Mejorar sus vidas, no su laboratorio | 24 MAY 19
Midiendo lo que importa en la diabetes
Ocuparse de las consecuencias significativas para los pacientes más que de los números. ¿Cuáles son las variables relevantes?
Autor: Rene Rodriguez-Gutierrez, MD; Rozalina G. McCoy, MD Fuente: JAMA. 2019;321(19):1865-1866. doi:10.1001/jama.2019.4310 Measuring What Matters in Diabetes
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La atención óptima de la diabetes se basa en equilibrar las secuelas inmediatas y a largo plazo de la enfermedad y sus terapias, mejorar la salud y el bienestar del paciente, y administrar de manera consciente los recursos de atención médica tanto para el paciente como para la sociedad.
Las sociedades profesionales, las organizaciones de salud pública, las agencias reguladoras, los pacientes y los médicos se han centrado en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) para evaluar la calidad de la atención diabética.1
Con el tiempo, el nivel de HbA1c ha suplantado a otros indicadores de la calidad de la atención diabética, como los niveles de glucosa en la sangre y los síntomas de hiperglucemia, a pesar de ser un sustituto en lugar de un marcador directo del control glucémico, y reflejar los niveles promedio de glucemia durante los 3 meses anteriores.
Las preocupaciones sobre la dependencia de los niveles de HbA1c se han planteado anteriormente, en particular porque los resultados clínicos del control glucémico no son indiferentes con respecto a los medicamentos utilizados para lograrlo.3
Por ejemplo, Lipska y Krumholz3 señalaron que los pacientes lograron mejores resultados cardiovasculares y renales con el uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) frente a los controles con placebo independientemente de cualquier reducción en el nivel de HbA1c.
El uso preferencial de los niveles de HbA1c en la investigación, la política sanitaria y la práctica clínica se deriva de la asociación demostrada entre los niveles más bajos de HbA1c y los puntos finales mejorados de la enfermedad microvascular en los primeros ensayos clínicos fundamentales que evaluaron los beneficios del control glucémico intensivo.
En cambio, estos ensayos se basaron en puntos finales sustitutos (p. Ej., albuminuria, fotocoagulación, anomalías de la conducción nerviosa) o resultados compuestos con un claro gradiente de importancia (p. Ej., mortalidad y extracción de cataratas como 1 resultado) .4
Un resultado positivo en un punto final compuesto que resulta de los beneficios en los puntos finales sustitutos es engañoso si se percibe erróneamente al sugerir que todos los componentes del compuesto comparten el beneficio de los niveles más bajos de HbA1c. Por lo tanto, el nivel de HbA1c es un marcador sustituto para un proxy de enfermedad no controlada.
Un tiempo y lugar para los marcadores sustitutos
Los puntos finales sustitutos siguen siendo el estándar de oro en muchos ensayos clínicos, incluidos los utilizados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para la evaluación y aprobación de terapias para la diabetes, y existen buenas razones para ello.
Se necesita tiempo para que se desarrollen las complicaciones de la diabetes, las complicaciones sintomáticas son menos frecuentes que los precursores preclínicos, y el manejo ideal de la diabetes anticiparía las complicaciones sintomáticas por completo.
Desde las perspectivas regulatorias y de investigación, los ensayos clínicos que examinan resultados que son importantes para los pacientes requieren un seguimiento prolongado y un gran número de participantes, lo que hace que estos estudios sean más caros y logísticamente complicados.
Los marcadores sustitutos como los niveles de HbA1c, las anomalías de la conducción nerviosa y la albuminuria son más inmediatos, prevalentes y, por lo tanto, atractivos para los investigadores y la industria, lo que permite una evaluación más rápida de la eficacia del fármaco.
De manera similar, para los médicos, el nivel de HbA1c es una herramienta de monitoreo eficaz que responde a los cambios en tiempo real en la atención. También es un número que los pacientes pueden entender y controlar.
Falacia del subrrogante
La razón para usar el nivel de HbA1c como un sustituto para los resultados de la diabetes se basa en el supuesto de su correlación directa con los resultados que los pacientes finalmente valoran, incluida la enfermedad microvascular clínica (p. Ej., ESKD y necesidad de diálisis, ceguera, dolor neuropático, amputación), macrovascular enfermedad (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, neuropatía dolorosa), calidad de vida y muerte.
Sin embargo, la fuerza de esta relación ha sido cuestionada. Los metanálisis revelaron una asociación nula entre el control glucémico intensivo y estos resultados importantes para el paciente, con la única excepción de una reducción del riesgo relativo del infarto de miocardio no mortal del 10% al 15% 4.
En ensayos clínicos importantes que incluyen pacientes con diabetes tipo 2, resultados sustitutos favorables y compuestos, así como mejoras en varios resultados clínicos difíciles (como la muerte o el infarto de miocardio que se detectaron entre los participantes en el Estudio de Diabetes Prospectivo del Reino Unido6 después de un período de observación prolongado) corroboraron los resultados positivos para pacientes con diabetes tipo 1 en el ensayo Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications para establecer la centralidad del nivel de HbA1c en el tratamiento de la diabetes.
Además, debido a que el nivel de HbA1c es una medida del nivel promedio de glucemia durante aproximadamente 3 meses, no captura la variación glucémica diaria. Por ejemplo, un nivel normal de HbA1c puede crear una falsa sensación de seguridad para los pacientes y los médicos que no estén al tanto de la labilidad glucémica subyacente y la hipoglucemia.
Además, el nivel de HbA1c no está exento de limitaciones metodológicas y tiene una variabilidad inherente dentro y entre los laboratorios de prueba.
Los niveles de HbA1c se ven afectados por una variedad de condiciones de salud (incluida la enfermedad renal crónica y la enfermedad hepática), la anemia y la hemoglobinopatía. Los pacientes negros tienen niveles más altos de HbA1c que los pacientes blancos para el mismo nivel promedio de glucosa, lo que potencialmente contribuye a las disparidades observadas en el manejo de la diabetes, los resultados y la hipoglucemia.
Insuficiencia del nivel de HbA1c
Los ensayos de resultados cardiovasculares fueron obligados por la FDA desde 2008 a examinar la seguridad cardiovascular de los fármacos hipoglucemiantes. Con diferencias mínimas en los niveles de HbA1c logrados en los grupos de tratamiento de intervención versus comparador activo, la variación en los puntos finales del estudio podría atribuirse a los fármacos del estudio en lugar del supuesto beneficio de la reducción del nivel de HbA1c.
Como resultado, se demostró que los agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida y semaglutida) y 3 inhibidores de SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina) reducen los principales eventos microvasculares y macrovasculares y la muerte independientemente del control glucémico.8
Otras variables para medir en su lugar
Se debe considerar la posibilidad de revertir el uso rutinario de marcadores sustitutos y volver a concentrarse en los siguientes resultados que son importantes para las personas que viven con diabetes y sus cuidadores:
Los resultados informados por el paciente, incluidos los que evalúan la hipoglucemia autonotificada, los efectos adversos del tratamiento, la angustia debida a la diabetes, las conductas alimentarias alteradas, la carga del tratamiento 2 y las dificultades financieras pueden revelar aspectos vitales de la vida de un paciente con diabetes que justifique una modificación del tratamiento u otros intervenciones dirigidas.
La integración de estos resultados significativos, centrados en el pacientey tangibles podría mejorar la atención al paciente, el desarrollo de fármacos y las funciones reguladoras.
Es posible que los ensayos que se centran en los resultados informados por los pacientes deban ser más grandes y más costosos, e inevitablemente requerirán un esfuerzo de colaboración entre los sitios clínicos y clínicos, los organismos reguladores, las sociedades profesionales, las compañías farmacéuticas y las agencias de financiamiento.
Sin embargo, el éxito de los ensayos de resultados cardiovasculares ha demostrado que dicha colaboración no solo es posible, sino que puede ser transformadora. Las agencias de financiamiento y la FDA pueden poner mayor énfasis en los resultados que son importantes para los pacientes.
La medición del desempeño puede cambiar de manera similar hacia resultados difíciles, resultados informados por el paciente y atención concordante con los objetivos. Alentar a los médicos a adoptar una atención centrada en el paciente no comprometida por las restricciones del nivel de HbA1c podría permitirles centrarse en los resultados identificados por los pacientes y sus cuidadores.
Para mejorar la calidad y el valor de la atención de la diabetes, será necesario que los pacientes y todas las personas involucradas en su atención se centren en lo que realmente importa para las personas con diabetes: mejorar sus vidas, no su laboratorio.
Las sociedades profesionales, las organizaciones de salud pública, las agencias reguladoras, los pacientes y los médicos se han centrado en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) para evaluar la calidad de la atención diabética.1
Con el tiempo, el nivel de HbA1c ha suplantado a otros indicadores de la calidad de la atención diabética, como los niveles de glucosa en la sangre y los síntomas de hiperglucemia, a pesar de ser un sustituto en lugar de un marcador directo del control glucémico, y reflejar los niveles promedio de glucemia durante los 3 meses anteriores.
Aunque potencialmente más difíciles de medir o difíciles de cambiar, otras medidas de la calidad de la atención de la diabetes pueden representar mejor los resultados que son verdaderamente significativos para las personas que viven con diabetes, incluidos:
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Por ejemplo, Lipska y Krumholz3 señalaron que los pacientes lograron mejores resultados cardiovasculares y renales con el uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) frente a los controles con placebo independientemente de cualquier reducción en el nivel de HbA1c.
El uso preferencial de los niveles de HbA1c en la investigación, la política sanitaria y la práctica clínica se deriva de la asociación demostrada entre los niveles más bajos de HbA1c y los puntos finales mejorados de la enfermedad microvascular en los primeros ensayos clínicos fundamentales que evaluaron los beneficios del control glucémico intensivo.
| Sin embargo, estos estudios no demuestran mejoras en los resultados que son más significativos para los pacientes, como la ceguera, la enfermedad renal terminal, la neuropatía dolorosa, la tasa de amputación, el accidente cerebrovascular y la mortalidad. |
Un resultado positivo en un punto final compuesto que resulta de los beneficios en los puntos finales sustitutos es engañoso si se percibe erróneamente al sugerir que todos los componentes del compuesto comparten el beneficio de los niveles más bajos de HbA1c. Por lo tanto, el nivel de HbA1c es un marcador sustituto para un proxy de enfermedad no controlada.
Un tiempo y lugar para los marcadores sustitutos
Los puntos finales sustitutos siguen siendo el estándar de oro en muchos ensayos clínicos, incluidos los utilizados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para la evaluación y aprobación de terapias para la diabetes, y existen buenas razones para ello.
Se necesita tiempo para que se desarrollen las complicaciones de la diabetes, las complicaciones sintomáticas son menos frecuentes que los precursores preclínicos, y el manejo ideal de la diabetes anticiparía las complicaciones sintomáticas por completo.
Desde las perspectivas regulatorias y de investigación, los ensayos clínicos que examinan resultados que son importantes para los pacientes requieren un seguimiento prolongado y un gran número de participantes, lo que hace que estos estudios sean más caros y logísticamente complicados.
Los marcadores sustitutos como los niveles de HbA1c, las anomalías de la conducción nerviosa y la albuminuria son más inmediatos, prevalentes y, por lo tanto, atractivos para los investigadores y la industria, lo que permite una evaluación más rápida de la eficacia del fármaco.
De manera similar, para los médicos, el nivel de HbA1c es una herramienta de monitoreo eficaz que responde a los cambios en tiempo real en la atención. También es un número que los pacientes pueden entender y controlar.
Los niveles de HbA1c son accionables y modificables de una manera que las complicaciones recientemente desarrolladas y la muerte no lo son.Sin embargo, a pesar de que el nivel de HbA1c es una valiosa advertencia de eventos futuros en pacientes con diabetes y tiene un papel importante en el reflejo del nivel promedio de glucemia del paciente, no debe ser el resultado el que importe más o se priorice a expensas de resultados significativos. Eso es importante para los pacientes.
Falacia del subrrogante
La razón para usar el nivel de HbA1c como un sustituto para los resultados de la diabetes se basa en el supuesto de su correlación directa con los resultados que los pacientes finalmente valoran, incluida la enfermedad microvascular clínica (p. Ej., ESKD y necesidad de diálisis, ceguera, dolor neuropático, amputación), macrovascular enfermedad (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, neuropatía dolorosa), calidad de vida y muerte.
Sin embargo, la fuerza de esta relación ha sido cuestionada. Los metanálisis revelaron una asociación nula entre el control glucémico intensivo y estos resultados importantes para el paciente, con la única excepción de una reducción del riesgo relativo del infarto de miocardio no mortal del 10% al 15% 4.
En ensayos clínicos importantes que incluyen pacientes con diabetes tipo 2, resultados sustitutos favorables y compuestos, así como mejoras en varios resultados clínicos difíciles (como la muerte o el infarto de miocardio que se detectaron entre los participantes en el Estudio de Diabetes Prospectivo del Reino Unido6 después de un período de observación prolongado) corroboraron los resultados positivos para pacientes con diabetes tipo 1 en el ensayo Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications para establecer la centralidad del nivel de HbA1c en el tratamiento de la diabetes.
| Sin embargo, la importancia del control glucémico para los pacientes con diabetes tipo 2 no puede extrapolarse a partir de los datos desarrollados entre los pacientes con diabetes tipo 1. Estas condiciones divergen en factores patofisiológicos, metabólicos y relacionados con el tratamiento, con el modelo de diabetes tipo 1 centrado en la glucosa que no se puede transferir de inmediato al tratamiento de la diabetes tipo 2. |
Además, el nivel de HbA1c puede ser engañoso y su priorización singular podría conducir al daño al paciente.La búsqueda de objetivos de bajo índice glucémico puede requerir polifarmacia y el uso de insulina, y podría contribuir a la hipoglucemia, la carga del tratamiento, 2 y a los mayores costos de atención.
Además, debido a que el nivel de HbA1c es una medida del nivel promedio de glucemia durante aproximadamente 3 meses, no captura la variación glucémica diaria. Por ejemplo, un nivel normal de HbA1c puede crear una falsa sensación de seguridad para los pacientes y los médicos que no estén al tanto de la labilidad glucémica subyacente y la hipoglucemia.
Además, el nivel de HbA1c no está exento de limitaciones metodológicas y tiene una variabilidad inherente dentro y entre los laboratorios de prueba.
Los niveles de HbA1c se ven afectados por una variedad de condiciones de salud (incluida la enfermedad renal crónica y la enfermedad hepática), la anemia y la hemoglobinopatía. Los pacientes negros tienen niveles más altos de HbA1c que los pacientes blancos para el mismo nivel promedio de glucosa, lo que potencialmente contribuye a las disparidades observadas en el manejo de la diabetes, los resultados y la hipoglucemia.
Insuficiencia del nivel de HbA1c
Los ensayos de resultados cardiovasculares fueron obligados por la FDA desde 2008 a examinar la seguridad cardiovascular de los fármacos hipoglucemiantes. Con diferencias mínimas en los niveles de HbA1c logrados en los grupos de tratamiento de intervención versus comparador activo, la variación en los puntos finales del estudio podría atribuirse a los fármacos del estudio en lugar del supuesto beneficio de la reducción del nivel de HbA1c.
Como resultado, se demostró que los agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida y semaglutida) y 3 inhibidores de SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina) reducen los principales eventos microvasculares y macrovasculares y la muerte independientemente del control glucémico.8
Las directrices de práctica clínica ahora reconocen los beneficios no glucémicos de estas clases de medicamentos y sugieren su uso independientemente de la necesidad de disminuir el nivel de HbA1c.9Sin embargo, si el nivel de HbA1c no captura completamente los beneficios macrovasculares y microvasculares de la terapia hipoglucemiante, 1 ¿por qué seguir confiando en esta medida como el marcador primario de la calidad de la atención diabética?
Otras variables para medir en su lugar
Se debe considerar la posibilidad de revertir el uso rutinario de marcadores sustitutos y volver a concentrarse en los siguientes resultados que son importantes para las personas que viven con diabetes y sus cuidadores:
- Hipoglucemia sintomática e hiperglucemia
- Deterioro de la visión
- Neuropatía sintomática periférica y autonómica
- Úlcera en las extremidades inferiores o amputación
- Deterioro de la función renal
- enfermedad cardiovascular, y otros.
Los resultados informados por el paciente, incluidos los que evalúan la hipoglucemia autonotificada, los efectos adversos del tratamiento, la angustia debida a la diabetes, las conductas alimentarias alteradas, la carga del tratamiento 2 y las dificultades financieras pueden revelar aspectos vitales de la vida de un paciente con diabetes que justifique una modificación del tratamiento u otros intervenciones dirigidas.
La integración de estos resultados significativos, centrados en el pacientey tangibles podría mejorar la atención al paciente, el desarrollo de fármacos y las funciones reguladoras.
Es posible que los ensayos que se centran en los resultados informados por los pacientes deban ser más grandes y más costosos, e inevitablemente requerirán un esfuerzo de colaboración entre los sitios clínicos y clínicos, los organismos reguladores, las sociedades profesionales, las compañías farmacéuticas y las agencias de financiamiento.
Sin embargo, el éxito de los ensayos de resultados cardiovasculares ha demostrado que dicha colaboración no solo es posible, sino que puede ser transformadora. Las agencias de financiamiento y la FDA pueden poner mayor énfasis en los resultados que son importantes para los pacientes.
La medición del desempeño puede cambiar de manera similar hacia resultados difíciles, resultados informados por el paciente y atención concordante con los objetivos. Alentar a los médicos a adoptar una atención centrada en el paciente no comprometida por las restricciones del nivel de HbA1c podría permitirles centrarse en los resultados identificados por los pacientes y sus cuidadores.
Más de 30 millones de personas en los Estados Unidos viven con diabetes, al igual que más de 450 millones en todo el mundo.La Ley del Acto Médico del siglo XXI de los EE. UU. buscaba colocar a los pacientes a la vanguardia del sistema de atención médica, involucrando a los pacientes como participantes en el desarrollo de medicamentos centrados en el paciente guiados por sus aportes y experiencia.
Para mejorar la calidad y el valor de la atención de la diabetes, será necesario que los pacientes y todas las personas involucradas en su atención se centren en lo que realmente importa para las personas con diabetes: mejorar sus vidas, no su laboratorio.
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