcionar para combatir cánceres relacionados con el VPH y podría aumentar los efectos de inhibir una proteína de punto de control", dijo la doctora, señalando que los nuevos hallazgos parecen respaldar esta perspectiva.

Los resultados de supervivencia general del estudio son "extremadamente prometedores", agregó la doctora Gillison.

Un estudio en fase 2 actualmente en curso está probando el fármaco en un grupo más grande de pacientes con cánceres relacionados con el VPH, incluidos pacientes que no han recibido terapia de puntos de control inmunitario, o que han empeorado durante el tratamiento con la terapia de puntos de control, de acuerdo con el doctor Strauss.

Se está evaluando también la proteína de fusión en cánceres no asociados al VPH. Por ejemplo, se está realizando un estudio comparativo directo de bintrafusp alfa y pembrolizumab (Keytruda) como tratamiento inicial para algunos pacientes con cáncer de pulmón. El fármaco, que fue formulado por EMD Serono, se está probando también como tratamiento para otros tipos de cáncer, incluidos el cáncer colorrectal y el cáncer triple negativo de seno.

Prueba de un nuevo fármaco en cánceres relacionados con el VPH

Bintrafusp alfa se ha usado aproximadamente en 700 pacientes para 10 tipos de tumores diferentes en estudios en fase 1 a nivel mundial desde 2015, cuando los investigadores del NCI iniciaron las pruebas del fármaco.

Entre los primeros pacientes en responder al fármaco se encontraban personas con cánceres relacionados con el VPH. Basándose en esta observación, los investigadores del NCI analizaron publicaciones científicas sobre TGF-beta y sobre cánceres relacionados con el VPH.

"Deseábamos entender la ciencia que respaldaba lo que observábamos en pacientes con cánceres relacionados con el VPH que respondieron al fármaco", dijo el doctor Gulley. Los investigadores hallaron, entre otras cosas, que la expresión de TGF-beta podría estar determinada por proteínas causantes de cáncer en el VPH, como E6 y E7.

"Cuando TGF-beta se expresa, la proteína puede causar múltiples cambios perjudiciales para el sistema inmunitario, como disminución en la actividad de las células inmunitarias denominadas linfocitos T y reducción de la infiltración de estas células en los tumores", manifestó el doctor Gulley.

No obstante, cuando los investigadores probaron muestras de suero de pacientes en el estudio clínico en fase 1 presentado en el congreso de la AACR, no se pudo detectar la concentración de TGF-beta. "Básicamente, los pacientes que recibían el tratamiento no tenían TGF-beta en sus muestras", puntualizó el doctor Gulley, señalando que el fármaco parecía atrapar a la proteína y eliminarla del microambiente tumoral.

"Esta es la primera proteína de fusión que actúa sobre PD-L1 y TGF-beta con aplicación clínica", continuó el doctor Gulley. "Y este enfoque interesa a muchas personas".